PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​X-Ray Reparation Cross-komplementerende Gruppe 1 Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His polymorfier med hoved- og halscancer Modtagelighed: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Tidligere undersøgelser om deltagelse af X-ray reparation cross-komplementerende gruppe 1 (XRCC1) Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His polymorfier med hoved- og halscancer (HNC) har produceret inkonsistente resultater. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere virkningerne af disse tre polymorfe varianter på HNC risiko.

Metoder

PubMed og EMBASE databaserne blev søgt efter genetiske associationsstudier på XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His polymorfier og HNC risiko. (Den seneste søgning blev gennemført den 20. august, 2013.) Tyve-seks studier blev identificeret og meta-analyse blev udført for at vurdere sammenhængen mellem polymorfi og HNC ved at beregne kombinerede odds ratio og 95% konfidensintervaller.

Resultater

Ingen signifikant sammenhæng blev fundet under allele, homozygot, heterozygot, og dominerende genetiske modeller i den samlede sammenligning. Yderligere blev opdaget under de fire genetiske modeller i undergruppe, ingen signifikant sammenhæng mellem XRCC1 Arg399Gln og Arg280His polymorfier og HNC risikoanalyser baseret på etnicitet, kræft site, og hvorvidt undersøgelserne var blevet justeret for rygning og alkohol. Men i lagdelte analyser baseret på kræft site, blev en signifikant association fundet mellem XRCC1 Arg194Trp polymorfi og kræft i mundhulen under allele, heterozygote, og dominerende modeller. Den XRCC1 Arg194Trp polymorfi var signifikant associeret med HNC risiko i undersøgelser, der blev justeret for rygning og alkohol under de homozygote og heterozygote modeller.

Konklusion

De meta-analyseresultater tyder på, at XRCC1 Arg399Gln og Arg280His polymorfismer er sandsynligvis ikke forbundet med risiko for HNC, men XRCC1 Arg194Trp polymorfisme var forbundet med øget risiko for HNC i undergruppen analyse af undersøgelser justeret for rygning og alkohol og med øget risiko for oral cancer i de stratificerede analyser baseret på kræft websted . er behov for yderligere undersøgelser med større prøver for at bekræfte disse resultater

Henvisning:. Wu W, Liu L, Yin Z, Guan P, Li X, Zhou B (2014) sammenslutning af X-Ray Reparation Cross-komplementerende Group 1 Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His Polymorphisms med hoved- og halscancer modtagelighed: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e86798. doi: 10,1371 /journal.pone.0086798

Redaktør: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: August 30, 2013; Accepteret: December 13, 2013; Udgivet: 30 Januar 2014

Copyright: © 2014 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud nr. 81272293 fra National Natural Science Foundation of China, give no. 81102194 fra National Natural Science Foundation of China. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hoved- og halskræft (HNC), herunder kræft i mundhulen, svælget (bortset nasopharynx) og strubehovedet, er den sjette mest almindelige kræftform i verden [1]. Ca. 540.000 nye tilfælde og 271.000 dødsfald rapporteres årligt i hele verden, hvilket indikerer en dødelighed på ca. 50% [2]. HNC anses for at være en kompleks sygdom, fordi både genetiske og miljømæssige risikofaktorer bidrage til dens ætiologi [3]. De vigtigste risikofaktorer for HNC omfatter tobak og alkohol, og udsættelse for human papillomavirus (HPV), som tilsammen bidrager til udvikling af mindst 90% af pladecellekræft i tilfælde hoved og hals [1]. Desuden har mange nylige undersøgelser dokumenteret, at genetiske faktorer, herunder familiens historie [4] og polymorfier i gener [5] – [8]. Spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​HNC

Seneste data viser, at DNA-reparation gener kan bestemme individuel modtagelighed for HNC [9], [10]. Polymorfier i reparation gener, der koder enzymer kan øge eller mindske DNA-reparation kapacitet. DNA reparation vej involverer direkte tilbageførsel biosyntesen, excision reparationsvej, og post-replikation /bypass-vejen. Udskæringen reparationsvej omfatter basen excision reparation (BER), nukleotid excision reparation, og mismatch reparation [11]. X-ray reparation cross-komplementerende gruppe 1 (XRCC1) er en vigtig DNA-reparation protein i BER pathway [12]. In vitro og in vivo undersøgelser har vist, at XRCC1 spiller en rolle, enten direkte under reparationen af ​​single-strengbrud eller indirekte under BER. Tab af XRCC1 aktivitet resulterede i nedsat genetisk stabilitet, herunder øget hyppighed af spontane og /eller inducerede kromosom translokationer og sletninger [13] – [16]. Selv om mere end 200 single nucleotide (SNP’er) er blevet identificeret i XRCC1, har kun tre fælles SNPs blevet bredt undersøgt i risiko kræft. De er Arg194Trp (rs1799782), Arg280His (rs25489), og Arg399Gln (rs25487), placeret i exon 6, 9 og 10, henholdsvis af XRCC1 genet [3]. I HapMap (https://snp.cshl.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap24_B36/), den mindre allel frekvens (MAF) i Arg194Trp er 0,09 for kaukasiere og 0,26 for asiater; MAF af Arg399Gln er 0,37 for kaukasiere og 0,26 for asiater; og MAF af Arg280His er 0,04 for kaukasiere og 0,09 for asiater. Nogle undersøgelser rapporterede foreningen af ​​Arg194Trp [8], [17], Arg280His [17], [18], og Arg399Gln [19], [20] polymorfier med risiko for forskellige kræftformer.

Sidst, en antal undersøgelser har rapporteret sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier og HNC risiko, men resultaterne er inkonsekvent. Te et al. [9] og Ramachandran et al. [10] fandt, at Arg194Trp polymorfi kan øge HNC risikoen, mens Matullo et al. [21] rapporterede den modsatte konklusion. Funktionen af ​​Arg280His polymorfi er stadig ikke helt forstået. Chuang et al. [22] foretaget en samlet analyse og fandt, at sjældne XRCC1 Arg280His homozygote var forbundet med HNC risiko efter justering for rygning og alkoholforbrug, mens den i andre undersøgelser, ikke sådan Foreningen blev fundet [9], [23] – [25] . På Arg399Gln polymorfi, resultaterne er stadig kontroversiel [10], [11], [24]. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem XRCC1 Arg194Trp, Arg280His og Arg399Gln polymorfier og HNC risiko.

Materialer og metoder

søgestrategi

Vi søgte PubMed og EMBASE databaser for alle genetiske associationsstudier på XRCC1 og HNC risiko. (Den seneste søgning blev gennemført den 20. august, 2013). Forskellige kombinationer af de følgende betingelser blev anvendt i søgningen: “hoved og halscancer”, “kræft oral”, “svælg kræft”, “larynxcancer”, “svælg kræft”, “XRCC1”, “X-ray cross-komplementerende gruppe 1 “,” base excision reparation “,” BER “,” SNP “,” single nukleotid polymorfisme “,” polymorfi “og” variant “. Kun engelsksprogede papirer blev medtaget i søgningen. De nævnte i de oprindelige undersøgelser eller oversigtsartikler vedrørende relevante emne referencer blev hentet til potentielt udvide søgningen efter yderligere relevante publikationer.

inklusion og eksklusion kriterier

Følgende kriterier blev anvendt til at vælge den artikler til meta-analyse: (a) case-kontrol undersøgelse eller kohorteundersøgelse metode blev anvendt; (B) sammenslutning af HNC med XRCC1 Arg194Trp eller Arg399Gln eller Arg280His polymorfier blev udforsket; og (c) tilstrækkelige data af genotyper præsenteret med estimerede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) var til rådighed. Udelukkelseskriterierne anvendte var: (a) kontrol populationen omfattede ondartede tumor patienter eller undersøgelsen havde nogen kontrol; (B) er utilstrækkelig information tilgængelig om genotype frekvens eller nummer, (C) duplikere publikationer eller publikationer, der indeholdt overlappende data.

Data Extraction

Der blev udvundet fra alle berettigede publikationer omhyggeligt og uafhængigt af to efterforskere (Wei Wu og Lu Liu) ved hjælp af en standard-protokol og data-indsamling formular baseret på inklusionskriterierne. De oprindelige dataudtræk blev kontrolleret af en anden investigator (Zhihua Yin), og uoverensstemmelser blev løst ved diskussion blandt de tre efterforskere. Følgende data blev udvundet: navn på første forfatter, udgivelsesår, etnicitet af undersøgte populationer, stedet for kræft, genotype metode, kilde til kontrol, der matcher kriterier, justeret variabler og sager og kontroller med forskellige genotyper

Statistisk analyse

Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) test [26] blev udført på kontrolgrupperne at vurdere den genetiske ligevægt hver undersøgelse. En P-værdi 0,05 blev taget for at angive nogen signifikant uligevægt. For at undgå at medtage ukendte heterogeniteter, studier, hvor fordelingen af ​​genotyper af de XRCC1 gen polymorfier i kontrolgrupperne ikke i overensstemmelse med HWE blev udelukket i den efterfølgende analyse. MAF blev beregnet i kontrolgrupperne. MAF er et estimat af den frekvens, hvor den mindre almindelige allel forekommer i en given population. Styrken af ​​sammenhængen mellem en XRCC1 polymorfi og HNC risiko blev vurderet ved kombinerede odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CIS). Betydningen af ​​de kombinerede yderste periferi blev bestemt ved en Z-test og tosidet P-værdier 0,05 blev anset for signifikante. Chi-square-baserede Q statistiske test blev anvendt til heterogenitet analyse [27]. I denne undersøgelse P-værdier 0,05 blev taget til tyder på betydelig heterogenitet blandt undersøgelser. Den tilfældige effekter model blev brugt, da heterogenitet var signifikant [28]; ellers blev den faste effekter model, der anvendes [29]. Heterogenitet på tværs af studierne blev opdaget ved hjælp af en I

2 test. Jeg

2 værdier af 25% blev anset for lavt, jeg

2 værdier på 25% til 75% blev anset for moderat, og jeg

2 værdier af 75% blev anset for højt [30]. Vi beregnede ELLER hjælp fire forskellige genetiske modeller: allel model (B vs. A), homozygot model (BB vs AA), heterozygot model (AB vs AA), og dominerende model (BB + AB vs AA), hvor A repræsenterer den største allel og B betegner den mindre allel. Stratificerede analyser af hver undersøgelse af etnicitet, kræft websted, og om dataene var blevet korrigeret for rygning og alkohol blev også udført ved hjælp af de fire genetiske modeller, at identificere forholdet mellem XRCC1 polymorfi og HNC risiko. Når det er muligt, blev justeret yderste periferi i en logistisk model, der anvendes til at beregne kombineret OR og 95% CI for undersøgelser korrigeret for rygning og alkohol. Desuden blev følsomhedsanalyser udført for at bekræfte stabiliteten og pålideligheden af ​​vores resultater [31]. Visuel inspektion af Begg s tragt plot og Egger test blev anvendt til at evaluere publikationsbias i meta-analyse og P-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant [32], [33]. Alle statistiske tests blev udført med softwaren Stata-version 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Undersøgelse Karakteristik

I alt 168 potentielt relevante undersøgelser blev hentet efter en omfattende søgning af PubMed og EMBASE databaser (figur 1), og 125 af disse undersøgelser blev udelukket som ikke er relevante for HNC eller XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln polymorfier. Yderligere 17 studier blev ekskluderet herunder tre anmeldelser, tre metaanalyser, syv studier med manglende data, et studie uden kontrol, og tre undersøgelser er relevante for cellelinjer. Derfor 26 undersøgelser [9] – [11], [21], [23] – [25], [34] – [52] af foreningen af ​​XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln polymorfier med risiko for HNC var inkluderet i meta-analysen. Enogtyve af studierne var om XRCC1 Arg194Trp, 25 var omkring XRCC1 Arg399Gln, og ni var om XRCC1 Arg280His (figur 1).

De karakteristiske træk ved de 26 støtteberettigede undersøgelser, herunder udgivelsesår, etnicitet af undersøgte populationer, stedet for kræft, metode-genotypning, kilde til kontrol, matchende kriterier, justerede variabler, cases og kontroller med forskellige genotyper, HWE i kontroller og MAF i kontroller for XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln og Arg280His polymorfier er angivet i tabel 1-3 hhv. Alle undersøgelser blev offentliggjort mellem 1999 og 2013. Den mest almindeligt anvendte genotype metode var polymerasekædereaktion (PCR) -Indskrænkning polymorfisme. Fordelingen af ​​genotyperne af XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, og Arg399Gln polymorfier i kontrolgrupperne stemte overens med den HWE, undtagen i tre af undersøgelserne. To af disse undersøgelser var relateret til Arg194Trp polymorfi [37], [43], og en blev relateret til Arg399Gln polymorfi [51]. Disse undersøgelser blev udelukket fra de efterfølgende analyser. Endelig, for at analysere sammenslutning af de tre XRCC1 polymorfier med risiko for HNC blev 19 studier udvalgt til Arg194Trp blev 24 studier udvalgt til Arg399Gln, og ni studier blev udvalgt til Arg280His.

Kvantitative data Synthesis

XRCC1 Arg194Trp: i den samlede sammenligning blev Arg194Trp polymorfi ikke signifikant associeret med HNC risiko under de fire forskellige genetiske modeller (figur 2). Endvidere i undergruppen analyser baseret på etnicitet, blev Arg194Trp polymorfi fundet at være en risikofaktor i asiater, mens det var en beskyttende faktor i kaukasiere under alle genetiske modeller; Men foreningen af ​​Arg194Trp polymorfi med HNC risiko asiater og kaukasere var ikke signifikant (tabel 4). I de stratificerede analyser baseret på kræft webstedet blev Arg194Trp polymorfi signifikant associeret med kræft i mundhulen ved hjælp af allele, heterozygote, og dominerende modeller (allel model: OR = 1,35, 95% CI = 1,00-1,82, jeg

2 = 63,5 %,

P

heterogenitet

= 0,02; heterozygote model: OR = 1,40, 95% CI = 1,13-1,73, jeg

2 = 28,5%,

P

heterogenitet

= 0,22; dominerende model: OR = 1,40, 95% CI = 1,14-1,72, jeg

2 = 53,1%,

P

heterogenitet

= 0,06), men ikke signifikant associeret med oral cancer ved hjælp af homozygot model. Den Arg194Trp polymorfisme var ikke signifikant associeret med larynx cancer under alle fire genetiske modeller (tabel 4). I analyserne af undersøgelser korrigeret for rygning og alkohol, blev Arg194Trp polymorfi signifikant associeret med HNC risiko under de homozygote og heterozygote modeller (homozygot model: OR = 2,21, 95% CI = 1,44-3,38, jeg

2 = 0,0% , P

heterogenitet = 0,50; heterozygote model: OR = 1,65, 95% CI = 1,15-2,38, jeg

2 = 50,0%, P

heterogenitet = 0,01), men foreningen var ikke signifikant under dominerende model. Når undersøgelserne ikke er blevet justeret for rygning og alkohol, blev Arg194Trp polymorfi ikke signifikant associeret med HNC risiko ved hjælp af en af ​​de fire genetiske modeller (tabel 4)

Skov grunde til en:. Trp vs. Arg; b: TrpTrp vs. ArgArg; c: ArgTrp vs. ArgArg; d: TrpTrp + ArgTrp vs. ArgArg. Random-effects modeller blev anvendt til a, c og d; en fast-effekter model blev brugt til f. Firkanter og vandrette linjer repræsenterer undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI henholdsvis; diamant angiver resumé OR og 95% CI

XRCC1 Arg399Gln:. I den samlede sammenligning blev Arg399Gln polymorfi ikke signifikant associeret med HNC risiko under de fire forskellige genetiske modeller (figur 3) . Endvidere i undergruppen analyser baseret på etnicitet, den Arg399Gln polymorfi var ikke signifikant associeret med HNC risiko i asiater eller kaukasere (tabel 4). I de stratificerede analyser baseret på kræft webstedet blev Arg399Gln polymorfi ikke signifikant associeret med kræft i mundhulen eller larynx cancer (tabel 4). Når undersøgelser enten korrigeret eller ikke-justerede for rygning og alkohol blev analyseret, blev Arg399Gln polymorfi ikke signifikant associeret med HNC risiko (tabel 4)

Skov grunde til en:. Gln vs. Arg; b: GlnGln vs. ArgArg; c: ArgGln vs. ArgArg; d: GlnGln + ArgGln vs. ArgArg. Random-effects modeller blev anvendt til c og d; faste-effects modeller blev anvendt til a og b. Firkanter og vandrette linjer repræsenterer undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI henholdsvis; diamant angiver resumé OR og 95% CI

XRCC1 Arg280His:. I den samlede sammenligning blev Arg280His polymorfi ikke signifikant associeret med HNC risiko under de fire forskellige genetiske modeller (figur 4). Endvidere i undergruppen analyser baseret på etnicitet, den Arg280His polymorfi var ikke signifikant associeret med HNC risiko i asiater eller kaukasere (tabel 4). I de stratificerede analyser baseret på kræft webstedet blev Arg280His polymorfi ikke signifikant associeret med oral cancer (tabel 4). Når undersøgelser enten justeres eller ikke justeret for rygning og alkohol blev analyseret, blev Arg280His polymorfi ikke signifikant associeret med HNC risiko (tabel 4)

Skov grunde til en:. Hans vs. Arg; b: HisHis vs. ArgArg; c: ArgHis vs. ArgArg; d: HisHis + ArgHis vs. ArgArg. Fixed-effects modeller blev anvendt til a, b, c og d. Firkanter og vandrette linjer repræsenterer undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI henholdsvis; diamant angiver resumé OR og 95% CI.

Heterogenitet Analyse

blev opdaget Beviser af heterogenitet mellem studier i denne meta-analyse for XRCC1 Arg194Trp, og Arg399Gln, men årsagerne til heterogenitet var uklare. I undergruppen analyser, blev signifikant heterogenitet findes i de undersøgelser, der brugte asiatiske befolkningsgrupper, men ikke i de undersøgelser, der bruges kaukasiere, hvilket indikerer, at de publikationer, der bruges asiater var sandsynligvis den vigtigste kilde til heterogenitet i vores studie. Desuden blev signifikant heterogenitet fundet i undersøgelser blandt oral cancer, men ikke strubehovedet kræft, hvilket indikerer, at de publikationer, der fokuserede på oral cancer var en anden sandsynlig kilde til heterogenitet. HNC omfatter kræft fra forskellige steder og risikofaktorer for disse kræftformer er forskellige. Derfor er der behov for yderligere undersøgelser med større stikprøvestørrelser og forskellige tumor sites til at undersøge de mulige kilder til den heterogenitet.

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyser blev udført for at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af kombineret yderste periferi ved at udelade hver undersøgelse efter tur. For alle tre polymorfier under alle fire genetiske modeller, blev betydningen af ​​de kombinerede yderste periferi ikke væsentligt ændret ved at udelukke enhver person undersøgelse (data ikke vist). Dette resultat indikerede, at vores resultater var statistisk robust. Figur S1 viser følsomhedsanalyse af XRCC1 Arg194Trp opnået under allel model ved at slette af en undersøgelse på et tidspunkt.

Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev anvendt til at estimere publikationsbias i litteraturen. For alle tre polymorfier, formerne af den Begg s funnel plots under alle fire genetiske modeller viste ingen åbenbar asymmetri. Figur S2 viser formen af ​​Begg skorsten plot for XRCC1 Arg399Gln under dominerende model. Egger test heller ikke afsløre omfattende dokumentation for offentliggørelse bias for de tre polymorfier under alle fire genetiske modeller (data ikke vist); den ene undtagelse var for XRCC1 Arg280His under heterozygote model (t = -2,56, P = 0,037). Ikke desto mindre fandt vi ingen signifikant forskel mellem det korrigerede OR og ukorrigeret OR i trim og fylde analyse, som støttede robustheden af ​​vores fund.

Diskussion

I den samlede sammenligning meta- analyse detekteres nogen signifikant sammenhæng mellem XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln, og Arg280His polymorfier og HNC risiko under alle fire genetiske modeller. Endvidere i undergruppen analyser baseret på etnicitet, kræft site, og hvorvidt justeret eller ikke justeret for rygning og alkohol, blev der ikke fundet signifikant sammenhæng mellem XRCC1 Arg399Gln, og Arg280His polymorfier og HNC risiko under de fire genetiske modeller. Ikke desto mindre, i de lagdelte analyser baseret på kræft site, blev signifikant sammenhæng fundet mellem XRCC1 Arg194Trp polymorfi og kræft i mundhulen under allele, heterozygote, og dominerende modeller. Når undersøgelserne korrigeret for rygning og alkohol blev analyseret, blev signifikant sammenhæng fundet mellem XRCC1 Arg194Trp polymorfi og HNC risiko under de homozygote og heterozygote modeller. Vores resultater viste, at mens XRCC1 Arg399Gln og Arg280His polymorfier ikke kan øge eller mindske risikoen for HNC, når rygning og alkoholforbrug blev taget i betragtning, blev XRCC1 Arg194Trp polymorfi forbundet med øget risiko for HNC og også kan modulere genetisk modtagelighed til oral cancer.

XRCC1Arg194Trp polymorfisme er placeret i området af proteinet, som adskiller DNA-polymerase-b og poly (ADP-ribose) polymerase-interagerende domæner. Tae et al. rapporterede en yderst signifikant forbindelse under dominerende genetiske model af XRCC1 Arg194Trp med øget risiko for pladecellecarcinom i hoved og hals hos koreanske patienter og normale kontroller [9]. Imidlertid har de fleste andre undersøgelser fundet nogen sammenslutning af XRCC1 Arg194Trp med HNC risiko [11], [24], [25], [34], [35], [40], [46], [48]. I den foreliggende undersøgelse, en spændende fund var, at Arg194Trp polymorfi var en risikofaktor i asiater og en beskyttende faktor i kaukasiere under alle fire genetiske modeller; men disse foreninger var ikke statistisk signifikante. Dette fund kan være sket ved en tilfældighed, eller kan skyldes forskellige genfrekvenser i de forskellige befolkningsgrupper; MAF af XRCC1 Arg194Trp er 0,26 for asiater, men kun 0,09 for kaukasiere. En række undersøgelser har rapporteret sammenhængen mellem XRCC1 Arg194Trp polymorfi og kræft oral risiko [10], [39], [41], [43], [44], [51]. Det er blevet rapporteret, at XRCC1 Arg194Trp polymorfi kan resultere i nedsat reparation effektivitet af DNA beskadigelse, og reparationen underskud kan i sidste ende øge et individs modtagelighed for oral cancer [53], [54]. I vores undergruppe metaanalyse, vi har registreret også foreningen af ​​XRCC1 Arg194Trp med oral cancer risiko. Vi fandt, at under allele model. Trp allel luftfartsselskaber havde en højere risiko for kræft i mundhulen end Arg allel luftfartsselskaber. Vi fandt også, at personer med Arg /Trp genotype havde en højere risiko for at udvikle kræft i mundhulen under heterozygote model; dog blev denne forening ikke påvist under homozygot model. Vi spekulere, at den væsentligste årsag til dette fund kan være den lave forekomst af Trp /Trp genotypen i undersøgelsen befolkninger; ja, i flere undersøgelser, blev antallet af Trp /Trp genotype rapporteret at være nul. Den lave forekomst af Trp /Trp genotypen vil føre til dårlig statistisk styrke. Under den dominerende model, da Trp /Trp og Arg /Trp genotyper blev analyseret sammen, sammenslutningen af ​​Arg /Trp genotype med oral cancer var stadig statistisk signifikant. Dette fund er i overensstemmelse med vores spekulationer om, at den heterozygote og homozygote modeller gav forskellige resultater på grund af den lave forekomst af Trp /Trp genotype i undersøgelsespopulationen. Det er imidlertid nødvendigt, denne hypotese, der skal testes med større stikprøvestørrelser i fremtidige studier.

XRCC1 Arg399Gln polymorfi er beliggende i zinkfingerdomænet område (PARP bindingssted) af proteinet, der registrerer DNA streng brud [55] . Bærere af denne variant viste sig at have en højere grad af DNA-addukter [56] og tobak-relaterede DNA-beskadigelse [46], [57] – [59]. XRCC1 Arg399Gln er blevet rapporteret at være signifikant associeret med risiko for gastrisk [60], lunge [61], og kolorektal [20] kræftformer. Ramachandran et al. fandt, at XRCC1 Arg399Gln polymorfi var forbundet med øget risiko for kræft i mundhulen i en indisk befolkning [10], mens Kostrzewska-Poczekaj et al. fandt, at XRCC1 Arg399Gln var en beskyttende faktor for carcinom i hoved og hals hos unge voksne [52]. De fleste andre undersøgelser har fundet nogen signifikant sammenhæng af XRCC1 Arg399Gln med HNC risiko [9], [25], [34],. I den foreliggende undersøgelse, fandt vi heller ingen sammenhæng mellem XRCC1 Arg399Gln og HNC risiko under alle fire genetiske modeller.

XRCC1 Arg280His polymorfi er beliggende i den stadig cellekerneantigen bindende region [62] i apurin- /apyrimidinisk endonuklease (APE) -bindested domæne i proteinet [54], [63]. Den Arg280His polymorfisme kan potentielt ændre strukturen af ​​XRCC1 og påvirke dens evne til at interagere med APE [54], [64]. I en funktionel undersøgelse, den XRCC1 protein transporterer His 280 undlod at redde den enkeltstrengede brud reparation mangel på mutantceller når human XRCC1 variantproteiner blev indført i XRCC1 mutante kinesisk hamsterovarieceller [65]. Selvom funktionelle undersøgelser afslørede en mulig mekanisme for foreningen af ​​XRCC1 Arg280His polymorfi med kræftrisiko, vores metaanalyse ikke registrere en signifikant sammenhæng mellem XRCC1 Arg280His og HNC risiko. Denne null resultat kan være på grund af det begrænsede antal undersøgelser, der indgik i vores analyser. Det er klart, er der behov for større stikprøvestørrelser at afklare foreningen af ​​XRCC1 Arg280His polymorfi med HNC risiko.

Selvom vi gennemført en omfattende analyse, vores undersøgelse har en række begrænsninger. Først blev kun et begrænset antal støtteberettigede undersøgelser fundet og så stikprøvestørrelsen var relativt lille. Derfor, især i de lagdelte analyser, foreningen detekteret i vores undersøgelse kan være opstået ved en tilfældighed. For det andet, fordi næsten alle de undersøgelser, der blev udvalgt til meta-analyse var case-control studier, patienterne var kræft overlevende og patienter, der ikke overlevede blev ikke inkluderet. Som et resultat, kunne udvælgelse /overlevelse partiskhed ikke undgås.

Som konklusion metaanalysen registreres nogen sammenhæng mellem XRCC1 Arg399Gln og Arg280His polymorfier og risiko for HNC. Men i undergruppen analyser af undersøgelser korrigeret for rygning og alkohol, blev XRCC1 Arg194Trp polymorfi forbundet med øget risiko for HNC og i de lagdelte analyser baseret på kræft site, blev XRCC1 Arg194Trp forbundet med øget risiko for kræft i mundhulen. Yderligere undersøgelser med større prøver er nødvendige for yderligere at evaluere sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier og HNC risiko.

Støtte Information

figur S1.

Følsomhedsanalyse af XRCC1 Arg194Trp hjælp af allel model

doi:. 10,1371 /journal.pone.0086798.s001

(DOC)

figur S2.

Begg s tragt plot for offentliggørelse partiskhed test for XRCC1 Arg399Gln hjælp den dominerende model

doi:. 10,1371 /journal.pone.0086798.s002

(DOC)

Supplement S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0086798.s003

(DOC)

Supplement S2.

PRISMA Flowchart

doi:. 10,1371 /journal.pone.0086798.s004

(DOC)