PLoS ONE: Helicobacter pylori infektion synergistisk med tre Inflammation-relaterede genetiske varianter i GWASs at øge risikoen for gastrisk kræft i en kinesisk Population

Abstrakt

Baggrund

Tre nylige genom-dækkende forening undersøgelser (GWASs) har rapporteret, at tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) placeret på gener relateret til vært inflammatorisk reaktion er signifikant associeret med modtagelighed for mavekræft (GC) i kinesiske befolkningsgrupper.

Helicobacter pylori

infektion er også en vigtig risikofaktor for GC gennem forårsager inflammatorisk respons i maveslimhinden. Imidlertid har ingen undersøgelse fastslået, om der er potentielle gen-miljø interaktioner mellem disse genetiske varianter og

H. pylori

infektion på risikoen for GC.

Metoder

Vi genotype tre polymorfier (rs4072037 på 1q22, rs13361707 på 5p13, og rs2274223 ved 10q23) i 335 kinesiske gastrisk adenocarcinom patienter og 334 kontroller.

H. pylori

serologi blev undersøgt ved enzymkoblet immunosorbentassay. Multivariable logistiske regressions modeller blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem de variable og GC risiko.

Resultater

Vi bekræftede, at de tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) signifikant var forbundet med GC modtagelighed.

H. pylori

infektion også signifikant øget risiko for GC. Endvidere var der fælles effekter mellem

H. pylori

infektion og de tre SNPs på risikoen for GC. Den mest forhøjet risiko for GC blev fundet i patienter med

H. pylori

seropositive og AA genotyper for rs4072037 [odds ratio (OR), 3,95; 95% konfidensinterval (CI), 2,29-6,79],

H. pylori

seropositive og CT /CC genotyper for rs13361707 (OR, 2,68; 95% CI, 1,62-4,43),

H. pylori

seropositive og AG /GG genotyper for rs2274223 (OR, 2,45; 95% CI, 1,55-3,88) sammenlignet med dem med

H. pylori

seronegativ reaktion og andre genotyper af hver SNP. Signifikante interaktioner blev observeret mellem

H. pylori

seropositivitet og de tre SNPs (alle

P

G × E 0,05). risikoen for GC

Konklusion

Disse resultater indikerer at de tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) identificeret i GWASs kan interagere med

H. pylori

infektion at øge risikoen for GC

Henvisning:. Li M, Huang L, Qiu H, Fu Q, Li W, Yu Q, et al. (2013)

Helicobacter pylori

Infektion synergistisk med tre Inflammation-relaterede genetiske varianter i GWASs at øge risikoen for gastrisk kræft i en kinesisk Befolkning. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10,1371 /journal.pone.0074976

Redaktør: Qing-Yi Wei, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: Januar 28, 2013; Accepteret: August 12, 2013; Udgivet: 19 september, 2013 |

Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (n0. 81.071.832, n0. 81.272.492). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft (GC) er en verdensomspændende sygdom og den anden mest almindelige årsag til kræft dødsfald [1]. Forekomsten af ​​GC varierer geografisk og 70% af nye tilfælde og dødsfald sker i udviklingslande. I Kina blev der 0,4 millioner nye tilfælde og 0,3 millioner dødsfald estimeret for GC i 2005 [2]; derfor, forebyggelse og bekæmpelse af denne malignitet er fortsat et centralt spørgsmål om folkesundhed. Det er almindeligt accepteret, at gastrisk carcinogenese er en multifaktoriel proces, der er relateret til livsstil (f.eks rygning, lav grøntsager /frugt forbrug, og høj salt /nitrater indtag), socioøkonomisk status, perniciøs anæmi,

Helicobacter pylori

infektion, og vært genetiske polymorfier [3,4].

H. pylori

infektion er en veletableret risikofaktor i gastrisk carcinogenese og er klassificeret som et Klasse I kræftfremkaldende for mennesker af World Health Organization (WHO) baseret på epidemiologiske beviser [5]. Forekomsten af ​​

H. pylori

er højere i udviklingslandene end udviklede lande [6].

H. pylori

kan klæbe til vært maveslimhinden og forårsage overgang fra normal slimhinde til kronisk overfladisk gastritis, som derefter øger risikoen for atrofisk gastritis og intestinal metaplasi, og i sidste ende fører til udvikling af GC i nogle af de inficerede individer gennem mange år [4]. Selvom GC er associeret med

H. pylori

infektion i maven, kun en lille del af eksponerede personer udvikle denne fælles malignitet i deres levetid, med angivelse af de vigtigste roller værten genetiske faktorer i ætiologien af ​​GC.

For nylig, tre genom- brede associationsstudier (GWASs) i forbindelse med GC i den kinesiske befolkning er blevet offentliggjort [7-9]. Disse undersøgelser identificeret nogle nye genetisk modtagelighed loci for GC i en stor prøve af den kinesiske befolkning. Disse modtagelighed loci, er siden blevet et nyt fokus på forskning, og vigtigt i forståelsen af ​​patogenesen og prognose af GC [10,11]. I den aktuelle undersøgelse, var vi særligt interesseret i de tre GWAS-identificerede single nucleotide (SNP’er), som er placeret på gener relateret til vært inflammatoriske reaktioner. Blandt dem, rs4072037 ved 1q22 er et synonym SNP i det andet exon af mucin1 (MUC1), som er forbundet med dæmpning af intracellulære niveauer af reaktive oxygenspecies (ROS), samt epithelial infektiøse og inflammatoriske sygdomme [12]. Rs13361707 er indekset SNP blandt flere på tværs af 5p13.1 region, der er forbundet med GC modtagelighed i GWAS [9], og det er placeret tæt på genet for prostaglandin E-receptor 4 (PTGER4). PTGER4 er en prostaglandin (PG) E2 receptor, som er hovedproduktet af cyclooxygenase (COX) -2, som spiller en vigtig rolle i immunresponset. Desuden er rs2274223 lokaliseret til den 26. exon af phospholipase C ε1 (PLCE1), et medlem af PLC proteinfamilien, som er relateret til ekspression af inflammation faktorer i tumorassocieret inflammation [13].

Det har blevet mere og mere accepteret, at ætiologien og mekanismen for GC involverer ikke kun genetik eller miljømæssige faktorer alene, men også samspillet mellem dem [14]. Mange undersøgelser har vist, at

H. pylori

infektion er associeret med polymorfier af nogle inflammatoriske faktorer til at påvirke risikoen for GC [15,16]. Men til vores bedste overbevisning, har ingen undersøgelser undersøgt potentielle gen-miljø interaktioner mellem

H. pylori

infektion og den ovennævnte genetiske loci for risikoen for GC. Den foreliggende uafhængige case-kontrol undersøgelse med 335 GC tilfælde og 334 kontroller i en kinesiske befolkning blev udført for at undersøge de mulige interaktioner mellem de tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) og

H. pylori

infektion på risikoen for GC.

Materialer og metoder

Undersøgelse befolkning og dataindsamling

Alle undersøgelsens deltagere forudsat skriftligt informeret samtykke før blodprøver blev opsamlet. Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité i Tongji Medical College. I alt 335 GC patienter blev konsekutivt indskrevet fra Tongji Hospital i Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi i perioden februar 2011 til august 2012. Alle sager blev nydiagnosticerede og histopatologisk bekræftet gastrisk adenocarcinom, uden en forudgående ondartet svulst i noget andet organ eller nogen antitumor terapi før blodprøvetagning. De tumor-node-metastaser (TNM) trin blev evalueret i henhold til den amerikanske Blandede Cancer Cancer Staging Manual, 6. udgave. Derudover blev patienter, som havde fået nogen blodtransfusion i løbet af de seneste 6 måneder, eller der fik immunosuppressiv behandling udelukket. Tre hundrede og fireogtredive kræft-fri kontroller blev tilfældigt udvalgt fra personer, som var undergår helbredsundersøgelse på det samme hospital på samme tid. Inklusionskriterierne for kontroller var manglende historie af kræft og frekvens-matching til de sager, alder (± 5 år) og køn. Alle de sager og kontroller var genetisk relateret og begrænset til Han kinesisk etnicitet. Demografiske og epidemiologiske oplysninger, herunder alder, køn, etnicitet, body mass index (BMI, beregnet ud fra kropsvægten i kilo og højde i meter i henhold til formlen: kg /m

2), rygning og alkohol status, sygehistorie og familie historie af kræft blev optaget på et spørgeskema via face-to-face interviews af en uddannet læge eller medicinstuderende. Efter ansættelsen blev 5 ml perifert venøst ​​blod fra hver deltager

Udvalg af SNPs og Genotypning

Vi brugte National Center for Biotechnology Information (NCBI) ‘s Pubmed database (http:. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Der er mange nyligt identificerede modtagelighed loci i nyligt offentliggjorte GWASs af GC i Kina [7-9]. Vi kun valgte SNP’er placeret på gener relateret til vært inflammatoriske reaktioner. Som fem SNP’er på gen PLCE1 ved 10q23 havde stærk parvis koblingsuligevægt (LD) i GWAS [7], valgte vi de væsentligste ikke-synonyme varianter. Derfor blev tre sådanne SNPs, rs4072037 på 1q22, rs13361707 på 5p13 og rs2274223 ved 10q23 medtaget i denne undersøgelse. Genomisk DNA blev ekstraheret fra perifert blod under anvendelse af en Fuji fuldblod DNA kit (Fujifilm Corporation, Tokyo, Japan) ved at følge producentens instruktioner og opbevaret ved -80 ° C indtil anvendelse. Tre SNP’er (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) blev alle genotype under anvendelse TaqMan assay med ABI 7900HT realtids-PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) som tidligere beskrevet [17]. Indkaldelsen sats for hver SNP var 95%. Genotypebestemmelse Resultaterne blev analyseret under anvendelse af SDS 2.3 Allelic Discrimination Software (Applied Biosystems). Ti procent af prøverne blev udvalgt tilfældigt til gentagelse genotypebestemmelse og resultaterne var 100% overensstemmende.

H. pylori

serologisk test

Vi testede for

H. pylori

infektion under anvendelse af en

H. pylori

IgG-enzymimmunanalyse (ELISA) kit (Shenzhen Yahuilong Biotech Company, Shenzhen, Kina) i overensstemmelse med producentens anvisninger. Prøver med optiske densitet (OD) aflæsninger højere end tærskelværdien på 10AU /ml blev anset for at have

H. pylori

seropositivitet. Vi valgte også tilfældigt 10% af prøverne og opnåede 95,5% konkordans på gentagne assays.

Statistisk analyse

En χ

2 test blev anvendt til at undersøge fordelingen af ​​demografiske karakteristika blandt GC og kontrolgrupper i form af køn, alder, BMI, rygning, alkoholforbrug, og

H. pylori

infektion. Hardy-Weinberg ligevægt for hver SNP blev vurderet ved hjælp af goodness-of-fit χ

2 test blandt kontrollerne. Logistisk regression blev anvendt til at analysere justerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) af de undersøgte SNP’er, individuelt eller i kombination, for risikoen for GC. Gene × miljø interaktion blev beregnet ved at gennemføre en 1-grad-of-frihed Wald test af en enkelt parameter interaktion (gen ×

H. Pylori

infektion) i logistisk regression med alder, køn, BMI, rygning og drikke status som kovariater som tidligere beskrevet andetsteds [18]. Association analyse af

H. pylori

serologi og genotyper blev yderligere stratificeret af TNM tumor fase. Benjamini og Hochberg metode blev anvendt til at justere

P

værdier i flere test for at minimere muligheden for type 1 fejl. Alle data analyser blev udført med SPSS for Windows-versionen 17,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Alle statistiske tests var to-sidet, og

P

. 0,05 blev accepteret som statistisk signifikant

Resultater

Karakteristik af forsøgspersonerne

Frekvensen fordeling af køn, alder, BMI, rygning, alkoholforbrug,

H. pylori

infektion, og kliniske funktioner mellem GC sager og kontroller er sammenfattet i tabel 1. To egenskaber, rygning status og

H. pylori

infektion, var signifikant mere almindelige i sager med GC end i kontrollerne (

P

= 0,002 for rygning status og

P

= 0,0003 for

H. pylori

infektion). Der var ingen signifikante forskelle i fordelingen af ​​alder, køn, BMI, og drikke status mellem cases og kontroller. Af de 335 GC tilfælde blev 78 (23,3%), der er klassificeret som cardia GC og 257 (76,7%) som ikke-Cardia GC. Desuden 96 tilfælde (28,7%) præsenteret med fase I /II og 239 (71,3%) med stadium III /IV sygdom.

Variabler

Cases (

n

= 335)

Controls (

n

= 334)

P Drømmeholdet værdi

en

n

%

n

%

Age (years)0.575 404212.53410.240–6020460.920461.1 608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body mass index (kg /m

2) 0,806 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2

H. pylori

infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI eller II9628.7III eller IV23971.3Table 1. Fordeling af udvalgte variable hos patienter med GC og kræft-fri kontrol.

aχ

2 test for fordeling mellem cases og kontroller. CSV Hent CSV

Foreningen af ​​rs4072037, rs13361707 og rs2274223 med risiko for GC

genotypen fordelinger af disse varianter blandt kontrollerne var alle i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (

P

= 0,242 for rs4072037,

P

= 0,985 for rs13361707 og

P

= 0,184 for rs2274223). Genotypen og allel frekvenser af de tre SNPs blandt cases og kontroller og sammenhængen med risiko for GC er vist i tabel 2. Personer med hver variant allel af de tre SNPs var signifikant associeret med ændret risiko for GC efter justering for køn, alder , BMI, rygning og drikke status, og

H. pylori

serologi på allele niveauer (justeret OR = 0,51, 95% CI: 0,37-0,69 for rs4072037, justeret OR = 1,46, 95% CI: 1,17-1,82 for r13361707, og justeret OR = 1,31, 95% CI: 1,00 -1,71 til rs2274223). Men under de dominerende modeller, hvor genotyper med en eller to variant alleler antages at give den samme risiko for sygdom som wide-type genotyper, sås ikke signifikant sammenhæng mellem rs2274223 og risikoen for GC (justeret OR = 1,33, 95% CI : 0,97-1,84;

P

= 0,079). Endvidere blev undergruppe analyse stratificeret ved tumorsted etableret for at evaluere foreningen af ​​genetiske varianter af de tre SNPs med risiko for undertype GC (tabel S1). Under de dominerende modeller, blev G bærere af rs4072037 konsekvent forbundet med signifikant nedsat risiko for GC blandt begge de to undergrupper, mens rs13361707-C bærere kun var forbundet med en signifikant øget risiko for manglende Cardia GC (justeret OR = 1,74, 95% CI: 1,17-2,57;

P

= 0,006) og rs2274223-G luftfartsselskaber kun var forbundet med en signifikant forhøjet risiko for cardia GC (justeret OR = 2,28, 95% CI: 1,38-3,80;

P

= 0,001).

SNPs

genotyper

kontroller (

n

= 334)

Cases (

n

= 335)

P Drømmeholdet værdi

en

Justeret OR

en (95% CI)

Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (ref.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 × 10

-4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 × 10

-5 c0.51 (0,37-0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007

b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55.2) 309 (46,1) 1,00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001

c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079

b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (ref.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047

c1.31 (1,00-1,71) tabel 2. Fordeling af genotyper og alleler af de tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) og deres samarbejde med GC risiko.

aAdjusted for alder, køn, BMI, rygning og drikke status, og

H. pylori

serologi i logistisk regression model.bfor dominerende genetiske models.cat allele niveauer. CSV Hent CSV

Fælles virkninger af

H. pylori

seropositivitet og varianter af rs4072037, rs13361707 og rs2274223 om risiko for GC

Vi havde til formål at klarlægge virkningerne af de potentielle interaktioner mellem varianter af de tre SNPs og

H. pylori

seropositivitet om risikoen for GC (tabel 3). Risikoen for GC var signifikant forøget hos patienter med

H. pylori

infektion (OR, 1,75; 95% CI: 1,28-2,40) justeret for køn, alder, BMI, rygning og drikkeri status (data ikke vist). Sammenlignet med personer med rs4072037 AG /GG genotyper og

H. pylori

seronegativ reaktion, dem med AA genotyper og

H. pylori

seronegativ reaktion viste sig at have en OR på 2,46 (95% CI, 1,42-4,27) til GC risiko, dem med AG /GG genotyper og

H. pylori

seropositivitet var forbundet med en OR på 2,30 (95% CI, 1,23-4,31), og dem med AA genotyper og

H. pylori

seropositivitet var forbundet med en OR på 3,95 (95% CI, 2,29-6,79). Ligeledes sammenlignet med personer med rs13361707 TT genotyper og

H. pylori

seronegativ reaktion, er risikoen for GC steget blandt dem med TC /CC genotyper og

H. pylori

seronegativ reaktion (OR, 1,50; 95% CI, 0,90-2,50), og TT genotyper og

H. pylori

seropositivitet (OR, 1,51; 95% CI, 0,81-2,80). Risikoen blev først signifikant forhøjet i gruppen med TC /CC genotyper og

H. pylori

seropositivitet (OR, 2,68; 95% CI, 1,62-4,43). Desuden sammenlignet med personer med rs2274223 AA genotyper og

H. pylori

seronegativ reaktion, personer med AG /GG genotyper og

H. pylori

seronegativ reaktion havde en næsten uændret risiko for GC (OR, 1,01; 95% CI, 0,63-1,62), mens risikoen for GC steget blandt dem med AA genotyper og

H. pylori

seropositivitet (OR, 1,44; 95% CI, 0,97-2,14), og AG /GG genotyper og

H. pylori

seropositivitet (OR, 2,45; 95% CI, 1,55-3,88). Tabel 3 viser, at den mest forhøjede risiko for GC blev fundet i individer med

H. pylori

seropositive og risikofaktorer genotyperne for hver af de tre SNPs.

H. pylori

status

genotyper

Controls (n = 334)

Cases (n = 335)

Justeret OR (95% CI)

en

P

c Drømmeholdet værdi

en

n

%

n

%

Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) – AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6.5 × 10

-6G × E1.95 (1,41-2,69) 4,9 × 10

-5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0.90-2.50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0.81-2.80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5,4 × 10

-4G × E1 0,95 (1,42-2,69) 3,9 × 10

-5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (ref.) – AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3,7 × 10

-4G × E2.09 (1,41-3,10) 2,5 × 10

-4 bTable 3. fælles virkninger af

H . pylori

seropositivitet og varianter af de tre SNPs om risiko for GC.

en

P

værdier korrigeret af Benjamini og Hochberg metode og justeret for alder, køn, BMI, rygning og drikkeri status i logistisk regression model.b

P

værdier for interaktioner mellem genotyper af de tre polymorfier og

H. pylori

serologi i logistisk regressionsmodel justeret for alder, køn, BMI, rygning og drikke status. G × E: gen × miljø. CSV Hent CSV

Ændringen effekt indikerer betydeligt multiplikative interaktioner mellem

H. pylori

seropositivitet og varianter af de tre SNPs (OR = 1,95, 95% CI, 1,41-2,69 for rs4072037, OR = 1,95, 95% CI, 1,42-2,69 for rs13361707 og OR = 2.09,95% CI: 1,41 -3,10 til rs2274223). Desuden testning for interaktioner forblev signifikant (alle

P

G × E 0,05) for de tre SNP’er og

H. pylori

serologi.

Fælles effekt af

H. pylori

seropositivitet og kombinerede varianter af tre SNPs om risiko for GC

I betragtning af, at de tre SNPs alle var relateret til vært immunrespons, vi yderligere undersøgt den samlede virkning af de kombinerede genotyper af de tre SNPs og

H. pylori

infektion på risikoen for GC. Alle personer blev yderligere grupperet på grundlag af antallet af risikofaktorer genotyper, som følger: (a) lav risikogruppe (0 eller 1 risiko genotypen); (B) medium risikogruppe (to risikofaktorer genotyper); og (c) højrisikogruppe (tre risikogrupper genotyper), som vist i tabel 4. De risikofaktorer genotyper for GC i denne undersøgelse var AA af rs4072037, CT /CC af rs13361707 og AG /GG af rs2274223. Sammenlignet med dem i den lave risikogruppe med

H. pylori

seronegativ reaktion, personer i andre grupper havde alle en øget risiko for GC, men blev fundet en signifikant GC risiko kun for dem i højrisikogruppe med

H. pylori

seronegativ reaktion (OR = 2,40; 95% CI, 1,26-4,63), mellemlange risikogruppe med

H. pylori

seropositivitet (OR = 2,91; 95% CI, 1,75-4,84), og højrisikogruppe med

H. pylori

seropositivitet (OR = 4,70; 95% CI, 2,49-8,86).

H. pylori

status

Kombineret tre SNPs

et

Controls (

n

= 334)

Cases (

n

= 335)

P

c Drømmeholdet værdi

b

Justeret OR (95% CI)

b

n

%

n

%

-Lav-risiko group7221.63510.41.00 (ref.) – Medium-risiko group7723.16419.10.0861.63 (0,96-2,77) -Høj -risk group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + Low-risiko group60184513.40.1941.46 (0,83-2,57) + Medium-risiko group7221.610330.71.0 × 10

-42,91 (1,75-4,84) + Høj- risiko group247.25516.49.0 × 10

-64,70 (2,49-8,86) tabel 4. fælles effekt af

H. pylori

seropositivitet og kombinerede varianter af tre SNPs om risiko for GC

Alow risikogruppe (0 eller 1 risiko genotype).; mellemlange risikogruppe (2 risikofaktorer genotyper); højrisikogruppe (3 risikofaktorer genotyper); de risikofaktorer genotyper var AA af rs4072037, CT /CC af rs13361707, og AG /GG af rs2274223.b

P

værdier korrigeret af Benjamini og Hochberg metode og justeret for alder, køn, BMI, rygning og drikke status i logistisk regressionsmodel. CSV Hent CSV

Effekt af interaktioner af

H. pylori

seropositivitet og varianter af tre SNPs på GC risiko for forskellige niveauer af TNM stadie

Vi udførte en undergruppe analyse stratificeret af TNM tumor fase at evaluere modificerende virkninger af varianter af de tre polymorfier om associering mellem

H. pylori

serologi og risiko for GC (tabel 5). Signifikante interaktioner blev observeret mellem

H. pylori

seropositivitet og de tre SNPs både til den tidlige (I eller II) og sent (III eller IV) fase GC (alle

P

G × E 0,05). De modificerende virkninger af varianter af rs4072037 og rs2274223 på risikoen forbundet med

H. pylori

seropositivitet var mere udtalt for trin I eller II sammenlignet med stadium III eller IV GC. Men for rs13361707, den modificerende virkning blev ikke markant ændret mellem tidlige og sene stadie GC.

H. pylori

status

genotyper

I eller II etape

III eller IV stadie

Ca /Co (96/334)

P

c Drømmeholdet værdi

en

justeret OR (95% CI)

en

Ca /Co (239/334)

P

c Drømmeholdet værdi

en

justeret OR (95% CI)

en

rs4072037-AG /GG4 /631,00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) – AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10

-43,32 (1,85-5,94) G × E

b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (ref.) 26 /571,00 (ref.) – CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51) 24 /450.8051.14 (0.57-2.26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E

b0.0071.91 (1,19-3,06) 1,7 x 10

-41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1101,00 (ref.) 60 /1101,00 (ref.) – AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E

B3.2 × 10

-42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) tabel 5. fælles virkninger af

H. pylori

seropositivitet og varianter af tre SNPs på GC risiko stratificeret ved TNM stadie.

en

P

værdier korrigeret af Benjamini og Hochberg metode og justeret for alder, køn, BMI, rygning og drikke status, og

H. pylori

serologi i logistisk regressionsmodel. Ca: sager; Co: controls.bInteractions mellem genotyper af de tre polymorfier og

H. pylori

serologi i logistisk regressionsmodel justeret for alder, køn, BMI, rygning og drikke status. G × E: gen × miljø. CSV Hent CSV

Diskussion

Vi bekræftede sammenslutningen af ​​tre GWAS-identificerede SNP’er (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) med GC modtagelighed efter justering for køn, alder, BMI, rygning og drikke status, og

H. pylori

serologi i en selvstændig case-control undersøgelse af 335 GC tilfælde og 334 kontroller i en kinesiske befolkning. Resultaterne var i overensstemmelse med foreningen i tre GWASs [7-9] og andre nyligt offentliggjorte uafhængige replikation studier i Kina [19-21]. Men disse undersøgelser alle manglede, data om

H. pylori

infektion, og var ikke i stand til at justere for den potentielle indflydelse af

H. pylori

infektion. Desuden er vores undersøgelse menes at være den første uafhængige replikation at bekræfte associationen mellem rs13361707 og risikoen for GC. Desuden lagdeling analyse af tumor placering viste genetiske varianter af rs13361707 kun blev associeret med en signifikant øget risiko for manglende Cardia GC, mens genetiske varianter af rs2274223 specifikt var forbundet med en signifikant øget risiko for mavemunden GC i nærværende undersøgelse.

En anden roman fund i vores undersøgelse var at identificere markant multiplikative interaktioner mellem de tre SNPs og

H. pylori

infektion til risikoen for GC. Så vidt vi ved, er dette den første forening undersøgelse af GWAS-identificerede genetiske loci til GC risiko under hensyntagen til

H. pylori

infektion. Vi fandt, at de tre inflammationsrelaterede SNP’er (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) i GWAS synergieffekt med

H. pylori

seropositivitet tendens mod udviklingen af ​​GC. Demonstrationen af ​​interaktioner mellem de tre genetiske varianter og

H. pylori

infektion fører os til at konkludere, at risikoen for GC vil være større for dem med høj risiko genotyper og

H. pylori

seropositivitet. Personer med høj risiko genotyper bør være mere opmærksomme på at undgå og udrydde

H. pylori

infektion. Yderligere stratificering blev udført for hver polymorfi af TNM tumor fase, og vi fandt, at de fælles virkninger af

H. pylori

seropositivitet og varianter af de tre SNPs på risikoen for GC syntes at være mere tydelig i den tidlige fase GC for rs4072037 og rs2274223 end sene GC, men blev ikke mærkbart ændret til rs13361707. Dette tyder på, at personer med risiko genotyper af de to SNP’er (rs4072037 og rs2274223) og

H. pylori

infektion kunne være mere tilbøjelige til at udvikle tidlige fase GC.

I denne population i Hubei-provinsen, Kina,

H. pylori

infektion sats var 60,6% blandt tilfældene og 47,7% blandt kontrollerne, og en positiv sammenhæng blev identificeret mellem

H. pylori

infektion og GC risiko.

H. pylori

kunne påvirke tumorigenese gennem mange veje, herunder gastrisk epitelcelleproliferation og apoptose, og den inflammatoriske reaktion. I det inflammatoriske respons,

H. pylori

er ikke kun i stand til at aktivere proinflammatorisk COX enzymer, især COX2, som katalyserer de vigtigste skridt i dannelsen af ​​inflammatoriske prostaglandiner [22], men også til at aktivere phospholipase A2, et enzym, der katalyserer dannelsen af ​​prostaglandin precursor arachidonsyre [23,24]. Den inflammatoriske reaktion induceret af

H. pylori

fører til produktion af mutagene stoffer såsom inducerbar nitrogenoxidsyntase, som inducerer ROS eller reaktive nitrogenforbindelser, der forårsager DNA-skader i de gastriske epitelceller [25,26]. Det er blevet vist, at genet polymorfier af adskillige inflammatoriske faktorer, såsom interleukin (IL) -1β [15], tumornekrosefaktor (TNF) -α og IL-10 [16], påvirker niveauerne af proteinekspression og er forbundet med en forbedret risiko for at udvikle hypochlorhydria, gastrisk atrofi, og gastrisk adenocarcinom relateret til

H. pylori

. Desuden har mange undersøgelser rapporteret, at gen-polymorfier, herunder cytokin eller chemokin-gener (fx IL-1β, TNF-α, IL-10 og IL-8) og de medfødte immunrespons-gener (f.eks Toll-lignende receptor og mannose- bindende lectin2) reagerede på

H. pylori

infektion, er forbundet med GC modtagelighed [27-30].

Gene-miljø interaktioner er komplekse, derfor den nøjagtige mekanisme regulerer samspillet mellem de tre genetiske varianter og

H. pylori

infektion er stadig uklart. Nogle undersøgelser har vist, at de tre GWAS-identificerede polymorfier på 1q22, 5p13 og 10q23 alle er relateret til gener, der er vigtige i værten immunrespons. Først rs4072037 i MUC1 kendt at bestemme en splejsningsacceptor-sted i signalpeptidområdet [31], og har en effekt på den MUC1 promotoraktivitet i det gastriske epitel [10]. Desuden MUC1 er en receptor for

H. pylori

[32,33], og tilvejebringer en beskyttende barriere, som begrænser både akut og kronisk kolonisering med

H. pylori

, såvel som begrænsende for inflammation induceret af

H. pylori

infektion [33]. Andre fund har vist, at MUC1 allel længde er forbundet med modtagelighed for

H. pylori

gastritis og GC [34,35], og mus med mangelfuld MUC1 er mere modtagelige for

H. pylori

gastritis [33]. Sekund, SNP rs13361707 placeret i den første intron af PRKAA1 (kodende proteinkinase, AMP-aktiveret, a 1 katalytiske underenhed) ved 5p13.1. Adskillige SNP’er hele 5p13.1 region er forbundet med GC modtagelighed og Peak signaler forekom ved rs13361707 indeks SNP i GWAS [9]. Libioulle et al.