PLoS ONE: Netværk Meta-analyse af Erlotinib, Gefitinib, Afatinib og Icotinib hos patienter med fremskreden ikke-småcellet Cancer huser EGFR mutationer

Abstrakt

Baggrund

Flere EGFR-tyrosinkinaseinhibitorer (EGFR-TKI’er), herunder erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib er i øjeblikket tilgængelige som behandling for patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), som huser EGFR mutationer. Imidlertid har intet hoved til hoved forsøg mellem disse TKI’er i muterede befolkninger blevet rapporteret, hvilket giver plads til indirekte og integrerede sammenligninger.

Metoder

Vi søgte elektroniske databaser til støtteberettigede litteratur. Poolede data om objektive responsrate (ORR), progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS) blev beregnet. Passende netværk til forskellige udfald blev oprettet for at inkorporere alle beviser. Multiple-behandlinger sammenligninger (MTCS) baseret på Bayesian netværk integreret effekten og specifikke toksiciteter af alle omfattede behandlinger.

Resultater

Tolv fase III RCT, der undersøgte EGFR-TKI’er involverer 1821 deltagere med EGFR-mutation blev medtaget. For mutant patienter, den vægtede poolet ORR og 1-års PFS af EGFR-TKI’er var signifikant bedre end standard kemoterapi (ORR: 66.6% vs. 30,9%, OR 5,46, 95% CI 3,59-8,30,

P

0,00001; 1-års PFS: 42,9% vs. 9,7%, OR 7,83, 95% CI 4,50-13,61;

P

0.00001) gennem direkte metaanalyse. I netværket metaanalyser, fandtes ingen statistisk signifikante forskelle i virkning mellem disse fire TKI’er med hensyn til alle resultatmål. Trend analyser af rang sandsynligheder afslørede, at de kumulative sandsynligheder for at være de mest effektive behandlinger var (ORR, 1 års PFS, 1-års OS, 2-års OS): erlotinib (51%, 38%, 14%, 19%) , gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) og icotinib (19%, 29%, NA, NA), hhv. Men afatinib og erlotinib viste signifikant strengere udslæt og diarré sammenlignet med gefitinib og icotinib.

Konklusioner

Den aktuelle undersøgelse viste, at erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib delt tilsvarende effekt men fremlagt forskellige efficacy- toksicitet mønster for EGFR-muterede patienter. Erlotinib og afatinib afsløret potentielt bedre effekt, men væsentlige højere toksiciteter sammenlignet med gefitinib og icotinib

Henvisning:. Liang W, Wu X, Fang W, Zhao Y, Yang Y, Hu Z, et al. (2014) Netværk Meta-analyse af Erlotinib, Gefitinib, Afatinib og Icotinib hos patienter med fremskreden ikke-småcellet Cancer huser EGFR mutationer. PLoS ONE 9 (2): e85245. doi: 10,1371 /journal.pone.0085245

Redaktør: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: August 10, 2013; Accepteret: November 24, 2013; Udgivet: 12 februar 2014

Copyright: © 2014 Liang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødelighed på verdensplan, med omkring 85% af patienterne, der lider af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [1]. Ved diagnose, mere end 80% af NSCLC tilfælde er i fremskredent stadium (IIIB eller IV), hvor systemisk kemoterapi forbliver den standardbehandling men giver marginal forbedring i overlevelse [2]. Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) -afhængig reaktionsvej, som aktiveres i mere end halvdelen af ​​patienter med NSCLC, spiller en vigtig rolle i udviklingen og progressionen af ​​epitelceller [3]. Små molekyler EGFR-tyrosinkinaseinhibitorer (TKI’er) kan kompetitivt blokere EGFR-afhængige vej [4]. I det sidste årti, har en række RCT bekræftet ikke-inferiør effekt og relativ lav toksicitet af erlotinib og gefitinib behandling naive eller tidligere behandlet NSCLC patienter i forhold til den standard kemoterapi [5] – [13]. I mellemtiden, forud planlagt eller post-undersøgelse biomarkør analyser indikerer, at tilstedeværelsen af ​​EGFR-mutation, som primært refererer til sletninger i exon 19 eller L858R substitution i exon 21, var den stærkeste prædiktor af effekt på EGFR-TKI’er. Således har erlotinib og gefitinib medtaget i NCCN retningslinje siden 2010 som første-line mulighed for avanceret NSCLC patienter, der huser EGFR mutation [14] behandling. For nylig blev to small molecule EGFR-TKI’er udviklet. Icotinib er en kinesisk indfødte roman EGFR-TKI, som er blevet godkendt af SFDA for anden linjeindstillinger baseret på et stort fase III-RCT [15]. Afatinib betragtes som en anden generation TKI, der binder irreversibelt til EGFR såvel som receptorer, der bærer T790M-mutationen [16]. Et fase II enkelt arm studie præsenteret afatinib i NSCLC med EGFR aktiverende mutationer [17] og effektiviteten af ​​afatinib blev sammenlignet med kemoterapi eller erlotinib i en serie af fase III RCTs opkaldt LUX-Lunge [18]. Ikke desto mindre er de relative effekter af nogen af ​​disse TKI’er sammenlignet med en anden i muterede patienter forblev uklart på grund af manglende beviser fra head-to-head RCT.

Netværk metaanalyse, også kendt som flere-behandlinger sammenligning gør os i stand til at syntetisere data fra både direkte (inden-forsøg sammenligninger) og indirekte sammenligninger (inter-forsøg behandling sammenligninger gennem en fælles komparator behandling) af forskellige regimer [19]. Desuden Bayesian strategi os i stand til at estimere rang sandsynlighed for, at hver af behandlingerne er bedst, den næstbedste osv [20]. Det er meget foreslået, at efterforskerne bør overveje alle potentielt relevante data, når man sammenligner behandlinger og MTC er i overensstemmelse med den virkelige situation, når det vedtager et bredt netværk af undersøgelser, der er valgt korrekt [21]. Således i den aktuelle undersøgelse, søgte vi at give nogle nyttige oplysninger om sammenligning mellem disse fire agenter ved at integrere og indirekte metoder, forventer denne meddelelse vil være nyttigt for læger og patienter i beslutningsprocessen.

Metoder

Søg strategi

Vi søgte PubMed, EMBASE og det centrale sekretariat i kontrollerede forsøg i Cochrane Library ved hjælp af kombinationen af ​​søgetermer “ikke-småcellet lungekræft”, “epidermal vækstfaktor” OR EGFR, OG mutation inden begrænsningen grænse på “randomiseret kontrolleret forsøg” (fristen marts blev 2013). For at identificere opdaterede resultater fra inkluderet forsøg eller ikke-offentliggjorte forsøg, der havde præsenteret analyserede data, vi også revideret abstrakte bøger og præsentationer af større seneste møder i American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO) og World Conference on Lung Kræft i 2008-2012. Endelig blev referencelister for de inkluderede studier revideret som et supplement. Intet sprog grænser blev anvendt.

støtteberettigelse og udelukkelse Kriterier

De støtteberettigede undersøgelser bør være fase III RCT, der sammenlignede en TKI (herunder erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib) til et andet eller til standard kemoterapi som first-line eller second line behandlinger i patienter med fremskreden NSCLC, der præsenterer aktiverende EGFR mutationer. Da den dominerende histologiske type patienter med EGFR-mutation var nonsquamous karcinom, hvor pemetrexed blev vist sig at give bedre effekt sammenlignet med andre tredje generation kemoterapeutiske stoffer, vi også medtaget undersøgelser, der sammenlignede pemetrexed-baserede regime med pemetrexed-fri regime for at optimere netværket. Især var fremskreden NSCLC defineret som stadie III eller IV sygdom, der ikke var muligt at kirurgisk behandling eller strålebehandling. Fase III RCTs blev defineret som studier med en magt større end 0,80 for at detektere en forskel i overlevelse. EGFR-mutationer primært henvist til sletninger i exon 19 eller L858R substitution i exon 21. Standard kemoterapi blev defineret som platin-baserede tredje generation dubletter for first-line behandlinger eller pemetrxed /doctaxel for second-line behandlinger. I tilfælde af overlappende rapporter, vi kun medtaget de seneste resultater. Undersøgelser undladt at opfylde inklusionskriterierne, vil blive udelukket

Kvalitet Vurdering og Dataudtræk

Indsamling og vurdering af metodologisk kvalitet data følger QUORUM og retningslinjerne for Cochrane Collaboration (http:. //Www .cochrane.de). Dataene på større kliniske træk, samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), objektiv responsrate (ORR) og bivirkninger (udslæt, grad 3-4 udslæt, diarré, grad 3-4 diarré) blev udtrukket af to efterforskere (LW og WX) uafhængigt. Tal var elektronisk digitaliseret og Kaplan-Meier kurver blev hentet af passende software (Engauge Digitizer, ver 2.12, Mark Mitchell, 2002, gratis software downloades fra https://sourceforge.net). Vi bedømt kvaliteten af ​​hvert støtteberettiget studie med JADAD score [22]. Uoverensstemmelser blev drøftet af de to efterforskere til at nå til enighed.

Statistiske Analyser

Først gennemførte vi parvis meta-analyser med en tilfældig-effekter model til at syntetisere undersøgelser, der sammenligner det samme par af behandlinger . Resultaterne blev rapporteret som puljede yderste periferi med den tilsvarende 95% konfidensinterval (CI). Statistisk heterogenitet på tværs af studierne blev vurderet med en skov plot og inkonsekvens statistik (I

2). Statistisk signifikans blev behandlet på P 0,05. Alle beregninger blev udført ved hjælp af REVIEW MANAGER (version 5.0 til Windows, Cochrane Collaboration, Oxford, UK)

For det andet, vi byggede en random-effects netværk inden for en Bayesian ramme ved hjælp Markov kæde Monte Carlo metoder i Addis 1.15. (Drugis.org) [23]. Vi netværk de oversatte binære udfald for overlevelse analyse og binære udfald af ORR inden undersøgelser og specificeret relationerne mellem disse regioner på tværs af studier at gøre de forskellige sammenligninger som tidligere rapporteret [24]. Denne metode kombineret direkte og indirekte beviser for to givne behandlinger. Vi anvendte P 0,05 og 95% CIs ud over værdien null at vurdere signifikans

Vi vurderede også sandsynligheden for, at hver af behandlingen var den bedste regimen, den næstbedste, den tredje bedste, og så videre,. ved at beregne OR for hvert lægemiddel sammenlignet med en vilkårlig fælles kontrolgruppe, og tælling af andelen af ​​gentagelser af Markovkæde hvori hvert lægemiddel havde den højeste eller den næsthøjeste, og så videre. Vi rangeret behandlinger med hensyn til effekt og accept med de samme metoder.

En varians beregning og en node-splitting analyse, som softwaren ADDIS 1.15 blev anvendt til at vurdere uoverensstemmelse inden for netværket meta-analyse. Hvis forskellen mellem tilfældige effekter varians og inkonsekvens varians var stor eller en P 0,05 af uenighed mellem direkte og indirekte beviser blev opfyldt, var betydelig uoverensstemmelse angivet. Ifølge den kvantitative estimering, kunne vi justere undersøgelsen inklusion og i sidste ende opnå en ideel netværk med konsekvens.

Resultater

Støtteberettigede undersøgelser

Vi identificerede 1572 registreringer i henhold til søgningen strategi og endelig inkluderet 12 fase III RCT, som sammenlignede elotinib, gefitinib, icotinib, afatinib eller kemoterapi i kemo-naive eller tidligere behandlede avanceret NSCLC patienter [5] – [13], [15], [25], [26]. Da LUX-lunge 3 sammenlignet afatinib til pemetrexed i kombination med cisplatin, mens de andre undersøgelser sammenlignet TKI’er til traditionelle regimer uden pemetrexed, vi medtaget fire RCT, at sammenlignet pemetrexed-baserede til pemetrexed,-fri regimer i overvejende nonsquamous carcinoma patienter som supplement til optimering af netværk [27] – [30]. Figur 1 samlet rutediagrammet. I alt 1821 patienter blev involveret, blandt hvilke 1066 patienter fik målrettede lægemidler. First-SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG 3405 [8], OPTIMAL [11], EUTRAC [12] indskrevet EGFR-muteret befolkning kun mens de andre inkluderede studier leveret data fra patienter med mutation som forud planlagt undergruppe analyser eller retrospektiv biomarkør analyser. IPass [5], først-SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG3405 [8], OPTIMAL [11], ICOGEN [15] og LUX-lung6 [26] overvejende indskrevet asiatiske patienter hvorimod EUTRAC [12] og TITAN [ ,,,0],13] overvejende tilmeldt kaukasisk. LUX-lung3 [25] er en global undersøgelse, der omfattede både asiatiske og kaukasiske. De fleste af de inkluderede studier undersøgte TKI’er som førstevalg til behandling bortset INTERESSE [9], V 15-32 [10], TITAN [13] og ICOEGN [15], som undersøgte second line behandlinger. Tabel 1 opsummerer karakteristika for alle involverede studier.

Pooled Vægtet Resultater og Direct Meta Analyse

For muterede patienter, den vægtede poolet ORR og PFS af EGFR-TKI’er var signifikant højere end standard kemoterapi. Den samlede ORR var 66,6% (95% CI, 0,596 til 0,729) for TKI’er versus 30,9% (95% CI, 0,245-0,381) til kemoterapi med en OR på 5,46 (95% CI, 3,59-8,30;

P

0.00001). Med hensyn til sygdomsbekæmpelse, TKI’er gav 42,9% 1-års PFS (95% CI, 0,366-0,494), hvilket var højere end for kemoterapi 9,7% (95% CI, 0,058-0,158) med en OR på 7,83 (95% CI , 4,50-13,61;

P

0.00001). Da OS data for ICOGEN for mutation befolkning var utilgængelig, blev OS ikke beregnet for icotinib. Den poolede 1-årige og 2-års OS af TKI’er var 79,2% (95% CI, 0,745-0,833) og 49,7% (95% CI, 0,432-0,563) hhv. På den anden side, OS resultater for kemoterapi var 78,9% (95% CI, 0,709 til 0,852) og 51,0% (95% CI, 0,432-0,563) for 2-år. Modstrid med resultaterne af ORR og PFS, OS-data var ens mellem TKI’er og kemoterapi (1-års: OR 1,04, 95% CI, 0,79-1,36,

P

= 0,79; 2 års: OR 0,95, 95% CI, 0,76-1,17,

P

= 0,62). Tabel 2 og figur 2 præsenterede alle de samlede beregninger og direkte meta-analyser.

a. objektiv responsrate; b. 1-års progressionsfri overlevelse; c, 1 års samlet overlevelse; d, 2-års samlede overlevelse.

Netværk for flere Behandling Sammenligninger

Vi har etableret to netværk, der omfattede lidt forskellige sæt af undersøgelser, der anses for følsomhedsanalyser samt ( se figur 3). Netværk 1 var den mest udvidede ene med alt relevant bevismateriale inkluderet. Netværk 2 betragtes studier, der undersøger kun første linie behandling.

Solid linjer mellem narkotika repræsenterede eksistensen af ​​direkte sammenligninger. PEM, pemetrexed; * Second-line undersøgelser

Netværk Meta-Analyser for Effekt og toksiske virkninger,

Tabel 3 4 sammenfattes resultaterne af de multiple-behandlinger metaanalyser vedrørende ORR, 1 års PFS, 1-års OS og 2-års OS ifølge netværk 1 og 2. Ifølge resultaterne af netværk 1 og 2, elotinib, gefitinib, icotinib og afatinib delte tilsvarende effekt i alle resultatmål ved at vise ingen signifikante forskelle i yderste periferi, mens alle TKI’er var bedre end kemoterapi (vurdering af icotinib var ikke tilgængelig hverken i forhold til OS data eller i netværk 2). Sammenhæng mellem direkte og indirekte sammenligninger baseret på netværk blev bekræftet. Vi valgte udslæt og diarré, der er de mest almindelige TKI-specifikke toksiciteter, som repræsentant for behandlingsrelaterede toksiciteter. Patienter, der fik afatinib oplevet mere alvorlig diarré sammenlignet med de øvrige tre TKI’er. I form af udslæt, afatinib er betydelig strengere end gefitinib mens ingen anden signifikant forskel blev observeret blandt resten sammenligninger. Afatinib og erlotinib havde signifikant flere grad 3 til 4 diarré eller diarré sammenligne med gefitinib og icotinib.

Rank Sandsynligheder

Figur 4 var placeringen angiver sandsynligheden for at være den bedste behandling, den næstbedste, den tredje bedste, og så videre, blandt alle behandlingsregimer. Agenter med større værdi i histogrammet var forbundet med større sandsynligheder for bedre resultater. Baseret på netværk 1, de kumulative sandsynligheder for at være de mest effektive behandlinger var (ORR, 1 års PFS, 1-års OS, 2-års OS): erlotinib (61%, 38%, 14%, 19%), gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) og icotinib (19%, 29%, NA, NA) (tabel 3). Ifølge netværk 2 (1

st-line undersøgelser kun), var resultaterne (ORR, 1 års PFS, 1-års OS, 2-års OS): erlotinib (61%, 61%, 15%, 19 %), gefitinib (2%, 10%, 7%, 19%), afatinib (36%, 29%, 30%, 27%), mens resultaterne af icotinib var ikke kan vurderes (tabel S1 i File S1). Som visualiseret i histogrammet i figur 4, kunne vi se, at erlotinib rangeret bedste blandt alle de TKI’er i form af ORR og 1-års PFS. Efter erlotinib, icotinib og afatinib delte tilsvarende placering med hensyn til ORR og 1-års PFS. Afatinib og erlotinib afslørede overlegne OS placeringer i forhold til de to andre agenter. Gefitinib var forbundet med relativt lave sandsynligheder at rangere den første i effekt resultater. Figur 5 illustrerede fordelingen af ​​sandsynligheder for hver behandling blive placeret ved hver af de mulige positioner. Større område under kurven til venstre angivne bedre effektivitet eller tolerance. De detaljerede rang sandsynligheder for hver TKI for forskellige udfald blev sammenfattet i tabel 4 og tabel S2 i File S1

A C blev klassificeret af narkotika; B D blev klassificeret af resultater.

Diskussion

Da en enkelt retssag normalt sammenligner kun to eller et par behandlinger (f.eks A mod B, B vs. C), det er vanskeligt at integrere information om den relative effekt af alle testede regimer til samme indikation. Ligeledes konventionel direkte meta-analyse ikke også at måle den relative virkning mellem forskellige behandlinger, da det kun syntetiserer forsøg med en samme par komparatorer. Flere-behandlinger sammenligning (MTC), eller såkaldt netværk meta-analyse, kunne sammenligne et sæt af behandlinger for en specifik sygdom samtidigt gennem en fælles komparator behandling [19]. For eksempel, et forsøg sammenligner behandling A med B, mens en anden sammenligner B med C, et netværk bestående af ABC- (A) kan fastsættes ved MTC, samt en indirekte statistiske relative effekt på A versus C. Når flere behandlinger er involveret (f.eks D, E, F), eller beviser fra visse par af behandlinger er tilstrækkelige til at udføre direkte metaanalyser (fx to eller flere forsøg på A vs B), bliver netværket forbedret og mere nærmede til virkeligheden. Desuden kunne Bayesian kæde hjælpe os rangere disse behandlinger til at fastslå, hvilket der er størst sandsynlighed for at være den bedste eller det værste ved måling af tilsvarende sandsynlighed [20]. For mere rationale i detaljer af MTC og Bayes tilgang, henvises til https://drugis.org/gemtc. Med flere typiske undersøgelser viser god overensstemmelse mellem MTC og virkelige verden situation har MTC blevet accepteret som en pålidelig og effektiv metode til at sammenligne forskellige behandlinger [24], [31]. Derfor er det stærkt antydet, at i betragtning af alle potentielt relevante data, når forskellige behandlinger er angivet til en samme sygdom [21].

Dette netværk meta-analyse var den første undersøgelse efter passende statistiske metoder til at yde indirekte sammenligning for øjeblikket EGFR-TKI’er (erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib) i behandling af patienter med fremskreden NSCLC som huser EGFR-mutationer, baseret på alle tilgængelige oplysninger fra fase III randomiserede forsøg. Den overlegne effekt af EGFR-TKI’er for muteret population sammenlignet med kemoterapi er blevet væsentligt bevist [32]. Ikke desto mindre er direkte head to head sammenligninger mellem disse midler er ikke blevet veletableret. Trods nogle observationsstudier, kun en fase II randomiseret, single-center, ikke-sammenlignende fase II studie udført af Kim et al. havde evalueret effekten og sikkerheden af ​​gefitinib og erlotinib som anden-line behandling af meget udvalgte avancerede NSCLC patienter i henhold til kliniske funktioner [33]. En anden registreret fase II RCT, der sammenligner erlotinib til gefitinib hos patienter med exon21 mutation er i gang (NCT01024413 https://clinicaltrials.gov). Således er der ikke head-to-head sammenligning mellem disse stoffer i EGFR-muterede befolkningsgrupper været tilgængelige langt. Disse gav plads og behov for indirekte og integrerede sammenligninger. En nylig samlet analyse af foreliggende undersøgelser blev udført for at vurdere det kliniske resultat hos patienter med EGFR-muteret NSCLC [34]. De samles den samlede median PFS og fandt det var 13,2 måneder med erlotinib, 9,8 måneder med gefitinib, og 5,9 måneder med kemoterapi. Men det ikke bevise, om forskellen mellem erlotinib og gefitinib var statistisk signifikant. Derfor søgte vi at ansætte en ny indirekte sammenligning metode til at drage mere omfattende konklusioner om de betydelige forskelle mellem disse lægemidler. Det vil give vigtige oplysninger for at lette både phycisians og patienter til at vælge fra en gruppe af agenter, der deler lignende mekanisme.

For indirekte metoder, de underliggende forudsætninger for konvertering af undersøgelser på tværs af hele netværket bør undersøges nøje . Vi inkluderede kun store fase III randomiserede forsøg med strenge patient allokering og optimeret balance mellem behandling og kontrol arm for at sikre den tværgående undersøgelse konvertering. Desuden havde EGFR mutation status er fastsat som den mest bemærkelsesværdige prædiktor for EGFR-TKI’er. I den aktuelle undersøgelse blev kun patienter med EGFR-mutation inkluderet, som garanterer homogenitet undersøgelsen befolkning. Desuden kan behandlingen-line påvirker effekten og overlevelse resultatet af TKI’er da en nylig undersøgelse antydede, at kemoterapi kan reducere EGFR mutation frekvens [35]. Derfor har vi etableret en modificeret netværk (netværk 2) at begrænse inddragelsen af ​​kun første-linie behandling. For at udelukke indflydelse af den underliggende skævhed i den retrospektive biomarkør analyser, vi også etableret et ekstra netværk for at udelukke disse undersøgelser (data ikke vist). Især vi suppleret fire studier, der sammenlignede pemetrexed-baserede regime med pemetrexed-fri regime i befolkningen med nonsquamous histologi at optimere netværket siden pemetrexed har vist sig at være bedre end andre tredje generation agenter for nonsquamous karcinom, som er den dominerende histologiske type patienter med EGFR mutation [36]. På den anden side, har ligestillingen af ​​pemetrexed-fri dublet regimer i form af svarprocenter og overlevelse resultater blevet godt etableret af en mile-sten RCT ECOG1594 og efterfølgende metaanalyse [37], [38]. Således har vi kombineret dem som en enkelt gruppe i netværkene. Gennem disse bestræbelser, kunne den etablerede model være mere overensstemmende med virkelige situation. Derfor blev observeret god sammenhæng mellem direkte og indirekte sammenligning, samt den lille forskel mellem tilfældige effekter varians og inkonsekvens varians af hver sammenligninger, hvilket indikerer, at konsistensen på tværs af de hele netværk var garanteret.

For det første, genereret vi et sæt af poolede data i henhold til vægten af ​​hver undersøgelse, der illustrerede den aktuelle status for behandling med EGFR-TKI’er. Baseret på disse data, kunne vi mere intuitivt viser de sande fordele, som blev givet anledning af EGFR-TKI’er sammenlignet med traditionel kemoterapi uanset i inden-forsøg sammenligning eller historisk kontrast, snarere end blot at rapportere OR /HR værdi. Overlegenhed EGFR-TKI’er i ORR og PFS for EGFR-muterede patienter angivet sin særlige effekt i at undertrykke tumorcellerne, der blev drevet af EGFR-vejen. Manglende at skelne mellem OS resultater af TKI’er og kemoterapi kunne forklares ved påvirkning af efterfølgende behandlinger [31]. Patienter, der får kemoterapi som first-line behandlinger tendens til at tage TKI’er efter progression mens en mindre andel af patienter, som tidligere har modtaget TKI’er skiftede til kemoterapi sandsynligvis på grund af intolerance til toksicitet [7], [8], [11]. Som angivet af Zhou et al, patienter, der var i stand til at modtage både EGFR-TKI og kemoterapi, uanset rækkefølgen haft en betydelig længere median overlevelsestid sammenlignet med dem fik enten TKI eller kemoterapi alene [39]. Derfor kan ubalancen af ​​efterfølgende behandlinger mellem TKI-gruppe og kemo-gruppe maskere sande fordele ved EGFR-TKI’er for samlet overlevelse.

Baseret på både netværk 1 og netværk 2, blev det manifesteret, at alle aktuelt tilgængelige EGFR-TKI’er var sammenlignelige med hensyn til ORR, PFS og OS (med kun erlotinib, gefitinib og afatinib blev sammenlignet til OS data) som behandlinger for EGFR muterede NSCLC patienter. I en population perspektiv, blev der ikke observeret statistiske forskelle mellem agenter. Rang sandsynligheder giver os et andet perspektiv at gennemgå stilling bestemt behandling blandt alle, især når de relative værdier ikke statistisk signifikans. Rangordningen kunne fortælle os, hvilken behandling vil sandsynligvis være den bedste løsning, eller om én behandling er potentielt bedre end en anden. I den aktuelle undersøgelse, erlotinib havde størst sandsynlighed for at rangere den første blandt alle de fire TKI’er om ORR og 1-års PFS mens afatinib rang bedste i 1-års og 2-års OS. Icotinib delte tilsvarende placering med afatinib hensyn til ORR og 1-års PFS. Gefitinib var forbundet med relativt lave sandsynligheder at rangere den første, men viste tilsvarende placering sammenlignet med erlotinib i 2-års OS.

Tendensen af ​​overlegenhed af erlotinib versus gefitinib var i overensstemmelse med den tidligere samlet analyse [33]. Mulige årsager til de tendenser, var forskellene i biologisk dosis og mekanismen mellem disse midler. Ifølge fase dosis-eskalering jeg undersøgelser af disse stoffer, reference- doser af erlotinib (150 mg qd) og afatinib (40 mg qd) nåede deres maksimale tolereret doser (MTD), mens gefitinib (250 mg qd) blev administreret ved ca. en tredjedel af dets MTD [40] – [42]. MTD icotinib blev ikke nået i dosiseskaleringsstudie. Andet indeks til at evaluere den biologiske aktivitet er de halvmaksimale inhibitoriske koncentration (IC50) værdier, hvoraf den nedre værdi indikerer bedre aktivitet. IC

50 af erlotinib og icotinib for molekyle-niveau eller celleniveau var ens og væsentlig mindre end gefitinib [43]. Den biologiske aktivitet var associeret med den potentielle forskel i tumor følsomhed EGFR TKI’er. Den farmakokinetiske data var i god overensstemmelse med de effektive placeringer observeret i den aktuelle undersøgelse. På den anden side, afatinib betragtes som en anden generation TKI der irreversibelt hæmmer EGFR-kinaser. Nogle beviser viste sin aktivitet i behandlingen af ​​patienter med en sekundær T790 mutation, som tegner sig for ca. 50% tilfælde af erhvervet resistens til EGFR-TKI behandlinger [17] .Desuden er det en “pan-HER” inhibitor, der er målrettet alle ErbB-receptor familie (HER 1-4) [17]. Derfor afatinib er ikke kun aktivt mod EGFR-mutationer er omfattet af første generation TKI’er som erlotinib eller gefitinib, men også mod andre signalering netværk, der ikke var følsomme over for tidligere behandlinger. Denne specifikke underliggende mekanisme kan være en årsag til de tilfredsstillende resultater af afatinib især de langsigtede OS data.

Selvom præsentere potentielt bedre effekt, erlotinib og afatinib var forbundet med betydelige højere toksiciteter sammenlignet med gefitinib og icotinib. Gennem gennemgang fordelingen af ​​rang sandsynligheder i figur 5, kan vi opsummere, at erlotinib og afatinib viste en høj effektivitet-høj toksicitet mønster mens gefitinib og icotinib viste en medium effekt-moderat toksicitet mønster. Tolerance bør ikke ignoreres, da en betydelig del af patienterne kan gennemgå afbrydelse af behandlingen, som relateret til utålelige bivirkninger [44]. Læger er foreslået til omhyggeligt afveje og balance fordele og risici.

Dette er den første multipel sammenligning for den aktuelt tilgængelige EGFR-TKI’er behandling i behandling EGFR muterede avanceret NSCLC patienter baseret på beviser med god kvalitet. Konstateringen af, at effekten var tilsvarende blandt disse midler kan hjælpe klinikerne i at træffe beslutninger. Men der fandtes flere begrænsninger. Først OS data mutant befolkning ICOGEN var ikke tilgængelig derfor kunne vi ikke vurdere overlevelse fordele icotinib. Desuden blev sammenligninger mellem OS forstyrret af efterfølgende behandlinger. For det andet, udførelsen af ​​icotinib i første linje Indstillingen var ikke tilgængelig. For det tredje, kunne vi ikke vurdere nogle vigtige molekylære markører herunder T790M status i befolkningen, som kan have indvirkning på effekten af ​​TKI’er og forårsage bias. For det fjerde, de etablerede netværk manglede tilstrækkelige direkte sammenligninger mellem TKI’er. Til sidst kunne vi ikke vurdere de bivirkninger i mutant befolkning i den aktuelle undersøgelse, da ingen specifikke data fra disse patienter blev rapporteret af de inkluderede studier. Som vi ved, kan de samlede data for utilsigtede hændelser blive påvirket af andelen af ​​muterede patienter. Derfor fremtidig head-to-head randomiserede forsøg, som vil optimere netværket og multiple sammenligning behandling baseret på individuelle patientdata er berettiget til yderligere at præcisere disse spørgsmål. Novel TKI’er i anden- eller tredje generation, såsom canertinib, dacomitinib og CO-1686 forventedes at være inkluderet.

Som konklusion, dette netværk meta-analyse viste, at erlotinib, gefitinib, afatinib og icotinib delt tilsvarende effekt, men præsenterede forskellige effekt-toksicitet mønster for EGFR-muterede patienter i henhold til gældende beviser. Vi foreslog, at læger fuldt overveje virkningen-toksicitet balance til at vælge passende TKI for patienterne.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0085245.s001

(DOC)

File S1.

Tabel S1, Multiple behandling sammenligning for effekt baseret på netværk 2 (1.-line undersøgelser kun). Tabel S2, Rank sandsynligheder for hver TKI for forskellige resultater baseret på netværk 2 (1.-line undersøgelser kun)

Doi:. 10.1371 /journal.pone.0085245.s002

(DOC)

anerkendelser

Vi takker Dr. Gert van Valkenhoef ved University of Groningen, der har givet statistisk rådgivning.