PLoS ONE: Lav lipoprotein (a) Koncentration er forbundet med kræft og alle årsager Dødsfald: En populationsbaseret kohorte Study (The JMS Kohorte Study)

Abstrakt

Baggrund

Eksperimentelle undersøgelser støtter den antineoplastisk effekt af apo (a), men flere kliniske studier har rapporteret modstridende resultater. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme, om en lav lipoprotein (a) [Lp (a)] koncentration er relateret til dødelighed fra store dødsårsager, især kræft.

Metoder

De emner var 10.413 deltagere (4.005 mænd og 6,408 kvinder) fra et multicenter populationsbaseret kohortestudie i Japan (The Jichi Medical School kohortestudie). Den gennemsnitlige alder ved registrering var 55,0 år, og den mediane observationsperiode var 4.559 dage. Da den estimerede hazard ratio var høj for både lave og meget høje Lp (a) niveauer, vi definerede to Lp (a) grupper: en lav Lp (a) gruppe [Lp (a) 80 mg /L] og en mellemprodukt-til-høj Lp (a) gruppe [Lp (a) ≥80]. Deltagere, der døde af maligne neoplasmer (n = 316), hjerte-kar-sygdom (202), eller andre årsager (312) i løbet af observationsperioden blev undersøgt.

Resultater

kumulative incidens plots viste højere kumulative dødeligheden for den lave Lp (a) gruppen end for den mellemliggende-til-høj Lp (a) gruppe for alle årsager, kræft, og diverse årsager dødsfald (p 0,001, p = 0,03 og p = 0,03, henholdsvis ). Cox proportionel risiko analyser med køn og alder af deltagerne, body mass index, og ryge og drikke historier som kovariater viste, at en lav Lp (a) niveau var en betydelig risiko for alle årsager, kræft og diverse årsager dødsfald ( p 0,001, p = 0,003 og p = 0,01, henholdsvis). Den hazard ratio (95% CI) [1,48, 1,15-1,92] i en lav Lp (a) niveau for kræftdødsfald var næsten den samme som for en mandlig sex (1,46, 1,00 til 2,13).

konklusioner

Dette er den første rapport at beskrive sammenhængen mellem en lav Lp (a) niveau og alle årsager eller cancer dødsfald, støtter antineoplastisk effekt af Lp (a). er behov for yderligere epidemiologiske undersøgelser for at bekræfte de foreliggende resultater

Henvisning:. Sawabe M, Tanaka N, Mieno MN, Ishikawa S, Kayaba K, Nakahara K-i, et al. (2012) Low lipoprotein (a) Koncentration er forbundet med kræft og alle årsager Dødsfald: En populationsbaseret kohorte Study (The JMS Kohorte Study). PLoS ONE 7 (4): e31954. doi: 10,1371 /journal.pone.0031954

Redaktør: Tysk Malaga, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Peru

Modtaget: Oktober 6, 2011; Accepteret: 16 Jan 2012; Udgivet: 2 April, 2012

Copyright: © 2012 Sawabe et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud # 10470113 til KK; # 13470096, # 15390209 og # 18390198 til SI (https://kaken.nii.ac.jp/en/) fra Ministeriet for Undervisning, Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi i Japan. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Storstilet prospektive kohortestudier og deres meta-analyser, herunder vores undersøgelse, har vist, at hyperlipoproteinæmi (a) er en risikofaktor for koronararteriesygdom og slagtilfælde [1] – [4]. For at reducere risikoen for hyperlipoproteinæmi (a), udvikling af Lp (a) -lowering terapier er blevet forfulgt, herunder lipid aferese og anvendelse af antisense-oligonukleotid [5] -. [7]

mellemtiden, apolipoprotein (a) [apo (a)] er et unikt protein kun findes i gamle verden primater, herunder mennesker og pindsvin. Trods den etablerede forbindelse mellem Lp (a) og kardiovaskulær sygdom, den fysiologiske funktion og metabolismen af ​​apo (a) og sammenslutningen af ​​apo (a) med andre sygdomme forbliver ukendt. Det apo (a) gen (

LPA

) og plasminogen gen deler en række karakteristiske gentagne domæner kaldet Kringle. Angiostatin, en forringet produkt af plasminogen, udøver en anti-neoplastisk virkning ved at inhibere angiogenese [8]. En fase II undersøgelse om angiostatin er blevet udført hos patienter med ikke-småcellet lungekræft [9]. Som

LPA

også har Kringle strukturer, apo (a) kan også have en antineoplastisk effekt [10]. Rekombinant protein (LK68) af

LPA

Kringle type IV og V eksperimentelt undertrykte tumorvækst og kapillær densitet inden tumorer hos mus [11]. Genterapi inducere en LK68 rekombinant gen undertrykte tumorvækst på transplanteret hepatocellulært carcinom i mus [12] og levermetastaser og peritoneale udbredelse i en murin tyktarmskræft model [13], [14]. Tumorvækst og angiogenese blev også undertrykt i apo (a) -transgenic mus [15]. En 11-aminosyre kort peptid udledt fra

LPA

Kringle type V havde også en anti-neoplastisk virkning [16]. Alle disse eksperimentelle undersøgelser støtter antineoplastisk effekt af apo (a), men adskillige kliniske undersøgelser har rapporteret modstridende resultater, med serum Lp (a) niveau bliver forhøjet i cancer-bærende patienter eller ikke er signifikant forskellig fra den for kontrollen [17] – [25]. Disse kliniske undersøgelser, havde imidlertid adskillige begrænsninger. Antallet af kræfttilfælde var generelt små, og nogle undersøgelser manglede data vedrørende den histologiske type eller den kliniske fase af kræft eller tilstedeværelsen eller fraværet af metastase til leveren, som producerer Lp (a). Ingen prospektive undersøgelser om sammenhængen mellem Lp (a) og kræft er blevet rapporteret til dato.

For at teste hypotesen om, at en lav Lp (a) koncentration er relateret til kræftdødsfald, analyserede vi data fra Jichi Medical School (JMS) kohortestudie, en storstilet, multi-center, populationsbaseret kohorte undersøgelse foretaget i Japan. Til vores overraskelse var en lav Lp (a) koncentration ikke blot forbundet med kræftdødsfald, men også med alle årsager og diverse årsager dødsfald. Konsekvenserne af disse interessante resultater er også drøftet i denne artikel.

Metoder

Etik Statement

Jichi Medical University etiske komité har godkendt undersøgelsen, og hvert emne forudsat deres skriftlige informeret samtykke

den JMS kohorte

JMS kohortestudie bestod af 12 befolkningsbaserede kohorter fra Tohoku at Kyusyu regioner i Japan.; Undersøgelsen blev startet i 1992 for at klarlægge risikofaktorer for kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme blandt den japanske befolkning. Lokale beboere deltager regelmæssige helbredsundersøgelser baseret på en juridisk masse-screening systemet blev bedt om at deltage i JMS kohorteundersøgelse [26]. I alt 12,490 indbyggere blev registreret mellem 1992 og 1995. Disse beboere omfattede 95 deltagere, der ikke samtykke til opfølgende undersøgelser og 2 deltagere, der flyttede væk forud for baseline studiet. Alle deltagere var japanerne i henhold til oplysninger fra deres opholdstilladelse certifikater. I 10.692 af deltagerne (85,6%), blev serum Lp (a) målt ved baseline undersøgelse under anvendelse af et ELISA-kit (Biopool, Uppsala, Sverige, interassay CV, 3.5) [27], [28]. Den laveste detektionsgrænse var 10 mg /l, og målbart niveau blev anset for at være 5 mg /L for den statistiske analyse. Den væsentligste årsag til den relativt høje procentdel (14,4%) af Lp (a) -unmeasured forsøgspersoner var manglen på en Lp (a) måling kit i nogle områder. Der var ingen relevante forskelle mellem Lp (a) -unmeasured og Lp (a) -measured fag. En overlevelse analyse viste ingen signifikant forskel mellem de to grupper (p = 0,66). Emnerne for denne undersøgelse var generelt sunde og bestod af 10.413 deltagere, eksklusive 279 deltagere med en historie af slagtilfælde, myokardieinfarkt, eller malign neoplasme ved baseline undersøgelse.

Den første kvartil, median og tredje kvartil af observationsperioden var 4.201 dage, 4.559 dage og 4.900 dage. Mere end 90% af deltagerne blev fulgt i mere end 3,837 dag.

Vaner, sygehistorie og diagnostiske kriterier

De vaner og sygehistorie af hver deltager blev opnået ved hjælp af et spørgeskema, administreres på tidspunktet for baseline undersøgelse [26]. Rygning historie omfattede både tidligere og nuværende rygevaner. Hvis en deltager indtaget alkohol mere end tre gange om ugen, blev han eller hun anses for at være et sædvanligt drinker. Drikke historie omfattede både tidligere og nuværende drikkevaner. De diagnostiske kriterier for myokardieinfarkt er defineret i Verdenssundhedsorganisationens MONICA projekt og de diagnostiske kriterier for slagtilfælde defineret af Yanagawa gruppen for slagtilfælde forskning af det japanske ministerium for sundhed og velfærd blev vedtaget.

Død af deltagerne

Samlet set 830 deltagere døde i observationsperioden; dødsårsagen blev opnået fra hver deltagers dødsattest. Deltagerne døde af maligne neoplasmer (316 deltagere), cerebrovaskulær sygdom (97), hjertesygdomme (92), diverse vaskulær sygdom (13), andre sygdomme eller årsager (311), og en ukendt årsag (1). De primære steder af de maligne neoplasmer var som følger: lunge (59), mave (28), colon (19), leveren (18), galdegangene (23), pancreas (21), hæmatopoietiske organer (21), og andre organer (127).

Statistisk analyse

for at vurdere den hypotese, at en lav Lp (a) koncentration er relateret til kræftdødsfald, vi først undersøgt den mulige ikke-lineære forhold mellem Lp ( a) niveau og overlevelsestiden, såsom hazard ratio for den lave Lp (a) fusion ikke-parametrisk vurderet under anvendelse begrænsede kubiske splines [29]. Vi bruges likelihood ratio test for ikke-linearitet, sammenligne modellen kun med den lineære sigt, og at med de lineære og kubiske spline-vilkår. Indstilling af Lp (a) tærsklen på 80 mg /l syntes rimelig, overvejer den U-formede kurve af den estimerede hazard ratio versus (a) niveau Lp vist i figur 1. På grundlag af resultaterne af denne analyse og i betragtning hazard ratio og antallet af sager i hver gruppe, defineret vi de to Lp (a) grupper som følger: en lav Lp (a) gruppe [Lp (a) 80 mg /L (25. percentil); n = 2.537], og en mellemliggende-til-høj Lp (a) gruppe [Lp (a) ≥80 mg /l; n = 7.876]. Fisher eksakt test eller Mann-Whitney-test blev anvendt til at vurdere den statistiske signifikans af forskelle i kategoriske variabler eller kontinuerlige variabler, henholdsvis mellem grupperne. For hver gruppe blev kumulative incidens kurver anvendt i en indstilling konkurrerende risiko for at beregne sandsynligheden for hjerte-kar, kræft og diverse dødelighed til to Lp (a) grupper, da vi bekræftede, at de typespecifikke fare funktioner var ikke den samme for alle typer af begivenheder (figur S1 og S2). The Gray testen blev anvendt til gruppe sammenligninger af kumulative incidens [30]. Den samlede overlevelse blev beregnet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, og log-rank testen blev anvendt til gruppe sammenligninger af den samlede overlevelse. Foreningen af ​​Lp (a) med resultaterne blev evalueret ved hjælp af multivariate analyser, at brugen af ​​en multivariat Cox proportional-farer regression justere for andre resultater, og brugen af ​​de fine og Gray proportional hazard model for subdistribution af et konkurrerende risiko for andre resultater [31]. Alle modeller blev justeret for alder, køn, body mass index, og rygning og vanemæssige drikke historier. For at bekræfte gennemførligheden af ​​denne to gruppering i årsag-specifikke dødsfald, vi udførte en Cox proportional hazard analyse af serum lipoprotein (a) niveauer opdelt i kvartiler. Indstilling af Lp (a) tærsklen på 80 mg /l syntes at være rimeligt for årsag-specifikke dødsfald (tabel S1). Den effekt af analysen blev beregnet ud fra en log-rank test til påvisning en hazard ratio på 1,4 for den effektparameter mellem den lave Lp (a) gruppe, og den mellemliggende-til-høj Lp (a) gruppe på et to-sidet samlet signifikansniveau på 5%. Giver mulighed for et tab at følge op på mindre end 1% for alle grupper, blev en magt 98,5% estimeret for en 12,5-års opfølgning.

Bemærk en U-formet kurve af de anslåede hazard ratio, især den betydelige stigning i hazard ratio for lipoprotein (a) niveauer under 80 mg /l. Referenceværdien for lipoprotein (a) blev sat til 270 mg /l.

Alle p-værdier var tosidet, og en p-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Den statistiske analyse blev udført ved anvendelse af SAS-systemet til Windows (ver 9.1.3;. SAS Institute Inc, Cary, NC, USA). Årsagen-specifikke kumulative dødelighed blev beregnet ved hjælp R2.13.1.

Resultater

Serum Lp (a) niveau

Lp (a) niveau varierede fra 5 mg /L til 2.150 mg /l og viste en meget skæv fordeling mod de lavere niveauer. Den 25., 50. og 75. percentiler var 80, 150 og 270 mg /L. Log-transformerede Lp (a) værdier fulgte en normalfordeling (p 0,05).

Som nævnt i afsnittet Metoder vurderede vi det ikke-lineære forhold mellem (a) niveau Lp og overlevelsestiden . Figur 1 viser en U-formet kurve for den anslåede hazard ratio mod (a) niveau Lp; hazard ratio gradvist faldt med (a) niveau Lp 0-270 mg /l og skarpt steget derefter. Formen af ​​kurverne ikke afhænge af køn, og Lp (a) tærskler for begge køn var den samme som for alle deltagerne.

Tabel 1 opsummerer de grundlæggende data for de emner, ifølge to Lp (a) grupper. Den lave Lp (a) gruppe var præget af en mandlig overvægt; en yngre alder ved registrering; hyppigere rygning og alkohol drikkevaner; et større højde, vægt og BMI; et højere samlet cholesterolniveau; og et lavere triglycerid niveau.

Ikke-parametrisk overlevelsesanalyse

overlevelse analyse viste højere kumulative dødelighed for den lave Lp (a) gruppen end for den mellemliggende-til-høj Lp (a ) gruppe for alle årsager død, kræft død og diverse-forårsage død, som vist i figur 2. Individerne blev inddelt i tre Lp (a) grupper: en lav Lp (a) gruppe [Lp (a) 80 mg /L (25. percentil); n = 2537], en mellemliggende Lp (a) gruppe [80≤Lp (a) 550 mg /L (95-percentilen); n = 7332], og en meget høj Lp (a) gruppe [Lp (a) ≥550 mg /l; n = 544]. Den kumulative dødelighed af den meget høje Lp (a) gruppe var ikke højere end den mellemliggende Lp (a) for alle årsager eller nogen årsag-specifikke dødsfald (Figur S3).

De kumulative dødelighed af den lave Lp (a) gruppe var signifikant højere end den mellemliggende-til-høj Lp (a) gruppe for alle årsager, cancer og diverse årsager dødsfald.

Desuden har vi anslået overlevelseskurverne af de primære-stedsspecifikke kræftdødsfald (Figur S4). I den lave Lp (a) gruppe, den kumulative dødelighed var signifikant højere for leverkræft død (n = 18). De kumulative dødeligheden var ikke signifikant forskellig mellem lav og mellemliggende-til-høj Lp (a) grupper for dødsfald forårsaget af fordøjelsessystemet kræftformer ekskl leverkræft (n = 104), lungekræft (n = 59), og andre kræftformer ( n = 135).

Cox proportionel risiko analyse

tabel 2 viser resultaterne af den proportionale farer analyse. En lav Lp (a) niveau var en væsentlig risikofaktor for alle årsager dødsfald (p 0,001), kræftdødsfald (p = 0,003), og diverse årsager dødsfald (p = 0,01). Den hazard ratio (95% CI), 1,48 (1,15-1,92), for en lav Lp (a) niveau for kræftdødsfald var næsten den samme som (1,46, 1,00-2,13) ​​for en mandlig sex. En kønsspecifik analyse viste ingen signifikante forskelle i alle årsager dødsfald eller specifik årsag dødsfald mellem kønnene (tabel S2). Vi vurderede også risikoen for en lav Lp (a) for hver primære sted for malignitet (tabel S3). En lav Lp (a) niveau var en signifikant risikofaktor for leverkræft og kræft i fordøjelsessystemet. Den hazard ratio var meget høj (5,23; 95% CI, 2,01 til 13,6) for død fra leverkræft. En lav Lp (a) niveau var ikke en væsentlig risikofaktor for død af lungekræft eller andre kræftformer. For at udelukke muligheden for omvendt årsagssammenhæng, 20 patienter med levercirrhose (n = 2) eller leverkræft (n = 18) blev udelukket fra fag. En efterfølgende Cox proportional hazard analyse viste lignende resultater: hazard ratio (95% CI) af en lav Lp (a) niveau for død af kræft var 1,35 (1,03-1,77), p = 0,03. Hvis de 91 forsøgspersoner, der døde inden for to år efter registreringen blev udelukket fra de emner, blev lignende resultater opnået: hazard ratio for alle årsager død var 1,43 (95% CI, 1,21-1,70; p 0,0001). Da emnerne blev inddelt i tre Lp (a) grupper, en meget høj Lp (a) niveau var ikke en risikofaktor for alle årsager eller nogen årsag-specifikke dødsfald (tabel S4).

diskussion

Den foreliggende undersøgelse viste, at en lav Lp (a) niveau var en risikofaktor for alle årsager, kræft og diverse årsager dødsfald. Dette er den første rapport, der beskriver den kliniske og epidemiologiske betydning af en lav Lp (a) koncentration. Da ingen definition af en lav Lp (a) koncentration, ellers beskrevet som hypolipoproteinæmi (a), eksisterer definerede vi en Lp (a) på mindre end 80 mg /l som en lav Lp (a) koncentration i den foreliggende undersøgelse. Yderligere valideringsundersøgelser er nødvendige for at bestemme tærsklen til hypolipoproteinæmi (a) i andre populationer.

Lp (a), og alle årsager /kardiovaskulære dødsfald

Selvom hyperlipoproteinæmi (a) er en etableret risiko faktor for udbrud af aterosklerotisk sygdom, især koronararteriesygdom og slagtilfælde [1] – [4], kun få rapporter har diskuteret sammenhængen mellem hyperlipoproteinæmi (a), og alle årsager eller kardiovaskulære dødsfald [32] – [34]. En meta-analyse af flere langvarige prospektive studier af kaukasiske personer viste, at hyperlipoproteinæmi (a) er en risikofaktor for koronar dødsfald, men ikke for kræftdødsfald eller ikke-vaskulære dødsfald end kræft [33]. Den Chin-Shan Study viste, at hyperlipoproteinæmi (a) var en risiko for alle årsager dødsfald i en univariat analyse, men ikke i en multivariat analyse [34]. Den foreliggende undersøgelse viste, at både en lav og en meget høj Lp (a) niveau er risikofaktorer for alle årsager dødsfald. Der er dog ikke kohortestudier om hypolipoproteinæmi (a) blevet offentliggjort til dato.

Lp (a) og levetid

Flere rapporter om sammenhængen mellem Lp (a) og levetiden er blevet foretaget. I betragtning af den kardiovaskulære risiko forbundet med hyperlipoproteinæmi (a), blev oprindeligt forventet meget ældre patienter at have en lav Lp (a) niveau. Imidlertid har flere undersøgelser gentagne gange rapporteret tilstedeværelsen af ​​høje Lp (a) niveauer blandt centenarians [35] – [37]. Disse rapporter er i overensstemmelse med vores resultat, at en lav Lp (a) niveau var en risikofaktor for alle årsager død.

Da en kronisk inflammatorisk tilstand fortsætter hos ældre mennesker på grund af forekomsten af ​​autoimmunitet og kronisk betændelse i de øvre luftveje og urinvejene, og så videre, niveauet af inflammatoriske markører, såsom CRP, IL6, og TNFa sandsynligvis være forhøjet [35], [38]. Som Lp (a) er en akut-fase reaktant [39], den høje Lp (a) niveau observeret i centenarians kan tilskrives alder-associeret kronisk inflammation.

Lp (a) og kræftdødsfald

Som en antineoplastisk effekt af apo (a) er blevet foreslået, er blevet gennemført flere case-kontrollerede undersøgelser vedrørende sammenhængen mellem (a) niveau og kræft Lp. Patienter med lunge eller brystkræft udviser forhøjede Lp (a) niveauer [17] – [20], mens Lp (a) niveau var relativt lavt i patienter med hepatocellulært carcinom [21,22]. Der blev ikke rapporteret om signifikante forskelle i (a) niveau Lp blandt patienter med prostatacancer, ovariecancer, eller akut lymfoblastisk lymfom [23] – [25]. Nærværende undersøgelse, der viser den uafhængige risiko forbundet med en lav Lp (a) niveau for kræftdødsfald er kompatibel med tidligere eksperimentelle undersøgelser.

En lav Lp (a) niveau var korreleret med højere kumulative dødelighed fra leverkræft i denne undersøgelse. Retrospektive studier af personer, der har modtaget en hepatitis C-virus-inficeret blod transfusion har vist, at skrumpelever og leverkræft er sandsynlige ca. 20 og 30-år efter transfusion henholdsvis [40]. Omkring 90% af tilfældene af leverkræft i Japan er relateret til infektion med hepatitis C eller B virus [41]. Levercirrhose forbundet med leverkræft kan sænke Lp (a) niveau som følge af leverdysfunktion. Således omvendt årsagssammenhæng kan forklare en del af resultaterne; Men en lav Lp (a) niveau var stadig en risiko for alle årsager, kræft, eller diverse årsager dødsfald selv efter udelukkelse af patienter med leverkræft eller skrumpelever eller udelukkelse af personer, som døde inden for to år efter registreringen. Samlet set vi antog, at muligheden for omvendt årsagssammenhæng ikke var stor.

Lp (a), diverse årsager dødsfald og betændelse

Sammenhængen mellem en lav Lp (a) niveau og diverse -cause dødsfald var et uventet resultat. Den mest almindelige årsag til diverse årsager dødsfald var inflammatorisk sygdom, herunder lungebetændelse. Begrænset oplysninger om sammenhængen mellem (a) niveau og inflammation Lp.

Lp (a) er en akut fase reaktant [39]. De Lp (a) niveau stiger med ca. det dobbelte af baseline-niveau og toppe ved 11 dage efter et akut myokardieinfarkt eller på syv dage efter en operation, vender derefter tilbage til baseline niveau efter en måned [39]. Sammenlignet med andre akutfasereaktanter, såsom CRP, α1-syre-glycoprotein, α1-antitrypsin eller haptoglobin, er toppen i (a) niveau Lp forsinket, hvilket antyder, at Lp (a) kan spille en rolle i at reducere inflammation eller fremme vævsreparation. Som apo (a) er immunolocalized på små blodkar i sår [39], [42], det kan være relateret til sårheling [43]. En eksperimentel peritonitis model ved hjælp apo (a) transgene mus viste, at apo (a) undertrykkes den inflammatoriske respons ved at inhibere neutrofil rekruttering, hvilket antyder, at apo (a) er en cellespecifik suppressor af den inflammatoriske respons [44]. En klinisk undersøgelse af myokardieinfarkt rapporterede, at hyperlipoproteinæmi (a) var forbundet med et fald i koronar sikkerhedsstillelse omsætning [45]. Således kan Lp (a) også undertrykke angiogenese i tilfælde med inflammation. Alle disse rapporter støtte den rolle Lp (a) i vævsreparation og undertrykkelsen af ​​overskydende inflammation gennem hæmning af angiogenese eller neutrofil rekruttering. Denne anti-inflammatoriske og sår-reparation effekt af Lp (a) er i overensstemmelse med vores resultater med hensyn til signifikant sammenhæng mellem en lav Lp (a) niveau og diverse årsager dødsfald. Under alle omstændigheder er lidt om forholdet mellem Lp (a) og inflammation, og fremtidige eksperimentelle undersøgelser er påkrævet.

Begrænsninger af denne undersøgelse

bidrag Lp (a) til hjerte-kar sygdomme er forskellig blandt racer [46], [47], men lagdeling var minimal bekymring i den foreliggende undersøgelse, fordi alle de emner var japansk.

Selv om analysen af ​​den lave Lp (a) koncentration havde en tilstrækkelig statistisk magt, det relativt lille antal dødsfald (1.072 deltagere) blandt de emner, syntes at begrænse den statistiske styrke til detektering hazard ratio for en meget høj Lp (a) koncentration eller primære stedspecifikke kræftdødsfald.

Siden serum Lp (a) niveauer er ikke væsentligt påvirket af eksterne faktorer såsom ernæring, rygning, drikke status, eller brug af stoffer [48], og er kendt for at være uændret i lange perioder af livet (12 år eller mere end 20 år ) [33, 49], antog vi, at Lp (a) data målt ved baseline undersøgelser vil være repræsentative for Lp (a) i hele undersøgelsen.

konklusioner

Dette er den første rapport af den epidemiologiske vigtigheden af ​​en lav Lp (a) niveau for alle årsager eller kræftdødsfald. Yderligere epidemiologiske undersøgelser er berettiget til at bekræfte vores resultater. Den foreliggende undersøgelse syntes at støtte en antineoplastisk effekt af apo (a).

Støtte Information

Figur S1.

log-log overlevelse plot for tre dødsårsager. Kurverne for hjerte-kar-dødsfald og diverse årsager dødsfald er meget højere end for kræftdødsfald når observationstiden er relativt kort (tidlig død); dog ikke overraskende, at kurven for kræftdødsfald bliver højere end de to andre kurver løbet senere år. Den tætte tilnærmelse af de tre kurver i de senere år giver beviser mod proportionaliteten hypotesen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0031954.s001

(PPTX)

Figur S2.

Udjævnet farer funktioner med Kernel udjævning mellem tre dødsårsager. De udglattede hazard funktioner til diverse-årsag dødsfald og hjerte-kar-dødsfald er ens; dog er denne lighed tabt på otte til ni år efter registreringen. Den kraftige stigning i fare for diverse årsager dødsfald efter otte til ni år kunne velsagtens ses bort fordi standardafvigelser stige for senere observation gange. Som forventet, faren for kræftdødsfald er langt højere end for hjerte-kar-dødsfald, og øges gradvist med tiden

doi:. 10,1371 /journal.pone.0031954.s002

(PPTX)

Figur S3. Salg Kumulative dødelighed for alle årsager og forårsage-specifikke dødsfald blandt tre lipoprotein (a) [Lp (a)] grupper. De kumulative dødelighed af den lave Lp (a) -gruppen er væsentligt højere end den mellemliggende Lp (a) gruppe for alle årsager, cancer og diverse årsager dødsfald. Den kumulative dødelighed af den meget høje Lp (a) gruppe ikke er højere end den mellemliggende Lp (a)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0031954.s003

(PPTX)

figur S4. Salg Kumulative dødelighed for primære stedsspecifikke kræftdødsfald blandt to lipoprotein (a) [Lp (a)] grupper. Den kumulative dødelighed af den lave Lp (a) gruppe [Lp (a) 80 mg /L] er betydeligt højere end den for den mellemliggende-til-høj Lp (a) gruppe [Lp (a) ≥80 mg /L] i leverkræft og noncancerous årsager

doi:. 10,1371 /journal.pone.0031954.s004

(PPTX)

tabel S1.

Cox proportional hazard analyse af serum lipoprotein (a) niveauer for at forårsage-specifikke dødsfald.

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s005

(DOC)

tabel S2.

Gender-specifikke Cox proportional hazard analyse af lav lipoproteinæmi (a) for alle årsager og forårsage-specifikke dødsfald.

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s006

(DOC)

tabel S3.

Cox proportional hazard analyse af lav lipoproteinæmi (a) for primære stedspecifikke kræftdødsfald.

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s007

(DOC)

Tabel S4.

Cox proportional hazard analyse af lipoproteinæmi (a) for alle årsager og forårsage-specifikke dødsfald [tre rækker af lipoproteinæmi (a)].

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s008

(DOC)