De Produceret Aktivatorer Fremkald forkyndelsen af ​​Bax og Bak

Kollektivt, disse data overbevisende antyder, at JY-1-106 kan være en container-Bcl-2 kemisk stand til antagonisering af to forskellige underklasser af nul-apoptotiske proteiner, Bd-2orxL og Mcl-1, begge som er kritiske for melanom celleoverlevelse. I-fact, vores hunde undersøgelse viste, at JY-1-106 er aktiv in vivo og kan selektivt forårsage hæmme tumor udvikling med minimal skade og apoptose i kræftvæv til standard organs.Our foreliggende resultater giver ny indsigt i mekanismerne i JY-1 -106 medieret celledød. Dine data tyder på, at JY-1-106 udløser programmeret celledød via den iboende apoptose pathway.Dasatinib BMS-354.825

Professionelle-apoptotiske Bcl-2 proteiner kan klassificeres i to principielle grupperinger: multidomain pro-apoptotiske proteiner og BH3-only proteiner. I en reaktion på død stimuli, visse BH3-bare protein, de såkaldte betegnes sensibiliserende, fortrænge aktivatorer herunder Bim og Citat fra deres hæmmende foreninger med Bd-XL eller Mcl-1. De producerede aktivatorer fremkalde tjeneste Bax og Bak. ABT-737 fungerer ligesom BH3-domænet peptid af Terrible, bindende kun pro-overlevelse Bcl-2 protein Bcl-2 og Bd-XL, og fungerer som en sensibiliserende, men ikke så en aktiverende, BH3 stimulus. Som Mcl- 1 kunne antagonisere Bax-aktivering, Mcl -1 overekspression spiller en rolle i modstanden toABT-737. Vores seneste resultater erklærer, at de evner af JY-1-106 til akut ligeligt MCL-1 og Bd-XL bidrager til Bax aktivering i disse kræft væv. Mens JY-1-106 er energisk være et ensomt middel i cyster væv, kunne det være af klinisk betydning for JY-1-106, der skal anvendes i kombination med almindeligt anvendte kemoterapeutiske lægemidler.

Det er blevet vist, at apoptose er induceret af masser af kemoterapeutika, herunder 5-FU, vinblastin og paclitaxel ved at skifte balancen i proapoptotiske til antiapoptotiske proteiner på mitokondrierne. Proteiner indeholdende BH3-domæner i mange tilfælde er en af ​​de mest kraftfulde deltagere i denne proces. Vores seneste resultater viser, at lige PUMA og Bim udtryk blev stimuleret byTaxol behandling. De efterfølgende data viser, at overekspression af anti-apoptotiske medlemmer af Bcl-2-familien spiller en rolle i resistens over for disse kemoterapeutiske midler gennem neutralisering af disse BH3-only proteiner, som kan overvindes ved hjælp af bageplade Bcl-2-inhibitor JY-1-106.We desuden opdaget, at metabolisk stressede cancercellerne er virkelig sårbare over for JY-1-106 kur, som kan inducere apoptose ved reducerede mængder under disse betingelser. Det er veletableret, at Bcl-2 familie antiapoptosis medlemmer beskytte metabolisk stressede kræftceller fra apoptose ved at neutralisere boosts i PUMA og Bim.Fingolimod leverandør

Bim og forhøjede PUMA mængder kan hul i en hæmmende måde til Bd-XL og MCL-1, fordi deres BH3-domæner har meget højere affiniteter til Bd-xL /Bcl-2 eller MCL-1. Overudtrykt Bd-XL og Mcl-1I kræftformer væv, lokaliseret ved overfladen membran af mitokondrier, kan forhindre PUMA eller Bim-relateret Bax-aktivering og yderligere at forhindre Bax- apoptose og relaterede mitochondrialfission. Sammen med deres lokalisering på den mitokondriske ydre membran, Bcl-xLand Mcl-1, blev for nylig observeret at være lokale inden mitokondrier, hvor de drives at annoncere ATP generation i modsætning til at beskytte cellen mod apoptosis.These friske funktioner af Bd-XL og Mcl -1 blev yderligere bekræftet af vores seneste observationer, der JY-1-106 forårsager betydelige nedskæringer i ATP-produktion, som ligeledes vil stimulere celledød. Disse data hævder, at acombination af JY- en metabolisk spændinger og 1-106 inducer kunne være en yderst effektiv anti-cancer terapi.