PLoS ONE: The Cut-Off niveau af rekombinant human TSH-stimuleret Thyroglobulin i opfølgning af patienter med differentieret Thyroid Cancer

Abstrakt

Baggrund

Behandlingen af ​​differentieret thyreoideacancer ( DTC) ender i fuld helbredelse i 80% af tilfældene. Men i 20% af tilfældene lokale gentagelser eller fjernmetastaser er observeret, af denne grund DTC patienter er under livslang opfølgning. Den mest følsomme markør for tilbagefald er stimuleret thyroglobulin (Tg), som sammen med hals ultralyd (US), muliggør korrekt diagnose i næsten alle tilfælde af aktiv sygdom. I mange år den eneste kendte stimulation var en 4-5 uger tilbagetrækning fra L-T4 terapi (THW). For de sidste par år stimulation med brug af rekombinant human TSH (rhTSH) har været tilgængelig. Denne metode til stimulering kan have en betydelig indflydelse i at opnå den Tg-niveau. Men det er vigtigt at bestemme cut-off niveauet for rhTSH-stimuleret Tg (rhTSH /Tg).

Materialer og metoder

Dette er en retrospektiv analyse af konsekutive patienter fra ét anlæg, der har kvalificeret over en periode på to år for gentagne radioaktivt jod terapi (RIA). I vores anlæg ablation effektivitet evalueringen altid udføres med brug af rhTSH, med gentagne terapi efter THW. En sådan procedure gør det muligt for to Tg målinger i samme patient efter begge typer af stimulation inden 4-5 uger. De opnåede værdier blev sammenlignet, cut-off-niveauer i THW betingelser blev anvendt (2,0 ng /ml for patienter i remission og 10,0 ng /ml for patienter med aktiv sygdom). For at bestemme cut-off niveau rhTSH /Tg, blev anvendt regressionsanalyse og ROC kurver.

Resultater

I 63 patienter Tg måling af de to metoder til stimulering blev opnået. Det blev observeret, at der var en høj korrelation mellem rhTSH /Tg og THW /Tg. Den rhTSH /Tg niveau var imidlertid betydeligt lavere end THW /Tg. De rhTSH /Tg cut-off niveauer, der svarede til 2,0 ng /ml og 10,0 ng /ml grænser for THW /Tg blev beregnet, og værdierne var 0,6 ng /ml og 2,3 ng /ml.

Konklusioner

Den metode stimulation har en betydelig indvirkning på de opnåede Tg koncentrationer. Den forudsatte THW /Tg afbrød niveauer må ikke overføres til rhTSH /Tg

Henvisning:. Kowalska A, Pałyga I, Gąsior-Perczak D, Walczyk A, Trybek T, Słuszniak A, et al. (2015) The Cut-Off niveau af rekombinant human TSH-stimuleret Thyroglobulin i opfølgning af patienter med differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen. PLoS ONE 10 (7): e0133852. doi: 10,1371 /journal.pone.0133852

Redaktør: Michal Zmijewski, Medical University of Gdansk, Polen

Modtaget: April 28, 2015; Accepteret: 3 juli 2015; Udgivet: 31 Juli 2015

Copyright: © 2015 Kowalska et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:.. undersøgelsen blev finansieret af Holycross Cancer Midt-

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Differentierede skjoldbruskkirtelkræft (DTC) bliver diagnosticeret stadig oftere [1, 2, 3]. Den standardiserede forekomst koefficient i Polen ifølge National Oncology registreret på Oncology Center i Warszawa i 2012 var 8,0 for kvinder og 1,8 for mænd [4]. Den brede skala indførelsen af ​​ultralyd diagnostiske teknikker (USA) og cytologisk screening giver større spores små kræft foci [5], hvorfor den øgede forekomst ikke går hånd i hånd med øget dødelighed [4].

Den indledende DTC behandling omfatter skjoldbruskkirtlen kirurgi og i udvalgte tilfælde, administration af

131I, hvilket resulterer i fuldstændig helbredelse for 80% af patienterne. 20% af patienterne, kan imidlertid have recidiv af sygdommen, eller fjernmetastaser kan forekomme selv 40 år efter den første behandling [6]. En sådan et kursus af DTC resultater i livslang opfølgning efter første behandling. Hyppigheden og omfanget af testene afhænger af risikoen lagdeling både under den indledende behandling og de efterfølgende faser i opfølgningen [7, 8, 9]. Den gyldne standard i DTC diagnose har i årevis været bestemmelse af koncentrationen af ​​stimuleret thyroglobulin (Tg) efter skjoldbruskkirtel hormonbehandling tilbagetrækning (THW), samt hele kroppen scintigrafi (WBS) efter administration af

131I [10 ]. Effekten af ​​talrige rapporter, der er angivet den begrænsede nytte af scintigrafi undersøgelse var, at mange klinikere undgået dette værktøj som en enhed til overvågning af forløbet af sygdommen og sætte det primære fokus på den stimulerede Tg-niveau [11, 12]. Stimuleret Tg er den mest følsom indikator for lokalt recidiv eller fjernmetastaser. Det er blevet bevist, at et falsk negativt resultat gælder kun for mindre foci af metastaser i de regionale lymfeknuder (LN), der normalt let opdages med USA [13]. Den eneste metode til Tg stimulation har i mange år været en 4-6 uger lang THW. Følgende beslutningsprocesser algoritmer og cut-off grænser er blevet udviklet til denne metode til stimulering: Tg 1,0-2,0 ng /ml-patient i remission (årlig check-up i løbet af LT4), Tg ≥1.0-2.0 ng /ml men. 10,0 ng /ml-ufyldestgørende resultat (

131I WBS hvert 1-5 år), Tg ≥10.0 ng /ml-vedvarende sygdom (en anden

131I behandling) [14]

Rekombinant humant TSH (rhTSH) -som giver stimulering af skjoldbruskkirtlen celler og neoplastiske celler i skjoldbruskkirtlen oprindelse uden at skulle THW-blev registreret i 2000. allerede i den fase af indledende forsøg med brug af rhTSH, det angivet lavere Tg koncentrationer sammenlignet med dem, der blev opnået ved de samme patienter efter THW [15, 16]. Det er ikke udtrykkeligt defineret, hvilket niveau af rhTSH-stimulerede Tg (rhTSH /Tg) skal antages som cut-off tærskler under overvågning DTC patienter [9, 16, 17, 18, 19, 20].

formålet med vores undersøgelse var at sammenligne rhTSH /Tg-niveau til THW /Tg-niveau i et forsøg på at vurdere, hvad Tg værdier under THW er ansvarlige for de koncentrationer opnået ved rhTSH stimulering, samt en analyse af cut-off tærskler for rhTSH /Tg.

Materialer og metoder

de patienter, der indgik i forsøgene begyndte terapi på Holycross Cancer Centre i Kielce i perioden mellem januar 2012 og december 2013. testene blev udført på 63 DTC patienter (51 kvinder og 12 mænd) efter total thyroidectomy og

131I- behandling (RAI), som blev kvalificeret til en anden RAI efter diagnosen ablation ineffektivitet. Effektiviteten af ​​ablation blev evalueret gennem rhTSH /Tg-niveau,

131I helkropsscintigrafi (WBS) og USA. En visualisering af et samlingspunkt ophobning af

131I i skjoldbruskkirtlen sengen eller koncentrationen af ​​rhTSH /Tg over 2,0 ng /ml (tredje dag efter den anden injektion-dag 5) var en indikation for gentagen behandling. Den

131I terapi blev udført på patienter i betingelserne for THW 4-5 uger efter at være blevet kvalificeret i henhold til ESE konsensus [7]. Alle patienterne havde TSH og Tg blev bestemt igen før administrationen af ​​RAI. Den opnåede gennemsnitlige TSH niveau var 61,86 μIU /ml median 61,7 μIU /ml på tidspunktet for måling af Tg. Koncentrationen af ​​TSH oversteg 100 μIU /ml i alle patienter efter indgift af rhTSH (dag efter den anden injektion-dag 3). Baseret på THW /Tg niveau blev patienterne opdelt i 3 grupper: Gruppe 1-Tg 2,0 ng /ml, gruppe 2-Tg ≥2.0 ng /ml, men 10,0 ng /ml og gruppe 3-Tg ≥10.0 ng /ml. De opnåede Tg måleresultater blev sammenlignet med både stimulering typer og rhTSH /Tg niveauer for patienter fra de respektive grupper. Resultaterne af de senere billeddannende undersøgelser blev også undersøgt. Patienterne med Tg antistoffer blev udelukket fra undersøgelsen.

Undersøgelsen Planen blev accepteret af bioetiske komité på Regionshospitalet Chamber of Physicians uden nødvendigheden for at få patienternes formelle samtykke som opnået dataene var retrospektive data fra patienternes sygehistorie under rutinemæssige diagnostiske procedurer, mens indlagt. Alle kliniske data blev anonymiseret.

Tg koncentrationer blev evalueret med den samme metode chemiluminescens på Immulite 2000 XPI Immunoassay System analysator af Siemens. Fremgangsmåden har en analytisk følsomhed på 0,2 ng /ml, og funktionel følsomhed på 0,9 ng /ml.

De basale serumprøve for hver patient blev screenet for tilstedeværelsen af ​​TG-antistoffer ved anvendelse af en kemiluminescens-metoden på Immulite 2000 XPI Immunoassay System analysator af Siemens. Analytisk sensitivitet: 2,2 IU /ml. Neck ultrasonografi blev udført med anvendelse af enheder med en farve doppler funktion: Siemens Versa pro og Hitachi EUB-6500, med en høj frekvens lineær sonde (7,5 MHz). WBS blev udført med et Symbia T2 gammakamera af Siemens med anvendelse af en højenergi kollimator med en hastighed på 10 cm /min. Den diagnostiske WBS blev udført 72 timer efter administration af 180MBq

131I, og post-terapi WBS på dag 5 efter RAI

Statistisk Analyse

Grundlæggende statistik blev defineret for den analyserede parametre (middelværdi, SD, median, kvartiler, percentiler, interval). Spearman rang korrelation, regressionsanalyse, blev Receiver Operating Karakteristisk (ROC) analyse og Wilcoxon test, der anvendes til at analysere skæringspunkt følsomhed, specificitet, positiv prædiktiv værdi (PPV), negativ prædiktiv værdi (NPV) og dets konfidensintervaller 95% (CI) var calculated.The software, der bruges til beregninger var MedCalc Statistisk software version 15.2.1 (MedCalc software bvba, Ostend, Belgien https://www.medcalc.org, 2015)

Resultater

Efter at have antaget de førnævnte cut-off niveauer for THW /Tg, at antallet af undersøgte patienter var 42 (66,7%) i gruppe 1; 8 (12,7%) i gruppe 2, og 13 (20,6%) i gruppe 3. De rhTSH /Tg og THW /Tg koncentrationer i respektive grupper er opsummeret i tabel 1.

Fremgangsmåden til stimulation havde en betydelig indvirkning på Tg-koncentration (se tabel 1). Højere niveauer af Tg blev opnået gennem THW stimulering end med rhTSH stimulering. Jo højere Tg-niveau, jo højere Tg forskellen relateres koncentrationen til fremgangsmåden for stimulation (Fig 1).

Yderligere analyse af billedet er opsummeret i tabel 2.

Ingen af ​​gruppen 1 patienter havde optagelse uden skjoldbruskkirtlen seng på de diagnostiske WBS (ineffektivitet første ablation). I gruppe 2, bortset fra radioaktivt jod ophobning i skjoldbruskkirtlen sengen, kun en kvindelig patient (pT4N1) havde et samlingspunkt ophobning af

131I i Th5 visualiseret i

131I-SPECT undersøgelse, som ikke er blevet bekræftet i andre billedfiler tests (rhTSH /Tg og THW /Tg henholdsvis 3,83-7,93 ng /ml)

i 11 patienter fra gruppe 3 (85%) fjerntliggende eller regionale metastaser blev observeret (3 lunger synlig i WBS:. 2 bekræftet ved CT scanning 7 mediastinum: 5 patienter kun synlige i WBS, 2 kun i PET, en lateral cervikal LN i PET). I 2 patienter fra denne gruppe ingen gentagelse eller fjernmetastaser blev diagnosticeret (rhTSH /Tg og THW /Tg henholdsvis: 14.9-51.4 ng /ml og 13.3-27.8 ng /ml-biokemisk vedvarende sygdom)

En høj. korrelation (r = 0,902; p 0,0001) mellem THW /Tg og rhTSH /Tg er blevet rapporteret

Baseret på regressionsligningen (y = 0,1413 + 0,2223 * x) TSH /Tg. (y) værdier for THW /Tg (x) -værdier blev bestemt i den pågældende gruppe:. 2,0 ng /ml og 10,0 ng /ml, hvilket svarede til 0,6 ng /ml og 2,3 ng /ml (fig 2 og 3)

0-gruppen af ​​patienter med thyreoideahormon tilbagetrækning-stimuleret thyroglobulin (THW /Tg) 2 ng /ml 1-gruppen af ​​patienter med thyreoideahormon tilbagetrækning-stimuleret thyroglobulin (THW /Tg) ≥ 2 ng /ml

2-gruppen af ​​patienter med thyreoideahormon tilbagetrækning-stimuleret thyroglobulin (THW /Tg) 10 ng /ml 3-gruppen af ​​patienter med thyreoideahormon tilbagetrækning-stimuleret thyroglobulin (THW /Tg) ≥ 10 ng /ml

Som følge af ROC-analyse, cut-off niveauer for rhTSH /Tg blev bestemt for hvilke følsomheden og specificiteten viste de højeste værdier. Resultaterne er sammenfattet i tabel 3.

Diskussion

I de seneste årtier er blevet observeret en markant stigning af DTC forekomst [1, 2, 3]. Prognosen for DTC er positiv, men mere end 20% af patienterne oplever et lokalt recidiv eller fjernmetastaser, undertiden efter mange år. Disse observationer har deres oprindelse i store kohortestudier fra anden halvdel af det 20. århundrede og er et grundlag for livslang opfølgende anbefalinger til alle DTC patienter [6]. DTC patient struktur har ændret sig i de seneste år. Den udbredte anvendelse af amerikanske og fin-nål aspiration cytologi (FNAC) teknikker har medført en markant forbedring i diagnosen af ​​DTC på et tidligt klinisk fase [5]. Bestemmelsen af ​​THW /Tg-niveau og WBS er blevet en gold standard i overvågningen løbet af DTC [10]. Vores observationer har bekræftet den høje kliniske relevans af THW /Tg cut-off niveauer (2,0 ng /ml og 10,0 ng /ml) og viste, at der er en nødvendighed for at bestemme, hvad rhTSH /Tg niveau svarende til THW /Tg cut-offs .

Under hensyntagen hypothyroidisme

131I relateret byrde for patienterne, er det vigtigt at tilpasse fremgangsmåden til onkologisk overvågning af risikoen for tilbagefald eller metastaser. For de fleste patienter med lav risiko, er remission bekræftes ved blot at evaluere rhTSH /Tg og USA af halsen [9, 21]. Denne overvågning metode giver patienterne for at undgå hypothyroidisme og eksponering for ioniserende stråling. Tildeling rhTSH /Tg-den vigtigste indikator for remission eller fornyet, kræver særlig omhu i brugen af ​​denne markør. Mens evaluere Tg koncentration det skal erindres, at metoden til stimulering har en betydelig indvirkning på de opnåede værdier. Vores observationer bekræfter tidligere rapporter fra Pacini et al. [15] og Haugen et al. [16], og indikerer, at rhTSH /Tg-niveauer er markant lavere end THW /Tg-niveauer. Øget eller nedsat Tg koncentrationer over tid er en væsentlig funktion i klinisk analyse [7, 8]. Hvis Tg koncentrationen er identificerbar, skal derefter varierede fremgangsmåder til stimulering ikke anvendes for at vurdere de koncentrationer af denne markør over tid. Vores resultater viste større forskelle for højere Tg-koncentrationer. Imidlertid har vi observeret en høj overensstemmelse mellem de to stimuleringsfremgangsmåder hos patienter med en Tg-koncentration under tærskelværdien for den analytiske følsomhed af fremgangsmåden. For 36 sådanne patienter, at THW stimulation aldrig forårsagede en stigning i Tg koncentration i 29 patienter, en stigning til den maksimale værdi af 0,6 ng /ml i 6 patienter, eller den maksimale værdi af 1,8 i en patient. Forskellige forfattere anvende forskellige cut-off niveauer for rhTSH /Tg til evaluering af ablation effektivitet, fra 0,8 ng /ml ved Taieb [17], gennem 1,0 ng /ml ved Schlumberger og Chianella [18, 22] til 2,0 ng /ml i Mallick og Paccini [19, 7].

hyppigere brug af rhTSH i klinisk praksis rejser spørgsmålet om cut-off niveauer for rhTSH /Tg for en vedvarende sygdom eller tilbagefald. Talrige kliniske observationer med THW /Tg evaluering har gjort det muligt bestemmelse af 10 ng /ml værdi som en cut-off-niveau for en vedvarende sygdom. Denne værdi korreleret med den kliniske tilstand meget godt. Det kan dog ikke betragtes som gyldigt med rhTSH stimulation. Den anbefalede cut-off-niveau for en vedvarende sygdom i undersøgelser er 5,0 ng /ml [21]. En sådan værdi ville ikke korrekt kvalificere 6 ud af 13 patienter fra patientgruppen med en vedvarende sygdom (rhTSH /Tg 1,6-4,9). En højere værdi 10 ng /ml er angivet med Momesso [9], hvilket vil medføre ukorrekt kvalificering af op til 9 ud af 13 patienter (rhTSH /Tg 1,6 ng /ml-7,71 ng /ml). Vores resultater kommer tættest på de af Hugen s [16], hvor det er angivet, at rhTSH /TG- 2,0 ng /ml er en værdi, som angiver tilstedeværelsen af ​​vedvarende sygdom eller rest thyreoideavæv. Undersøgelsen af ​​Claudio et al. viste, at i 60% af patienterne med rhTSH /Tg koncentration 2,0 ng /ml metastaser blev diagnosticeret [23]. Vedtagelsen af ​​2,0 ng /ml cut-off rhTSH /Tg-niveau ville muliggøre korrekt kvalificering af 12 ud af 13 patienter med en vedvarende sygdom. David A et al. viste, at hver rhTSH /Tg koncentration stigning i forhold 1,0 ng /ml kan indikere et tilbagefald eller en vedvarende sygdom. Stigningen i rhTSH /Tg niveau til 1,0-5,0 ng /ml i studiegruppen analyseret af forfatterne var knyttet til tilstedeværelsen af ​​metastaser hos 30% af patienterne og en stigning i værdien til over 5,0 ng /ml op til 81% [24]. Forøgelsen af ​​rhTSH /Tg-niveau til over 1,0 ng /ml i vores materiale blev observeret i alle patienter med diagnosticeret vedvarende sygdom og i 4 ud af 49 patienter med ineffektiv ablation uden anden sygdom foci i billedet tests.

Vores analyse var et forsøg på at bestemme cut-off niveauer for rhTSH /Tg og var baseret på sammenligning med klinisk dokumenterede tærskler for THW /Tg. Den angiver, at rhTSH /Tg værdi med den højeste følsomhed og specificitet, der svarer til værdien 2,0 ng /ml for THW /Tg er 0,6 ng /ml, hvorimod for værdien af ​​10,0 ng /ml er 2,3 ng /ml.

Det relativt snævre gruppe af patienter er en begrænsning i vores undersøgelse. Imidlertid blev alle patienter, som havde Tg bestemmelser efter begge typer stimulering inden for 4-5 uger sat under observation. I vores anlæg, vi evaluere effektiviteten af ​​ablation med brug af rhTSH, mens behandlingen foregår i THW betingelser på grund af begrænset adgang til rhTSH. En anden mulig tilbageslag er en unøjagtig Tg koncentrationsmåling til en lavere værdi end den funktionelle sensitivitet af testen. For den anvendte metode i vores laboratorium, den funktionelle sensitivitet udgjorde 0,9 ng /ml. Evalueringerne foretages af nøjagtigheden af ​​Tg-niveau (repeterbarhed og reproducerbarhed) for værdien på 0,4 ng /ml viste en variationskoefficient på 32%. Løsningen på dette problem kan være anvendelsen af ​​ultrafølsomme tests for Tg bestemmelser.

Konklusioner

Metoden til Tg stimulation haft en betydelig indvirkning på Tg opnåede værdier. Den rhTSH /Tg var markant lavere end dem, der opnås med THW stimulation. På grund af store forskelle, bør de samme cut-off tærskler ikke anvendes til forskellige stimuleringsmetoder. Vi anbefaler rhTSH /Tg cut-off niveauet for de patienter, der forbliver fri for sygdom at være ≤ 0,6 ng /ml, mens der for de patienter med en vedvarende sygdom ≥2.3 ng /ml. Det er vigtigt at udføre test i en større gruppe patienter for at bekræfte rigtigheden af ​​de værdier, som vi har vedtaget.