PLoS ONE: Forholdet mellem brugen af ​​statiner og Patient overlevelse i kolorektal cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Undersøgelser har vist, at statiner påvirke risici og dødelighed satserne for flere typer af faste tumorer. Men sammenhængen mellem statin brug og overlevelse hos patienter med kolorektal cancer (CRC) er fortsat uklar.

Metoder

Vi søgte de PubMed og Embase databaser for relevante undersøgelser, der er offentliggjort indtil september 2014, der vurderes statin brug og CRC prognose. De primære resultater var samlet overlevelse (OS) og kræft-specifik overlevelse (CSS). De sekundære udfald var sygdomsfri overlevelse (DFS) og tilbagefald overlevelse (RFS). Hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev udtrukket og samles med Mantel-Haenszel random-effekt modellering. Alle statistiske tests var to-sidet.

Resultater

Fire undersøgelser af post-diagnose statinbehandling og fem undersøgelser om præ-diagnose statin brug indgik i vores meta-analyse af 70,608 patienter. Sammenlignet med ikke-brugere, patienter med post-diagnose statin brug vundet overlevelse fordele til OS (HR 0,76; 95% CI: 0,68 til 0,85, P 0,001) og CSS (HR 0,70; 95% CI: 0,60-0,81, P 0,001). Derudover observerede vi, at præ-diagnose statin brug forlængede overlevelsen af ​​patienter med CRC til OS (HR 0,70; 95% CI: 0,54 til 0,91 P = 0,007) og CSS (HR 0,80; 95% CI: 0,74 til 0,86 P 0,001). Men vi ikke observere en overlevelse fordel for DFS (HR 1,13; 95% CI: 0,78-1,62, P = 0,514) eller RFS (HR 0,98; 95% CI: 0,36-2,70, P = 0,975) i CRC patienter med post-diagnose statin brug

konklusioner

statin brug før eller efter kræft diagnose er relateret til reduktion i den samlede og kræft dødelighed i kolorektal kræft overlevende

Citation..: Cai H, Zhang G, Wang Z, Luo Z, Zhou X (2015) Forholdet mellem brugen af ​​statiner og Patient overlevelse i kolorektal cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 10 (6): e0126944. doi: 10,1371 /journal.pone.0126944

Academic Redaktør: Yu-Jia Chang, Taipei Medicin University, TAIWAN

Modtaget: 15. december, 2014 Accepteret: April 9, 2015; Udgivet: 1 juni 2015

Copyright: © 2015 Cai et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Data er nødvendige for at replikat vores undersøgelse kan findes inden papiret og dets støtte Information filer

Funding:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at ingen konkurrerende interesser eksisterer.

Introduktion

Som de mest ordinerede lægemidler til behandling af hypercholesterolæmi, statiner eller 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG CoA) reduktase inhibitorer er blevet vist at reducere kardiovaskulær begivenheder og dødelighed i flere randomiserede kliniske studier [1-3]. Desuden kan de forhindre progression af maligne celler [4] og ændre deres adhæsive egenskaber [5]. Faktisk har flere observationsstudier og metaanalyser rapporterede, at statiner er forbundet med reducerede risiko for flere kræftformer, herunder primære leveren [6], blære [7], gastrisk [8], kolorektal (CRC) [9], gynækologisk [10 ], og lungekræft [11]. For nylig har flere undersøgelser rapporteret virkningen af ​​statiner på overlevelsen resultater af faste cancere [12]. Flere potentielle mekanismer er blevet rapporteret om virkningen af ​​statiner på cancere.

Statiner kunne inducere apoptose ved at regulere adskillige signalveje, herunder MEK og ERK pathways [13]. Statiner har vist sig at hæmme væksten og inducere apoptose i CRC cellelinier uanset mutationsstatus [14]. Statiner fandtes også at påvirke angiogenese og invasion ved at inhibere geranylgeranylering af Rho familie proteiner [15]. Pravastatin er blevet rapporteret signifikant at hæmme kolon carcinogenese induceret af direkte virkende kræftfremkaldende N-methyl-N-nitroso-urinstof i F344-rotter [16].

Nylige epidemiologiske undersøgelser har vist reduktioner i dødeligheden risiko blandt statinbrugere med æggestokkene [17], prostata [18], og renal celle [19] kræft og melanom [20] sammenlignet med ikke-brugere.

Nogle undersøgelser i løbet af de sidste par år har vist, at statin brug kan forbedre overlevelsen hos patienter med CRC. Men resultaterne er inkonsistente. Lakha et al. [21] ikke observere en sammenhæng mellem samlet overlevelse (OS) eller kræft-specifik overlevelse (CSS) og statin brug efter CRC diagnose eller pre-CRC diagnose. Cardwell et al. [22] rapporterede, at statin brug i post-diagnose CRC patienter var forbundet med en 29% reduktion i cancer-specifik overlevelse og denne allerede diagnose statin brug var forbundet med en reduktion i cancer-specifik overlevelse på 14%.

Til dato har ingen systematisk analyseret sammenhængen mellem statin brug og prognose i CRC patienter. Denne forskning sigter at opsummere offentliggjorte undersøgelser for at få en bedre forståelse af den prognostiske betydning af statin brug i CRC patienter om OS, CSS, sygdomsfri overlevelse (DFS), og tilbagefald overlevelse (RFS).

Metoder

Datakilder og søgninger

Vi udførte en litteratursøgning hjælp af PubMed og Embase databaser til undersøgelser offentliggjort indtil september 2014. Denne litteratursøgning, der blev udført ved hjælp af mesh og EMTREE overskrifter og relaterede tekst og søgeordssøgninger, var relateret til den prognostiske effekt af statin brug på patienter med CRC. De søgetermer var som følger: ( ‘kolorektale neoplasmer’ eller ‘kolon neoplasmer’ eller ‘rektale neoplasmer’ eller ‘store tarm neoplasmer «) og (” statin “eller” hydroxymethylglutaryl coenzym reduktase inhibitor “eller” HMG-CoA reduktasehæmmere «) og ( ‘overlevelse “eller” prognose “eller” dødelighed “). Desuden blev henvisninger til de støtteberettigede undersøgelser manuelt revideret for yderligere relevante undersøgelser. Detaljerede søgetermer og strategier findes i S1 File. Litteratursøgningen blev uafhængigt udført af to forfattere (HPC og GWZ). De referencelister i de relevante artikler blev søgt uden sproglige begrænsninger.

Undersøgelse Valg og Kriterier for berettigelse

To uafhængige korrekturlæsere (HPC og GWZ) udvalgt de identificerede studier ved at læse titlerne og abstracts. Den fulde tekst version blev hentet til evaluering, hvis emnet for undersøgelsen ikke kunne konstateres fra dens titel eller abstrakt. Drøftelserne blev udført med en tredjepart (XCZ) at løse eventuelle uoverensstemmelser

Der blev inkluderet, hvis de mødte følgende inklusionskriterierne:. (1) patienterne havde tyktarmen eller endetarmskræft eller CRC; (2) sammenhængen mellem statin brug og prognose blev analyseret; (3) tidspunktet for statin brug var før eller efter CRC diagnose; og (4) hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (SNG) blev leveret, eller data var til rådighed, der er tilladt for disse variabler, der skal beregnes.

dataudtræk

To korrekturlæsere ( HPC og GWZ) udførte uafhængige dataudtræk fra støtteberettigede studier. Eventuelle uoverensstemmelser blev løst ved diskussion med en tredje korrekturlæser (ZHL) for at nå en endelig enighed. Vi brugte en standardiseret data abstraktion formular til at indsamle følgende beskrivende oplysninger: første forfatter, oprindelsesland, studiedesign, tumortype, antal patienter, stadium, tid på statin brug debut (præ-diagnose eller post-diagnose), behandlingsregime , overlevelse slutpunkter, justeret variabler og HR estimater med de tilsvarende 95% CI’ers relevante resultater.

Vurdering af Study kvalitet

Newcastle-Ottawa skala (NOS) blev anvendt til at vurdere metodisk kvalitet [23], som omfatter tre vigtigste aspekter af udvælgelse, sammenlignelighed og eksponering. En score på 5-8 point anses for høj kvalitet, og 5 point, betragtes som lav kvalitet. To forfattere (HPC og XCZ) uafhængigt udført kvalitetsvurdering. En ekstra forfatter (ZW) undersøgt og udvalgte oplysninger uafhængigt i henhold til de oprindelige undersøgelser

Statistisk analyse

Vi har udført statistiske analyser ved hjælp af STATA statistisk software (version 12.0,. Stata Corporation, College Station, TX , USA). Vi anvendte DerSimonian og Laird tilfældige-effects modeller til at samle HRs for hver analyse. Alle analyser blev stratificeret efter CRC diagnose varighed (statin brug debut før eller efter CRC diagnose). En HR større end 1 angivet en dårligere prognose i statin brugergruppe og en HR mindre end 1 angivet en bedre prognose i statin brugergruppe. OS blev defineret som den forløbne tid mellem datoen for CRC diagnose og datoen for døden som følge af en årsag. CSS blev defineret som den forløbne tid mellem datoen for CRC diagnose og datoen for død som følge af CRC. Desuden defineres vi DFS som tiden fra datoen for CRC diagnose som i tumor tilbagefald eller den sidste opfølgning, hvor ingen gentagelse eller metastaser blev registreret, og RFS blev defineret som tiden fra datoen for CRC diagnose som i første tumor tilbagefald. I

2 statistik blev anvendt til at vurdere heterogenitet ved at undersøge den procentdel af interstudy variation, med værdier fra 0% til 100%. En I

2 værdi mindre end 30% viste ingen indlysende heterogenitet, og en værdi større end 50% var antydede stigende heterogenitet. Tragt plot asymmetri, samt Begg rang korrelation fremgangsmåden og Egger vægtet regression metode blev anvendt til at undersøge potentiel publikationsbias, og en P-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Følsomhedsanalyse blev udført for at undersøge de påvirkninger af de enkelte undersøgelser af poolede effekt estimat størrelse ved at udelade en undersøgelse på et tidspunkt og genberegne de sammenfattede estimat.

Resultater

Søgeresultat |

i alt 607 potentielt relevante artikler blev hentet af vores søgestrategi, og 54 studier forblev efter gennemgang af titler og /eller abstracts og udarbejde anmeldelser af den fulde tekst; i sidste ende, syv undersøgelser opfyldt vores inklusionskriterier [12, 21, 22, 24-27]. Disse syv undersøgelser omfattede 70,608 patienter, fire [21, 22, 26, 27], hvoraf evaluerede statin brug efter CRC diagnose (alle vurderede OS, tre undersøgte CRC-specifik overlevelse, to undersøgte DFS, og to undersøgte RFS), og fem [ ,,,0],12, 21, 22, 25, 26], hvoraf vurderede statin brug før CRC diagnose (to undersøgte OS, og fem rapporterede CRC-specifik overlevelse). Den detaljerede screening litteratur proces er vist i fig 1.

Undersøgelse Egenskaber

De generelle kendetegn for hver undersøgelse er anført i tabel 1. Den inkluderede studier bestod af fem prospektive studier [21 , 22, 25-27], og to retrospektive undersøgelser [12, 24], hvoraf den ene var en nested case-kontrol undersøgelse [25], og seks kohortestudier [12, 21, 22, 24, 26, 27]. I overensstemmelse med den ni-punkts NOS, alle inkluderede studier var af høj kvalitet, der blev offentliggjort efter 2009 og anvendt multivariat analyse (S1 tabel). Syv studier korrigeret for alder ved diagnose og køn. Fire undersøgelser korrigeret for narkotika kombinationer med aspirin eller NSAID. Fire undersøgelser omfattede patienter med CRC, to undersøgelser omfattede dem med tyktarmskræft, og en inkluderet dem med endetarmskræft. De inkluderede studier vurderede patienter med forskellige tumor stadier. Tre studier undersøgte patienter med CRC af alle stadier (I-IV), én vurderede trin I-III, en vurderede trin I-II, en vurderede fase III, og man ikke anmelde CRC scenen. Vi analyserede næste de opfølgende tider af disse undersøgelser, hvoraf fem havde et gennemsnit på over 5 år, en havde et gennemsnit på 2,6 år og en ikke rapportere follow-up tid. Tre studier blev udført i USA, to undersøgelser i England, et i Danmark og man ikke rapportere undersøgelsen placering.

Kvantitative data Synthesis

Statin brug før og efter CRC diagnose og overlevelse.

Syv studier med 70,608 patienter statinbehandling (præ-diagnose og post-diagnose) blev inkluderet i vores meta-analyse. Sammenlignet med ikke-brugere, de patienter, der bruger statiner vundet overlevelse fordele for OS (HR 0,76; 95% CI: 0,61-0,95, P = 0,016) og CSS (HR 0,80; 95% CI: 0,75-0,85, P 0,001) (figur 2).

statin brug efter kolorektal cancer diagnose og overlevelse.

Fire undersøgelser af post-diagnose statinbehandling indgik i vores meta-analyse. Sammenlignet med ikke-brugere, patienter med post-diagnose statin brug vundet overlevelse fordele til OS (HR 0,76; 95% CI: 0,68 til 0,85, P 0,001) og CSS (HR 0,70; 95% CI: 0,60-0,81, P 0,001)

Der blev imidlertid ikke overlevelse observeret for DFS (HR 1,13; 95% CI:. 0,78-1,62, P = 0,514) eller RFS (HR 0,98; 95% CI: 0,36-2,70, P = 0,975) i CRC patienter med post-diagnose statin brug (figur 3).

En tragt plot til offentliggørelse partiskhed vurdering er illustreret i figur 4.

statin brug før CRC diagnose og overlevelse.

Fem undersøgelser af præ-diagnose statin brug indgik i vores meta-analyse. Sammenlignet med ikke-brugere, bemærkede vi, at pre-diagnose statin brug forlængede overlevelsen af ​​CRC patienter til OS (HR 0,70; 95% CI: 0,54-0,91, P = 0,007) og CSS (HR 0,80; 95% CI: 0,74 til 0,86, P. 0,001) (figur 5)

statin brug efter endetarmskræft diagnose og overlevelse

To studier undersøgte sammenhængen mellem post-diagnose statin brug og CSS til. rektal cancer og indikerede, at statin brug efter diagnosen blev signifikant associeret med CSS til denne form for kræft (HR 0,63; 95% CI: 0,49-0,81, P 0,001) (figur 6). På grund af det begrænsede antal undersøgelser, vi ikke analysere forholdet mellem post-diagnose statin brug og CSS for tyktarmskræft.

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyse blev gennemført i OS undergruppe ved at udelade hver undersøgelse og genberegne de samlede HR skøn (HR 0,75; 95% CI: 0,65 til 0,86, P 0,001)., som ikke i væsentlig grad ændre de samlede HRs

Offentliggørelse Bias

Funnel plots (Fig 4) viste, at der ikke var nogen tydelig asymmetri til levnedsmiddelkontrol, screening statin brug og postdiagnosis statin brug. Ingen væsentlig skævhed blev påvist ved hjælp Begg s regressionsanalyse (P = 0,734) til OS eller CSS (P = 0,296) og Egger test til OS (P = 0,970) eller CSS (P = 0,310).

Diskussion

I denne undersøgelse som evaluerede syv observationsstudier med 70,608 patienter, fandt vi, at statin brug var forbundet med reduceret samlede dødelighed og CRC-dødelighed. Analyser stratificeret ved statin brug før og efter CRC diagnose viste, at post-diagnose statin brug førte til en reduktion på 30% i CRC-dødelighed og en reduktion i den samlede dødelighed 24% i forhold til ikke-brugere. viste imidlertid vores resultater, at pre-diagnose statin brug førte til en reduktion på 20% i CRC-dødelighed og en reduktion i den samlede dødelighed 30% i forhold til ikke-brugere. Men efter diagnose statin brug ikke forbedre DFS eller RFS.

Selvom vores resultater er relativt ensartet, er der flere begrænsninger i denne metaanalyse på grund af karakteren af ​​observationsstudier. Først på trods af, at næsten alle undersøgelser korrigeret for nogle potentielle konfoundere, vi kan ikke udelukke muligheden for, at de endelige foreninger eller resultater er forvirrede af nogle andre ikke-målte variabler, såsom en historie for at tage ekstra medicin, herunder hypoglykæmiske midler og hypotensive lægemidler, livsstil og molekylære karakteristika ved tumorerne. Endvidere er de målte forstyrrende variabler (såsom alder, køn og sygdommens stadium) var muligt, men ikke definitive årsager til de observerede stærke associationer mellem statin brug og overlevelse resultat. Vi har ikke foretage undergruppe analyser på grund af det begrænsede antal undersøgelser og utilstrækkelige data til rådighed. Derfor har vi ikke undersøge andre faktorer, der påvirker prognosen, såsom mikrosatellit instabilitet (MSI) [28], CRC patienter med colitis ulcerosa (UC) [29], virkningen af ​​anastomotiske lækage efter operation på kolorektal cancer (CRC) [30] , kromosom 18q genotype [31], DCC-status [31] osv

for det andet, vi ikke undersøge virkningen af ​​narkotika kombinationer på overlevelse udfald, fordi flere inkluderede studier rapporteret, at patienter tog ikke kun statiner, men også aspirin eller andre non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID). Siddiqui et al. (2009) [12] fandt ingen tegn på interaktioner mellem statiner og forstyrrende faktorer, såsom brugen af ​​aspirin /NSAID i CRC patienter, og også fundet nogen synergistiske virkninger af brugen af ​​statiner kombineret med aspirin /NSAID på CRC udvikling [32 , 33]. Ma et al. (2013) [27] viste, at patienter, der tog statiner udover aspirin før diagnosen havde forbedret OS og CSS. Men Ng et al. (2009) [25] viste, at dem, der tog statiner og aspirin efter diagnosen ikke havde forbedret OS eller CSS. Således, uanset om lægemiddelkombinationer påvirke CRC resultat kræver yderligere undersøgelse.

For det tredje, denne meta-analyse ikke yderligere at analysere virkningerne af den type, dosis og statiner på prognosen af ​​CRC patienter, fordi ingen detaljerede oplysninger var forudsat i de undersøgelser, der kunne have resulteret i mindre nøjagtige skøn over prognosen for statinbehandling. Lakha et al. (2012) [21] fundet nogen signifikant sammenhæng mellem statin dosering og CSS i CRC patienter. Desuden Nielsen et al. (2012) [24] fandt, at narkotika dosering ikke var signifikant associeret med CSS. Kaye et al. [34] fandt, at statin brug i mere end 3 måneder ikke var signifikant associeret med CRC. Vi foreslår, at statin brug i tre måneder ikke kan være tilstrækkelig til at påvise forskelle og forskellige statiner kan påvirke prognosen. Tidligere undersøgelser har ikke fundet, at anvendelsen af ​​forskellige statiner virkninger CRC risiko [26], men yderligere undersøgelse er nødvendig.

For det fjerde, de inkluderede studier var primært observationelle og kunne have været påvirket af selektionsbias. Offentliggørelse skævhed kan også være uundgåelige i metaanalyse, fordi sandsynligvis ikke vil blive offentliggjort nogle undersøgelser med ubetydelig [35] resultater eller negative resultater. Selvom vi opdaget symmetri i tragten parceller på Egger test i vores undersøgelse, som følge af det begrænsede antal inkluderede studier, vi ikke bekræfte, om eksisterede publikationsbias i den aktuelle metaanalyse. Således kan utilstrækkelig kontrol af confoundere har ført til en overdrivelse eller undervurdering af overlevelse benefit estimater.

Denne undersøgelse har flere styrker. Første, alle tidligere undersøgelser fokuseret på forholdet mellem statin brug og risikoen for CRC [36, 37]. Vores undersøgelse er den første meta-analyse med en stor stikprøve på mere end 75.000 patienter, der vurderer forholdet mellem statin brug og CRC prognose, der giver tilstrækkelig strøm til at detektere forskelle i dødelighed tilskrives statin brug og CRC prognose. For det andet, brugte vi en udtømmende og reproducerbar søgestrategi for at hente alle relevante litteratur i PubMed og Embase databaser. For det tredje har vi gennemført følsomhedsanalyse af sammenhængen mellem post-diagnose statin brug for OS, og resultaterne var robuste. Desuden indvindes vi overlevelsesdata af multivariate Cox proportional hazard modeller, hvilket i høj grad reduceret indflydelse confounding bias.

Sammenfattende vores resultater baseret på denne meta-analyse viser, at statin brug før og efter CRC diagnose er forbundet med forbedret OS og CRC-specifik overlevelse hos patienter med CRC. Den forbedrede CSS med statin brug fortsætter i patienter med endetarmskræft. Store, prospektive, randomiserede forsøg bør gennemføres for at undersøge sammenhængen mellem virkningerne af statin-dosis og type på CRC overlevelse.

Støtte Information

S1 fil. Søg sætninger for en) Pubmed, og b) Embase

doi:. 10,1371 /journal.pone.0126944.s001

(DOCX)

S1 Table. Kvalitetsvurdering af de inkluderede studier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0126944.s002

(DOCX)

S1 Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0126944.s003

(DOC)