PLoS ONE: Alder-Justeret PSA Niveauer i prostatakræft forudsigelse: Opdaterede Resultater af Tyrol prostatakræft tidlig påvisning Program

Abstrakt

Målsætning

For at reducere antallet af unødvendige biopsier hos patienter med benign prostata sygdom, dog uden at gå glip signifikant PCa nærværende undersøgelse revurderer de aldersbetingede afhængig PSA cut-offs i Tyrol prostatakræft (PCA) tidlig påvisning program.

Patienter og metoder

undersøgelsespopulationen omfattede 2225 patienter, som gennemgik prostata biopsi grundet forhøjede PSA niveauer på vores afdeling. Vi delte vores patient kollektiv i fire aldersgrupper: ≤49 år (n = 178), 50-59 år (n = 597), 60-69 år (n = 962) og ≥ 70 år (n = 488). Vi simulerede forskellige scenarier for PSA afskæringsværdier mellem 1,25 og 6 ng /mL og fPSA% mellem 15 og 21% for alle fire aldersgrupper og beregnet sensitivitet, specificitet, konfidensintervaller og prædiktive værdier.

Resultater

PCa blev påvist i 1218 mænd (54,7%). Vi fandt, at i kombination med frit PSA ≤21% de følgende PSA cut-offs havde den bedste kræft specificitet: 1,75 ng /ml for mænd ≤49 år og 50-59 år, 2,25 ng /ml for mænd i alderen 60-69 år og 3,25 ng /ml for mænd ≥ 70 år. Ved hjælp af disse justeret PSA afskæringsværdier alle væsentlige tumorer indregnes i alle aldersgrupper, men antallet af biopsier er reduceret. Samlet set er en biopsi undgås i 13 til 14 mænd (number needed to screen = 13,3, reduktion af biopsier = 7,5%), når beslutning om biopsi sker i henhold til de “nye” afskæringsværdier i stedet for de “gamle”. For de forskellige aldersgrupper antallet nødvendig for at screene for at undgå en biopsi varierede mellem 9,2 (≤49 år) og 17.4 (50-59 år).

Konklusion

Med “nye”, fint -tuned PSA cut-offs vi registrerer alle relevante PSA med en betydelig reduktion af biopsier i forhold til de “gamle” cut-off værdier. Optimering af aldersspecifikke PSA cut-offs er et skridt i retning af en smartere strategi i Tyrol PCa tidlig påvisning Program

Henvisning:. Heidegger I, Fritz J, Klocker H, Pichler R, Bektic J, Horninger W ( 2015) Alder-Justeret PSA Niveauer i prostatakræft Prediction: Opdateret Resultater af Tyrol prostatakræft tidlig påvisning Program. PLoS ONE 10 (7): e0134134. doi: 10,1371 /journal.pone.0134134

Redaktør: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, UNITED STATES

Modtaget: Februar 7, 2015; Accepteret: 6 jul 2015; Udgivet: 28 Jul 2015

Copyright: © 2015 Heidegger et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Indledning

anvendelsen af ​​prostata-specifikt antigen (PSA) til tidlig påvisning af prostatacancer (PSA) er blevet vist at bidrage til et gunstigt skift i tumor-stadium ved diagnose resulterer i nedsat PCa sygelighed og dødelighed [1,2]. Men PCa screening er en af ​​de mest kontroversielle emner inden for urologi som et stort antal PCa opdaget af PSA-screening er risikofaktorer kræft lave som sandsynligvis aldrig bliver aggressiv og dermed dødeligt under patienternes liv [3].

generelt PSA er en kallikrein-lignende serinprotease med lav chymotrypsin-lignende enzymatisk aktivitet produceret af epitelcellerne af alle typer af prostatavæv [4]. I 1986 blev PSA godkendt af USA Food and Drug Administration (FDA) til at overvåge kræft tilbagefald efter kurativ terapi og siden begyndelsen af ​​halvfemserne PSA bruges som et redskab til påvisning PCa. Men den vigtigste begrænsning af PSA er dets specificitet: som PSA er organspecifik det kan løftes, ikke blot ved cancer i prostata kirtel, men også i ikke-maligne tilstande, såsom godartet prostatahypertrofi og prostatitis [5]. Desuden PSA niveauer er meget varierende over tid og kan påvirkes af manipulationer af prostata [5].

Begrundelsen for PSA screening er potentiale til at reducere risikoen for PCa sygelighed og død gennem tidlig påvisning. Men det er usikkert, om de fordele, der er forbundet med PSA-test er værd de skader, der er forbundet med screening og dermed overbehandling af sygdommen. Randomiserede, kontrollerede undersøgelser forudsat uoverensstemmelse resultater med hensyn reel reduktion i dødeligheden gennem PSA-screening, mens alle enige om risikoen for overdiagnostik og overbehandling: Den europæiske randomiseret studie af prostatakræft (ERSPC) undersøgelse har vist en reduktion på 21% af PCa dødelighed efter 11 års opfølgningen i screenede patienter [6]. Også deres nyligt offentliggjorte 13 års opfølgning opdatering inklusive 182160 mænd i alderen mellem 50 og 74 år bekræftede, at dødeligheden var signifikant lavere i den screenede gruppe sammenlignet med kontrolgruppen [7]. Som en sub-analyse af ERSPC retssag, Göteborg PCa screening forsøg rapporterede, at PCa dødeligheden næsten blev reduceret med 50% i løbet af 14 år gennem PSA ved median alder af 56 år og screening intervaller på to år [8]. den amerikanske PSA screening studie (PLCO forsøg) at tildele 76693 patienter fandt imidlertid, at PCA dødeligheden ikke signifikant forskellig mellem skærm-opdaget individer og kontrolgruppen efter en opfølgning på 7 år [9]. Sammenligning begge undersøgelser, skal det overvejes, at i de ERSPC undersøgelse mænd var meget yngre (median alder: 56 år vs. 60 år i PLCO forsøget), og screening intervaller var to år (PLCO studie 4 år). Desuden ERSPC har en længere opfølgning i forhold til PLCO retssagen.

Baseret på disse data, må de nuværende EAU retningslinjer anbefaler ikke udbredt masse screening for PCa, men de anbefaler en baseline PSA bestemmelse i en alder 40 [ ,,,0],5]. I modsætning hertil retningslinjerne fra American Society of Urology (AUA) ikke anbefale rutinemæssig screening for gennemsnitlig risiko mænd ≤ 55 år [10]. Endvidere ifølge EAU retningslinjer, PSA-test er ikke nødvendig hos mænd . 75 år og med en baseline PSA på 3 ng /ml på grund af deres meget lav risiko for at dø af PCa

I Tyrol, en stat i Østrig med en aktuel mandlige befolkning på 353,910

(01

.

01

.

2014

,

Statistik Austria)

, PSA-test blev indført i 1988, og siden 1993 er det blevet tilbudt omkostningsfrit i en organiseret form, mænd i alderen mellem 45 og 74 år [11,12]. Analyse langsigtede overlevelse var vi i stand til at vise en betydelig reduktion i PCa dødeligheden med en risiko ratio på 0,70 (95% konfidensinterval 0,57, 0,87) for Tyrol, sammenlignet med dødeligheden i perioden fra 1989 til 1993 [13]. Ideen bag den årlige screening er den betragtning, at den årlige PSA måling måske opdage PCa på tidligt, orgel begrænset og dermed helbredes stadier [14].

Den foreliggende undersøgelse revurderer de aldersbetingede afhængig PSA cut-offs brugt siden 1995 i vores tidlig påvisning program, med det formål at reducere antallet af unødvendige biopsier hos patienter med benign sygdom, dog uden mangler PCa, især uden at miste væsentlig PCA [11,12].

patienter og metoder

den foreliggende undersøgelse blev godkendt af den etiske komité af Medical University Innsbruck (UN3174, AM 3174). Skriftligt informeret samtykke til at deltage i forskningsundersøgelser blev opnået fra alle patienter.

Undersøgelse protokol og befolkningens

Patienter, der blev tildelt af en ekstern læge, blev udelukket fra undersøgelsen på grund af manglende fuldstændige data som og for at undgå heterogen dataopsamling.

Vi inkluderede 2225 kaukasiske patienter, som gennemgik prostata biopsi på vores afdeling mellem 1995 og 2012 og af hvem alle data blev fuldstændig dokumenteret i vores biobank. Alder justeret PSA niveauer, der anvendes mellem 1995 og 2012 (49 år: ≥1.25 ng /mL, 50-59 år: ≥1.75 ng /mL, 60-69 år: ≥2.25 ng /mL, ≥70 år: ≥3.25 ng /mL ) sammen med procentvis-fri PSA niveauer af 18% (fPSA%) blev brugt som biopsi kriterier. Serumprøver blev opnået før nogen prostata manipulation og PSA i kombination med fPSA% blev evalueret i laboratoriet af urologi, Medical University of Innsbruck på samme dag.

PSA og fPSA koncentrationen blev vurderet ved hjælp af IMX-analysen (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA). Fra 1995 til 2000 ti systematiske transrektale ultralyd-vejledt prostata biopsi kerner blev taget i en standard rumlig fordeling; 2000-2012, blev yderligere fem elastografi-rettet biopsi kerner taget

statistiske analyser

Vi stratificeret vores patient kollektiv (n = 2225) i henhold til alder ved biopsi i fire forskellige grupper.: ≤49 år, 50-59 år, 60-69 år og ≥ 70 år. Alle demografiske, kliniske og histopatologiske karakteristika blev analyseret deskriptivt (absolut og relativ frekvens for kvalitative data og middelværdi, standardafvigelse [SD], median eller interkvartilt interval for kvantitative data) og stratificeret efter aldersgrupper.

Evaluering af effekt af højere PSA grænser end de aktuelt anvendte cut-offs vi simulerede forskellige scenarier og beregnede sensitivitet og specificitet for dem alle (cut-off PSA værdier mellem 1,25 og 6 ng /ml (intervaller: 0,5 ng /ml) og fPSA% værdier mellem 15 og 21% (15% /18% /21%) for alle fire aldersgrupper separat). Anvendelse nuværende alder justeret PSA referencer, følsomhed var mindst 88% i alle aldersgrupper. Vi sætter derfor denne værdi som den nedre grænse for følsomhed for de nye afskæringsværdier og foreslog de afskæringsværdier med den højeste specificitet og prædiktive værdier blandt dem med følsomhed ≥88% som ny referenceværdi. Følsomhed, specificitet samt positive og negative prædiktive værdier, herunder nøjagtige 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet. Receiver opererer karakteristiske (ROC) kurver blev konstrueret til PSA, stratificeret for fPSA% værdier ≤18% vs. 18% og ≤21% vs. 21% henholdsvis visuelt vurdere diskriminerende magt til at forudsige PCa. Fishers eksakte test blev udført for at sammenligne antallet af biopsier, der skal gøres i henhold til de “gamle” og “nye” cut-off værdier. Antallet er nødvendig for at skærmen for at undgå en biopsi blev beregnet som den inverse af den relativ reduktion biopsi frekvens. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af den statistiske programpakke SPSS version 20.0 (SPPS Inc, Chicago, IL, USA). Tallene blev produceret i R 3.1.1.

Resultater

PSA, fPSA% og prostata volumen på tidspunktet for prostata biopsi samt histologi af biopsiprøver stratificeret efter aldersgrupper (≤49 år , 50-59 år, 60-69 år og ≥ 70 år) er vist i tabel 1. Samlet set PCa blev diagnosticeret i 1218 mænd (54,7%). Ud af denne patient kollektiv, 758 undergik radikal prostatektomi på vores afdeling mellem 1995 og 2012. Analyse af radikal prostatektomi prøver vi fandt, at 35,8% af patienterne havde en Gleason score (GS) ≥7 i radikal prostatektomi prøven (tabel 2). Detaljerede histopatologi data for radikal prostatektomi prøver er opsummeret i tabel 2.

Som et næste skridt vi evaluerede anvendelsen af ​​højere end den nuværende PSA cut-offs med det formål at reducere antallet af biopsier, uden en relevant tab i PCa forudsigelse. S1 tabel viser sensitivitet og specificitet af alle forskellige PSA og fPSA% cut-off kombinationer for hver aldersgruppe for sig. Desuden ROC kurver stratificeret for fPSA værdier ≤18% vs. 18% og ≤21% vs. 21% henholdsvis er vist i figurerne 1-4 for de forskellige aldersgrupper

Baseret på disse resultater, vi foreslår følgende “nye” PSA cut-offs i kombination med fPSA% ≤21%: 1,75 ng /ml for mænd ≤49 år og 50-59 år, 2,25 ng /ml for mænd i alderen 60-69 år og 3,25 ng /ml for mænd ≥ 70 år (tabel 3).

Sammenligning af specificitet, sensitivitet samt den positive og negative prædiktive værdi af både “gamle” og “nye” PSA cut-offs afslører sammenlignelige positive og negative forudsigelse værdier både “gamle” og “nye” PSA cut-offs, som vist i tabel 4. Den “nye” afskæringsværdier opnået en tilsvarende høj følsomhed til detektering betydelige tumorer i forhold til de nuværende (løbende følsomheder i tabel 5, nye følsomheder i tabel 6). Alle væsentlige tumorer blev anerkendt i alle aldersgrupper af både cut-off skemaer (tabel 6). Vejviser

Brug de “nye” PSA cut-offs væsentligt reduceret antallet af prostata biopsier blandt alle aldersgrupper (tabel 7). Samlet set er en biopsi undgås i 13 til 14 mænd (number needed to screen = 13,3, reduktion af biopsier = 7,5%), når beslutning om biopsi sker i henhold til de “nye” afskæringsværdier i stedet for de “gamle”. Derved undgår biopsi i 7,5% af mændene. For de forskellige aldersgrupper antallet nødvendig for at screene for at undgå en biopsi varierede mellem 9,2 (≤49 år) og 17.4 (50-59 år) (tabel 7).

Diskussion

den foreliggende undersøgelse evaluerede biopsi PSA afskæringsværdier anvendt siden 1995 i Tyrol undersøgelse med henblik på at reducere overdiagnostik og dermed overbehandling af PCa da den nuværende PSA baserede biopsi kriterier er mere restriktive i forhold til andre PCA tidlig påvisning programmer. Sammenfattende vores resultater foreslår “nye” aldersjusterede PSA cut-offs med højere PSA grænser, som reducerer antallet af biopsier uden at gå på kompromis signifikant PCa afsløring.

Indførelsen af ​​PSA-screening har ændret sygdommens epidemiologi fører til fase overgangen til det meste helbredende former af sygdommen [2,15]. Flere store undersøgelser har vist, at mænd, der ikke deltager i PCA tidlig påvisning programmer har mere aggressive former for kræft sammenlignet med dem, der deltog i PCA tidlig påvisning programmer. I Tyrol PSA screening blev indført allerede i begyndelsen af ​​halvfemserne og derved væsentlig reduktion PCa dødelighed i forhold til de andre dele af Østrig [11,13]. 54,7% af vores studiepopulation blev diagnosticeret med PCa, blandt dem 55,2% var biopsi GS 6 kræftformer. Således blev en stor del af patienterne diagnosticeres og dermed behandlet med former lav risiko for sygdommen.

På den anden side, analysere de tilsvarende radikal prostatektomi eksemplarer af biopsi kerner vi fandt, at et betydeligt antal kræfttilfælde blev opgraderet i den endelige histologi, hvilket fører til betydelige former for karcinomer, som ville kræver yderligere behandling. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere fund af os og andre grupper, der 52,4% af patienterne er opgraderet i histologi af radikal prostatektomi prøven [16,17]. Desuden nylig Bill-Axelson et al viste i en stor gruppe af risiko PCA patienter lavt, at efter 12,8 år radikal prostatektomi blev associeret med en reduktion i hastigheden for død af PCa sammenlignet med vågent venter [18]. Disse data vil kraftigt støtter begrebet detektering og diagnosticering også risiko karcinomer lave.

8% af vores patient kollektiv inkluderet mænd ≤ 49 år, blandt dem mere end 20% havde ≥ GS 7 carcinom i histologi af radikal prostatektomi eksemplar. Dette fund understreger begrebet PSA målingen begynder ved tidlig alder. I aldersgruppen ≤ 49 år, i den foreliggende undersøgelse median PSA-niveau var 2,8 ng /ml, hvilket er langt højere end i de fleste offentliggjorte serier, hvor det er blevet påvist, at den mediane PSA-niveau i området mellem 0,4 og 0,7 ng /ml i denne aldersgruppe [19]. Vores data er i overensstemmelse med en anden undersøgelse, der er beskrevet betydelig PCa i 24% af en 50 år studiepopulation [20]. en spansk retrospektiv analyse af 69 patienter under 50 år diagnosticeret med PCa fandt imidlertid, at 60% havde metastatiske tumorer ved første diagnosticering. I denne patient kollektiv, gennemsnitlige overlevelse var 16,1 måneder (1-84), og alle patienter døde på grund af sygdomsprogression [21].

Den foreliggende undersøgelse viser, at både “gamle” og “nye” PSA cut- offs genkender PSA med en høj sandsynlighed (97-100%). Men de “nye” PSA cut-offs har den fordel, at de reducerer antallet af biopsier markant i alle aldersgrupper,. Det betyder, at vi registrerer alle væsentlige tumorer på trods af en reduktion af biopsier. Dermed har det også skal overvejes at PSA i kombination med fPSA er ikke den eneste biopsi indikation digital rektal undersøgelse, PSA hastigheder eller PSA isoformer er også involveret i beslutningen. Også imaging metoder som real-time elastografi eller multiparemetic MRI skildre PCa med høj følsomhed i vores patient kollektiv [22-24].

Brug af “nye” PSA cut-offs et betydeligt antal prostata biopsier kan reduceres. For de forskellige aldersgrupper nummeret er nødvendig for at skærmen for at undgå en biopsi varierede mellem 9,2 (≤49 år) og 17.4 (50-59 år) med de mest biopsi besparelser i den yngste aldersgruppe. Således især hos unge patienter, hvor prostatitis er den mest almindelige årsag til PSA elevation, unødvendige biopsier kan undgås ved anvendelse af de højere PSA cut-offs. Desuden er reduktion biopsi i forbindelse med omkostningseffektive og personlige opsparing og reducerer psykologiske stressfaktorer hos patienter. Desuden har der skal overvejes, at kirurgiske hændelser altid kan have virkninger inden for eller postoperative side.

For fremtiden vil det være interessant at analysere i vores patient kohorte hvis forekomsten af ​​lav risiko og dermed ubetydelige tumorer reduceret siden indførelsen af ​​de “nye” PSA cut-offs.

generelt 70-90% af den samlede PSA er til stede som en kompleks form, i serum forbundet med en række forskellige endogene proteasehæmmere, som forhindrer skader ved proteaseaktiviteten af ​​PSA. Men 10 til 30% af PSA er til stede i en ikke-kompleksdannet form såkaldte, frit PSA (fPSA). Brugen af ​​procentdel af frit PSA (fPSA%) for PCa forudsigelse har med succes forbedret nøjagtigheden af ​​påvisning af kræft i forhold til PSA måling alene [25,26]. Selv om der er generel enighed om, at højere PSA værdier er forbundet med en bedre prognose, det nøjagtige beløb af værdien er endnu ikke fastlagt.

I den foreliggende undersøgelse var vi i stand til at vise, at en fPSA% ændring fra 18% til 21% med hensyn til biopsi cut-offs for PSA med fPSA 21% (tabel 3), der fører til en betydelig stigning i PCa afsløring specificitet og sensitivitet (12)

Vores undersøgelse har flere begrænsninger ligesom. to forskellige biopsi teknikker (10 kerner versus 15 kerner) samt fraværet af reference- patologier til diagnosticering af histo-patologiske prøver. Også tab af opfølgning af patienter, som ville have udviklet PCa samt muligheden for falske negative biopsier skal tages i betragtning. Hertil kommer, sammenlignet med andre undersøgelser undersøgelser ligesom ERSPC eller who PLCO undersøgelse, den nuværende undersøgelse omfatter en lille patient kollektiv især i aldersgruppen ≤ 49 år (n = 178). Desuden er der behov for at validere de foreslåede “nye” PSA cut-offs i den daglige kliniske rutine samt i prospektive multicenter studier.

Sammenfattende de foreslåede PSA cut-offs er i stand til at opdage PCa med en høj følsomhed og specificitet, uden mangler væsentlige former af sygdommen. De “nye” PSA cut-offs er et skridt i retning af en smartere strategi i Tyrol PCa Early Detection Program.

Støtte Information

S1 Table. Følsomhed og specificitet af forskellige cut-off værdi scenarier, stratificeret efter alderskategorier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0134134.s001

(DOCX)