Abstrakt
Baggrund
Onkogene mutationer af
PIK3CA
,
RAS
(
KRAS
,
NTM
), og
BRAF
er blevet identificeret i forskellige maligniteter, og aktivere PI3K /AKT /mTOR og RAS /RAF /MEK veje hhv. Begge veje er kritiske førere af tumorigenese.
Metoder
tumorvæv fra 504 patienter med forskellige kræftformer, der er nævnt Clinical Center for målrettet terapi på MD Anderson Cancer Center starter i oktober 2008 blev analyseret for
PIK3CA
,
RAS
(
KRAS
,
NTM
), og
BRAF
mutationer ved hjælp af polymerasekædereaktion-baserede DNA-sekventering.
Resultater
PIK3CA
mutationer blev fundet i 54 (11%) af 504 patienter blev testet;
KRAS
i 69 (19%) af 367;
nationale tilsynsmyndigheder
i 19 (8%) af 225; og
BRAF
i 31 (9%) af 361 patienter.
PIK3CA
mutationer var mest hyppige i skællede livmoderhalskræft (5/14, 36%), livmoder (7/28, 25%), bryst (6/29, 21%), og kolorektal kræft (18/105 , 17%);
KRAS
i bugspytkirtlen (5/9, 56%), kolorektal (49/97, 51%), og livmoder kræft (3/20, 15%);
NTM
i melanom (12/40, 30%), og livmoderkræft (2/11, 18%);
BRAF
i melanom (23/52, 44%), og kolorektal cancer (5/88, 6%). Uanset histologi,
KRAS
mutationer blev fundet i 38% af patienter med
PIK3CA
mutationer sammenlignet med 16% af patienter med vildtype (wt)
PIK3CA
(p = 0,001). I alt
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer blev fundet i 47% af patienter med
PIK3CA
mutationer vs. 24% af patienterne vægt
PIK3CA
(p = 0,001).
PIK3CA
mutationer blev fundet i 28% af patienter med
KRAS
mutationer sammenlignet med 10% med vægt
KRAS
(p = 0,001) og i 20% af patienter med
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer sammenlignet med 8% med vægt
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller vægt
BRAF
(p = 0,001).
konklusioner
PIK3CA
,
RAS Hotel (
KRAS
,
NTM
), og
BRAF
mutationer er hyppige i forskellige tumorer. I en lang række tumorer,
PIK3CA
mutationer sameksistere med
RAS
(
KRAS
,
NTM
) og
BRAF
mutationer .
Henvisning: Janku F, Lee JJ, Tsimberidou AM, Hong DS, Naing A, Falchook GS, et al. (2011)
PIK3CA
Mutationer Ofte sameksistere med
RAS
BRAF
Mutationer i patienter med fremskredne kræftformer. PLoS ONE 6 (7): e22769. doi: 10,1371 /journal.pone.0022769
Redaktør: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, USA
Modtaget: 18. maj 2011; Accepteret: 29 Juni 2011; Udgivet: 29 Juli 2011
Copyright: © 2011 Janku et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist understøttet af Grant nummer RR024148 fra National center for Research Resources, en komponent i NIH køreplan for medicinsk forskning (https://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp). Der var ingen yderligere ekstern finansiering modtaget for denne undersøgelse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
for nylig store opdagelser i molekylærbiologi humane cancere sammen med en øget forståelse af onkogene mutationer og celle signalveje førte til den vellykkede anvendelse af nye målrettede behandlinger i flere kræftformer. [1], [2], [3], [4] Disse omfatter anvendelsen af KIT kinase inhibitorer i
KIT
-mutant gastrointestinale stromale tumorer (GIST), ABL-kinase inhibitorer i
BCR-ABL
-positiv kronisk myeloid leukæmi (CML), EGFR tyrosinkinasehæmmere i
EGFR
-mutant lungekræft, og BRAF inhibitorer i
BRAF
-mutant melanomer. [2], [3], [4], [5 ] Det ser plausibelt, at de mest almindelige cancere har været vanskelige at behandle, dels fordi de er heterogene, idet hver undergruppe af patienter med forskellige molekylære anormaliteter. Identificere relevante molekylære undertyper inden heterogene kræftformer er afgørende for fremtiden målrettet terapeutisk fremskridt. [6], [7]
De vigtigste signaler, der formodet aktiveres i forskellige tumor typer er i phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) /AKT /mTOR og RAS /RAF /MEK signalveje, som regulerer celleproliferation og vækst, apoptose, autophagy, invasion, og migration. [8], [9] Aktivering ofte medieret af mutationer i p110α underenheden af
PI3K, PIK3CA
, med de fleste mutationer ( 80%) forekommer enten i exon 9, som koder for den spiralformede domæne, eller exon 20, som koder for kinasedomænet [8] Prækliniske undersøgelser antydet, at
PIK3CA
mutationer kunne forudsige respons på PI3K inhibitorer, selvom samtidig mutationer i
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
kunne mægle modstand. [10]
Selv om flere prækliniske undersøgelser tyder på, at afvigelser i PI3K /AKT /mTOR og MAP kinase pathway kan sameksistere, har kun begrænsede studier i patienter blevet gennemført, og har for det meste koncentreret om kolorektal cancer. [8], [10], [11] Vi har derfor undersøgt
PIK3CA, RAS
(
KRAS
NTM
) og
BRAF
mutation status for en stor gruppe af patienter (N = 504) med fremskredne kræftformer nævnt Clinical center for målrettet terapi (CCTT) på The University of Texas MD Anderson Cancer center (MD Anderson). Vi viser, at hele tumortyper, patienter ofte samtidigt havnen
PIK3CA
mutationer og
RAS
/
BRAF
mutationer. Disse resultater i kliniske omgivelser har stor betydning for udformningen af kliniske forsøg og behandlinger med PI3K /AKT /mTOR og BRAF eller MEK-inhibitorer.
Metoder
Patienter
Vi undersøgte
PIK3CA
,
RAS
(
KRAS
,
NTM
),
BRAF
mutation status hos patienter med fremskredne tumorer og tilgængelig væv henvist til MD Anderson CCTT (fase i klinik) starter i oktober 2008. registreringen af patienter i databasen, patologi vurdering og mutation analyse blev udført ved MD Anderson. Egnede patienter blev dem, der henvises til fase I kliniske forsøg af målrettede terapeutiske agenter, der havde en tilstrækkelig mængde tumorvæv rådighed for
PIK3CA
og om muligt for andre mutation analyser. Undersøgelsen blev udført under paraplyen af IMPACT-protokollen, som blev godkendt af University of Texas MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board I.
Vævsprøver og mutation analyser
PIK3CA
,
RAS
(
KRAS
,
NTM
),
BRAF
mutationer blev undersøgt i arkivering formalinfikserede, paraffinindlejrede væv blokke eller materiale fra fin nål aspiration biopsi opnået fra diagnostiske og /eller terapeutiske procedurer. Alle histologier blev centralt revideret ved MD Anderson. Mutation test blev udført i Clinical Laboratory Improvement Ændring-certificeret Molekylær Diagnostisk Laboratorium i afdelingen for Patologi og Laboratory Medicine ved MD Anderson. DNA blev ekstraheret fra Mikrodissekterede paraffinindlejrede tumorsektioner og analyseret under anvendelse af en polymerasekædereaktion-baseret DNA-sekventering fremgangsmåde til
PIK3CA
mutationer i kodons [c] 532-554 i exon 9 (spiralformet domæne) og c1011-1062 af exon 20 (kinasedomæne). Dette omfattede mutationen hot spot region af
PIK3CA
proto-onkogen betegnet med Sanger sekventering, efter forstærkning af 276 bp og 198 bp amplikoner henholdsvis; udnytte primere designet af MD Anderson Molekylær Diagnostisk Laboratorium. Når det er muligt, i tillæg til
PIK3CA
, mutation analyse blev gjort for
KRAS
NTM
c12, c13, og C61 mutationer af exon 1-2; og
BRAF
kodon 595-600 mutationer i exon 15 af pyrosekventering som tidligere beskrevet [12].
Statistisk analyse
Fishers eksakte test blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem kategoriske variabler og mutation status. Alle tests var to-sidet, og en P-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS 17 computersoftware (SPSS Chicago, IL).
Resultater
Patienter
I alt 504 patienter med forskellige fremskredne kræftformer blev analyseret for tilstedeværelsen af
PIK3CA
mutationer. Af disse 504 patienter blev 367 (73%) patienter også testet for
KRAS
mutationer, 225 (45%) for tilstedeværelse af
de nationale tilsynsmyndigheder
mutationer, og 361 (72%) for
BRAF
mutationer. To hundrede-og-halvfems (58%) var kvinder og 214 (42%) var mænd. Den mediane alder var 57 år (interval, 13 til 91 år). Et-hundrede-og-fem (21%) patienter havde kolorektal kræft, 62 (12%) æggestokkene, 55 (11%) melanomer, 34 (7%) planocellulære kræft i hoved og hals, 29 (6%) bryst kræft, 28 (6%) livmoder kræft, 26 (5%) sarcomer, 22 (4%) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), 16 (3%) skjoldbruskkirtelkræft, 15 (3%) ikke-pladecellekræfttyper af hoved og hals, 14 (3%) planocellulært livmoderhalskræft, 12 (2%) adenocarcinomer i spiserøret og maven, 11 (2%) pancreascancer, 8 (2%) cervikale adenocarcinomer, 8 (2%) renale cancere og 59 (11%) havde andre tumortyper. Patient egenskaber er anført i tabel 1.
PIK3CA mutationer
PIK3CA
proto-onkogen mutationer blev fundet i 54 (11%) af de 504 patienter.
PIK3CA
mutation status blev ikke signifikant associeret med alder, køn eller race. I tumortyper med mere end 10 patienter testet,
PIK3CA
mutationer var mest almindelige i planocellulært livmoderhalskræft i fem (36%) af 14 patienter. Mutationer var også til stede i 7 (25%) af 28 patienter med livmodercancer, 6 (21%) af 29 patienter med brystkræft, 18 (17%) af 105 patienter med kolorektal cancer, 5 (15%) af 34 patienter med pladecellekræfttyper hoved og halscancer, 7 (11%) af 62 patienter med ovariecancer, 1 (9%) ud af 11 patienter med kræft i bugspytkirtlen, 1 (6%) af 16 patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen, 1 (5%) af 22 patienter med NSCLC og i 1 (2%) af 55 patienter med melanom (figur 1A). Blandt sygdom enheder med mere end 10 testede patienter, der ikke
PIK3CA
mutationer blev fundet i sarkomer, og adenokarcinomer af mave og spiserør.
A.
PIK3CA
mutationer. B.
KRAS
mutationer. C.
de nationale tilsynsmyndigheder
mutationer. D.
BRAF
mutationer.
Mutationer i exon 9 kodning for den spiralformede domæne (E545K, E542K, E545G, E545K /D549H, Q546K) blev fundet i 28 patienter. Exon 20 mutationer koder for kinasedomænet (H1047R, H1047L, G1049R, M1043V, M1043I) blev fundet hos 26 patienter. De hyppigste mutationer var H1047R (en mutation i codon 1047 af
PIK3CA
der ændrer den kodede aminosyre fra histidin til arginin) og E545K (en mutation i codon 545 af
PIK3CA
der ændrer kodet aminosyre fra glutaminsyre til lysin), hver forekommer i 16 (30%) af 54 patienter med
PIK3CA
mutationer (figur 2A). I tumortyper med mindst 5
PIK3CA
mutationer identificeret, analyse af hyppigheden af mutationer i spiralformede vs. kinasedomænet blev udført. En overvægt af spiralformet domæne
PIK3CA
mutationer blev observeret hos patienter med cervikal skællede (100% vs. 0%), kolorektal (67% vs. 33%), og planocellulært carcinom i hoved og hals (60% vs. 40%), mens
PIK3CA
kinasedomæmemutationer var fremherskende i patienter med uterine (86% vs. 14%), bryst (83% vs. 17%), og ovariecancer (71% vs. 29%; p = 0,002)
A..
PIK3CA
mutationer (n = 54). B.
KRAS
mutationer (n = 69). C.
nationale tilsynsmyndigheder
mutationer (n = 19). D.
BRAF
mutationer (n = 31).
Vi analyserede frekvenser af
PIK3CA
mutationer i forskellige sygdomsområder, hvor specifikke mutationer blev identificeret i hvert fald 5 tumorprøver. I kolorektal cancer, den mest udbredte mutation var E545K (8/18, 44%); i livmoderkræft, H1047R (4/7, 57%); i ovariecancer, H1047R (3/7, 43%), i brystcancer H1047R (4/6, 67%), i livmoderhalskræft E545K (4/5, 80%), og i pladecellekræft af hoved og hals E542K (2/5, 40%). Det lille antal patienter i hver undergruppe udelukkede udføre en mere detaljeret statistisk analyse.
KRAS-mutationer
KRAS
proto-onkogen mutationer blev påvist i 69 (19%) af 367 patienter testet.
i tumortyper med mere end 10 testede patienter,
KRAS
mutationer var mest hyppige i kolorektal cancer, i 49 (51%) af 97 testede patienter.
KRAS
mutationer var også til stede i 3 (15%) af 20 testede patienter med livmoderkræft, i 5 (11%) af 46 testede patienter med ovariecancer, 2 (9%) ud af 22 vurderede patienter med NSCLC , 1 (6%) af 17 testede patienter med brystkræft, 1 (5%) af 22 testede patienter med melanom, og i 1 (4%) af 28 testede patienter med planocellulært carcinom i hoved og hals (figur 1B). Blandt sygdom enheder med mere end 10 patienter testet, ingen
KRAS
mutationer blev fundet i sarkomer, og adenokarcinomer af mave og spiserør.
KRAS
mutation status blev ikke signifikant associeret med alder, køn eller race.
Mutationer i c12 blev fundet i 53 patienter, C13 mutationer i 10 patienter, og C61 mutationer i 6 patienter. Den hyppigste mutation var G12D (en mutation i codon 12 i
KRAS
der ændrer den kodede aminosyre fra glycin til asparagin) påvist hos 21 patienter (figur 2B). Vi analyserede frekvenserne af særlig
KRAS
mutationer i forskellige typer sygdom, med mutationer identificeret i mindst 5 tumorprøver. I kolorektal cancer, den mest udbredte mutation var G12D (15/49, 31%); i æggestokkræft Q61H (2/5, 40%), og i bugspytkirtelkræft G12V (2/5, 40%) og G12R (2/5, 40%). De små patient numre i hver undergruppe udelukkede udføre en mere definitiv statistisk analyse.
NTM mutationer
NTM
proto-onkogen mutationer blev fundet i 19 (8%) af 225 patienter analyseret. I tumortyper med mere end 10 testede patienter,
NTM
mutationer var mest hyppige i melanom i 12 (30%) af 40 testede patienter. Mutationer var også til stede i 2 (18%) af 11 testede patienter med livmoderkræft og i 2 (6%) af 31 testede patienter med colorektal cancer (figur 1C). Blandt sygdom enheder med mere end 10 testede patienter, der ikke
NTM
mutationer blev fundet i ovariecancer, og planocellulært karcinom i hoved og hals.
NTM
mutation status blev ikke signifikant associeret med alder, køn eller race.
Mutationer i C61 blev fundet i 18 patienter, og en patient havde en c13 mutation. Den hyppigste mutation var Q61R (en mutation i codon 61 i
NTM Hoteller, som ændrer den kodede aminosyre fra glutamin til arginin) påvist hos 10 patienter (Figur 2C).
BRAF-mutationer
BRAF
proto-onkogen mutationer blev påvist i 31 (9%) af 361 patienter testet. I tumortyper med mere end 10 patienter testet,
BRAF
mutationer var mest hyppige i melanom i 23 (44%) af 52 testede patienter. Mutationer var også til stede i 1 (8%) af 12 testede patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen, i 5 (6%) af 88 testede patienter med kolorektal cancer, og i 2 (5%) af 43 testede patienter med ovariecancer (figur 1 D) . Blandt sygdom enheder med mere end 10 patienter testet, ingen
BRAF
mutationer blev fundet i planocellulære kræft i hoved og hals, livmoder kræft, brystkræft, NSCLC, sarkomer og adenocarcinomer af maven og spiserøret.
BRAF
mutation status blev ikke signifikant associeret med alder, køn eller race.
Alle mutationer var i C600. Den hyppigste mutation var V600E (en mutation i codon 600 af
BRAF Hoteller, som ændrer kodning aminosyren fra valin til glutaminsyre) i 26 patienter (figur 2D).
Samtidig PIK3CA og RAS (KRAS, nationale tilsynsmyndigheder) eller BRAF-mutationer
Enten
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer var mere almindelig hos patienter med mutant
PIK3CA
end hos dem med vildtype (wt)
PIK3CA
(p = 0,001) (figur 3A). Disse mutationer blev fundet i 24 (47%) af 51 patienter med mutant
PIK3CA
, der blev også testet for
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer, men kun i 94 (24%) af 385 patienter med vægt
PIK3CA
, der blev også testet for
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer (tabel 2). Lignende sammenhænge mellem andelen af
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer i mutant
PIK3CA
og
wtPIK3CA
, men ikke altid statistisk signifikant, blev fundet i sygdomsspecifik subanalysis i kolorektal cancer (14/18 [78%] vs. 42/86 [49%]; p = 0,04), kræft i æggestokkene (5 /7 [71%] vs. 2/43 [5%]; p 0,001), og alle testede cancere undtagen kolorektal (10/33 [30%] vs. 52/299 [17%]; p = 0,1) ( Figur 3B-D) .Vi analyserede også hyppigheden af
PIK3CA
mutationer hos patienter med mutant
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
sammenlignet med patienter uden
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer. Patienter med
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer havde en højere frekvens af
PIK3CA
mutationer (24 af 118 patienter, 20%) sammenlignet med dem uden
RAS
(
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer (27 af 318 patienter, 8%. p = 0,001)
Vild type
RAS
(
KRAS, nationale tilsynsmyndigheder
) eller
BRAF
(blå bjælke) og mutant
RAS
(
KRAS, nationale tilsynsmyndigheder
) eller
BRAF
(rød bjælke) i: A. Alle tumortyper (testet, n = 436); B. Alle kræftformer undtagen kolorektal kræft (testet, n = 332); C. tarmkræft (testet, n = 104); D. ovariecancer (testet, n = 50).
Ved analyse
KRAS
alene, blev disse mutationer påvist i 19 (38%) af 50 patienter med
PIK3CA
mutationer, der blev også testet for
KRAS
. Hos patienter med
wtPIK3CA
,
KRAS
mutationer blev fundet i 50 (16%) af 317 patienter testet for begge onkogener (tabel 2). Forskellen var statistisk signifikant (p = 0,001) (figur 4A). Lignende sammenhænge mellem andelen af
KRAS
mutationer hos patienter med mutant
PIK3CA
og vægt
PIK3CA
, men ikke altid statistisk signifikant måske på grund af et mindre antal patienter, blev fundet i sygdomsspecifikke subanalysis i kolorektal cancer (13/18 [72%] vs. 36/79 [46%]; p = 0,07), kræft i æggestokkene (4/7 [57%] vs. 1/39 [3%] ; p = 0,001), og alle testede cancere undtagen kolorektal (6/32 [19%] vs. 14/238 [6%], p = 0,02) (figur 4B-D). Vi analyserede også hyppigheden af
PIK3CA
mutationer hos patienter med mutant
KRAS
vs. patienter
wtKRAS
. Patienter med
KRAS
mutationer havde en højere frekvens af
PIK3CA
mutationer sammenlignet med dem
wtKRAS
(19/69 [28%] vs. 31/298 [10%] ; p = 0,001). Endelig har vi analyseret sammenhænge mellem exon 9
PIK3CA
og
KRAS
mutationer og mellem exon 20
PIK3CA
og
KRAS
mutationer. Exon 9
PIK3CA
mutationer blev stærkt forbundet med
KRAS
mutationer (12/62 [19%] i
KRAS
mutant vs. 16/283 [6%] i vægt
KRAS
; p = 0,001), mens sammenhængen mellem exon 20
PIK3CA
KRAS
mutationer ikke nåede statistisk signifikans (7/57 [12%] i
KRAS
mutant vs. 15/282 [5%] i vægt
KRAS
; p = 0,07). Derudover analyserede vi sammenhænge mellem exon 9
PIK3CA
KRAS
mutationer og mellem exon 20
PIK3CA
KRAS
mutationer i kolorektal og ovariecancer , som var de to største sygdom undergrupper. I kolorektal cancer, exon 9
PIK3CA
mutationer viste en tendens til øget hyppighed hos patienter med
KRAS
mutationer (9/45; 20%) i forhold til patienter med vægt
KRAS
(3/46, 6%) (p = 0,07), mens hyppigheden af exon 20
PIK3CA
mutationer afveg ikke signifikant (4/40 [10%] i
KRAS
mutant vs. 2/45 [4%] i vægt
KRAS
; p = 0,4). I kræft i æggestokkene, der var en stærk sammenhæng mellem exon 20
PIK3CA
KRAS
mutationer (3/4 [75%] i
KRAS
mutant vs. 2/40 [5%] i vægt
KRAS
; p = 0,003), mens sammenhængen mellem exon 9
PIK3CA
KRAS
mutationer ikke nåede statistisk signifikans (1/2 [50%] i
KRAS
mutant vs. 1/39 [3%] i vægt
KRAS
; p = 0,1). Men antallet af patienter i disse undergrupper var små, hvilket tyder på forsigtighed ved fortolkningen af disse resultater.
Vild type
KRAS
(blå bjælke) og mutant
KRAS
(rød bjælke ) i: A. Alle tumortyper (testet, n = 367); B. Alle kræftformer undtagen kolorektal kræft (testet, n = 270); C. tarmkræft (testet, n = 97); D. ovariecancer (testet, n = 46).
Der var ingen signifikant forskel i forekomsten af
NTM
mutationer mellem
wtPIK3CA
mutant
PIK3CA
grupper, men det lille antal patienter afprøvet i mutant
PIK3CA
gruppe udelukkede tegning endelige konklusioner.
andelen af
BRAF
mutationer var ens (8-9%) i både
wtPIK3CA
og mutant
PIK3CA
grupper. Lavt antal patient i mutant
PIK3CA
gruppe gjorde det problematisk at nå frem til endelige konklusioner.
Diskussion
På tværs tumortyper, demonstrerede vi en højere forekomst af
RAS Hotel (
KRAS
,
NTM
) eller
BRAF
mutationer (47%) og
KRAS
mutationer (38%) hos patienter med mutant
PIK3CA
sammenlignet med dem med
wtPIK3CA Hotel (mutant
RAS
eller
BRAF
stede i 24%, p = 0,001; mutant
KRAS
stede i 16%, p = 0,001). De fleste tidligere offentliggjorte undersøgelser undersøger samtidig
PIK3CA
, og
RAS
eller
BRAF
mutationer koncentreret om kolorektal cancer. [11], [13], [14], [15 ], [16] Nogle undersøgelser antydet, at
PIK3CA
mutationer er associeret med
KRAS
mutationer, [11], [13], [15], mens andre ikke rapportere det. [16] [17] En stor retrospektiv undersøgelse, analyserede 1.022 tumor DNA-prøver fra patienter med colorectal cancer behandlet med cetuximab i flere europæiske institutioner afsløret sammenhæng mellem exon 9
PIK3CA
og
KRAS
mutationer (14,7% i
KRAS
mutant vs. 6,8% i vægt
KRAS
; p = 0,0006), men ikke mellem exon 20
PIK3CA
og
KRAS
mutationer ( 3,8% i
KRAS
mutant vs. 2,3% i vægt
KRAS
;. p = 0,27) [11] i overensstemmelse med dette papir, da vi undersøgte alle histologier, vi også fundet en stærk association mellem exon 9
PIK3CA
og
KRAS
mutationer (19% i
KRAS
mutant vs. 6% i vægt
KRAS
; p = 0,001) men hyppigheden af exon 20
PIK3CA
mutationer viste også en tendens til at være mere almindelig hos patienter med
KRAS
mutationer i forhold til vægt
KRAS Hotel (12% i
KRAS
mutant vs. 5% i vægt
KRAS
), om end ikke nåede statistisk signifikans (p = 0,07). I en sygdom-specifik subanalysis i tyk- og æggestokkræft vi bemærket en tendens i retning af en sammenhæng mellem exon 9
PIK3CA
KRAS
mutationer i kolorektal cancer (20% i
KRAS
mutant vs. 6% i vægt
KRAS
; p = 0,07) og en statistisk signifikant sammenhæng mellem exon 20
PIK3CA
KRAS
mutationer i kræft i æggestokkene (75% i
KRAS
mutant vs. 5% i vægt
KRAS
; p = 0,003). Men antallet af patienter er lave i tyk- og æggestokkræft undergruppeanalyser tyder på, at yderligere bekræftende undersøgelser vil være nødvendige.
En association mellem
PIK3CA
RAS
eller
BRAF
mutationer har konsekvenser for kræftbehandling. Prækliniske modeller foreslog, at cellelinie-afledte xenotransplantater med
PIK3CA
mutationer er følsomme over for PI3K inhibitor PX-866, medmindre de har
RAS
mutationer. [10] Næsten identiske resultater blev rapporteret fra prækliniske og tidlige kliniske forsøg med mTOR-hæmmer everolimus. [18] er blevet rapporteret Lignende observationer fra tidlige kliniske forsøg, når
RAS
eller
BRAF
mutationer hos patienter med mutant
PIK3CA
var forbundet med resistens over for PI3K /AKT /mTOR i flere kræftformer undtagen for kræft i æggestokkene. [19], [20] Disse data tyder på, at
PIK3CA
mutationer kunne forudsige en reaktion på PI3K /AKT /mTOR pathway hæmmere i kun en del af patienterne. Hos patienter med samtidig
PIK3CA
RAS
eller
BRAF
mutationer, PI3K /AKT /mTOR hæmning måske ikke være tilstrækkelig til at opnå en betydelig antitumor effekt, og siden
RAS
eller
BRAF
mutationer er almindelige hos patienter med mutant
PIK3CA
det er tilrådeligt at bestemme mutationsstatus af
RAS
BRAF
foruden
PIK3CA
status. Af særlig interesse, kliniske forsøg, der kombinerer MEK og PI3K /AKT /mTOR inhibitorer er i en tidlig fase af den kliniske udvikling. [21] Desuden foreslog nogle prækliniske forsøg, at PI3K-inhibering kan reducere migrering og adhæsion af tumorceller og dermed inhibere metastase snarere end den primære tumor, hvilket kan have stor betydning for behandling; dog skal bekræftes i yderligere eksperimenter disse observationer. [22], [23]
Med hensyn til de enkelte afvigelser, onkogene mutationer i to varme spot regioner (exon 9 og 20) af
PIK3CA
er blevet identificeret i forskellige maligniteter, herunder almindelige tumorer såsom bryst-, lunge-, tyktarms-, æggestokke og livmoder. [11], [24], [25], [26], [27], [28], [29 ] i denne undersøgelse,
PIK3CA
mutationer blev identificeret i 11% af forskellige tumortyper. Tumorer med en høj forekomst af
PIK3CA
mutationer var planocellulært cervikal (36%), uterus (25%), bryst (21%), kolorektal (17%), planocellulært hoved og hals (15%) og ovariecancere (11%). Disse data svarer til de tidligere offentliggjorte bortset livmoderhalskræft, som viste sig at have en forekomst på
PIK3CA
mutationer mellem 8% (8/98) i COSMIC database til 16% (2/12) . publiceret af Miyake et al [29], [30] tyktarms og squamous livmoderhalskræft viste sig at have en overvejende E545K (exon 9) mutation (44%, 80%, henholdsvis); uterine, ovarie og brystkræft, en fremherskende H1047R (exon 20) mutation (57%, 43%, 67%, henholdsvis); og planocellulære kræft i hoved og hals, en E542K (exon 9) mutation (40%). Disse forskelle kan have klinisk betydning, da nogle prækliniske data genereret en hypotese, at når exon 20 mutationer er til stede i kinasedomænet, kan de være mere følsomme over for PI3K /AKT /mTOR inhibitorer end exon 9 mutationer i den spiralformede domæne. [18]
forekomme KRAS
mutationer i forskellige tumortyper, og er særligt vigtige i kolorektal, pancreas, og NSCLC carcinogenese. [11], [31], [32], [33], [34 ]
KRAS
mutationer forudser en mangel på terapeutisk fordel af anti-EGFR monoklonale antistoffer i kolorektal men, ikke overbevisende, i lungekræft. [35], [36], [37] Funktionel RAS kan også være potentielt vigtig til regulering af actincytoskelettet, der blev foreslået som værende en kritisk drivkraft for oncogen transformation. [38] i vores undersøgelse, en høj forekomst af
KRAS
mutationer blev fundet i pancreas (56%), kolorektal (51% ), uterus (15%), og ovarie (11%) cancere, som svarer til tidligere offentliggjorte resultater og data fra COSMIC database. [11], [29] tarmkræft viste sig at have en overvejende G12D-mutation (31% ); pancreascancer, G12V og G12R mutationer (40% hver); og æggestokkene, Q61H mutationer (40%). Disse sondringer kan være klinisk vigtige som nogle prækliniske data tyder på, at forskellige mutationer kan aktivere forskellige veje. Ihle et al. [39] viste, at en G12D mutation aktiverer både PI3K /AKT /mTOR og MAPK veje, mens en G12C mutation forårsager robust RAL signalering.
De nationale tilsynsmyndigheder
mutationer er blevet hovedsageligt beskrevet i melanomer og leukæmier og deres prognostiske betydning har været uklar, med nogle data antyder en sammenhæng mellem mutant
NTM
og en dårligere prognose i melanom. [40], [41], [42] i vores undersøgelse, der var en høj forekomst af
NTM
mutationer i melanom (44%), og livmoderkræft (15%). Forekomsten af
NTM
mutationer var højere end rapporteret i andre studier eller i COSMIC database (14-20%). [29], [43]
BRAF
mutationer er blevet hovedsageligt rapporteret i melanom, colorectal, papillær skjoldbruskkirtlen, og kræft i æggestokkene. [44], [45] i tyktarmskræft de er forbundet med en trist prognose, men i modsætning til
KRAS
mutationer,
BRAF
mutationer måske ikke være prædiktiv for mangel på cetuximab fordel. [46] i melanom, den prognostiske betydning af
BRAF
mutationer er mindre indlysende, selv om patienter med
BRAF
mutant melanom synes at reagere meget godt til
BRAF
hæmmere. [4], [42], [47] I papillær kræft i skjoldbruskkirtlen,
BRAF
mutationer viste sig at opregulere microenviromental gener, som potentielt øger tumor aggressivitet . [48] i overensstemmelse med tidligere publicerede data, vores undersøgelse viste en høj forekomst af
BRAF
mutationer i melanom (44%) og i meget mindre grad, i skjoldbruskkirtlen, colorectal, og ovariecancer (8% , 6% og 5%, henholdsvis). Selvom forekomsten af
BRAF
mutationer i kræft i skjoldbruskkirtlen var meget lavere end de 51% tidligere offentliggjorte, kunne denne forskel forklares ved tilstedeværelsen af histologier andre derefter papillær. [49]
Som konklusion vi studerede forekomsten af
PIK3CA
,
RAS
(
KRAS
,
NTM
), og
BRAF
mutationer i forskellige tumor prøver og identificeret en høj frekvens af sameksisterende
PIK3CA
BRAF
eller
RAS
mutationer. Samtidig aktivering af PI3K /AKT /mTOR og RAS /RAF /MEK veje kan være forbundet med resistens over for PI3K /AKT /mTOR-hæmmere. [10], [18] Disse resultater er særligt vigtige på grund af de mange PI3K /AKT /mTOR og RAS /RAF /MEK målrettede midler øjeblikket undergår klinisk afprøvning og foreslå, at molekylær profilering og vil matche patienter med kombinationer af disse målrettede lægemidler skal undersøges i dybden.
tak
Vi takker Ms Joann Aaron for videnskabelig gennemgang og redigering af denne artikel.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.