PLoS ONE: Prognostisk rolle Phospho-STAT3 i patienter med kræft i fordøjelsessystemet: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Målsætning

konkret prognostiske rolle af p-STAT3 er ikke veldefineret. Vi udførte en meta-analyse vurdere den prognostiske rolle af p-STAT3 udtryk hos patienter med fordøjelsessystemet kræftformer.

Metoder

Vi søgte de tilgængelige artikler rapportering den prognostiske værdi af p-STAT3 patienter med kræft i fordøjelsessystemet, hovedsagelig herunder kolorektal cancer, gastrisk cancer, hepatocellulært carcinom, spiserør og kræft i bugspytkirtlen. De samlede hazard ratio (timer) med 95% konfidensintervaller (95% CIS) samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS) blev anvendt til at vurdere den prognostiske rolle af p-STAT3 udtryk niveau i kræft væv. Og sammenhængen mellem p-STAT3 udtryk og klinisk-patologiske egenskaber blev evalueret.

Resultater

I alt 22 studier med 3585 patienter blev endeligt optaget i meta-analysen. Resultaterne viste, at forhøjet p-STAT3 udtryk niveau forudsagt ringere OS (HR = 1,809, 95% CI: 1,442-2,270, P 0,001) og DFS (HR = 1,481, 95% CI: 1,028-2,133, P = 0,035) i patienter med maligne cancere i fordøjelsessystemet. Forøget ekspression af p-STAT3 er signifikant relateret med tumorcelledifferentiering (Odds ratio (OR) = 1.895, 95% CI: 1,364-2,632, P 0,001) og lymfeknudemetastaser (OR = 2,108, 95% CI: 1,104-4,024 , P = 0,024). Følsomhedsanalyse foreslog, at den poolede HR var stabil og udelade en enkelt undersøgelse ikke ændre betydningen af ​​den poolede HR. Funnel plots og Egger tests afslørede var der ingen signifikant publikationsbias i meta-analysen.

Konklusion

Phospho-STAT3 kan være en prognostisk faktor af patienter med fordøjelsessystemet kræftformer. Mere veldesignede studier med passende opfølgning er nødvendige for at få en grundig forståelse af den prognostiske rolle af p-STAT3

Henvisning:. Li Mx, Bi Xy, Huang Z, Zhao Jj, Han Y, Li Zy et al. (2015) Prognostisk rolle Phospho-STAT3 i patienter med kræft i fordøjelsessystemet: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 10 (5): e0127356. doi: 10,1371 /journal.pone.0127356

Academic Redaktør: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, ITALIEN

Modtaget: 20. november 2014 Accepteret: 14. april, 2015; Udgivet: May 29, 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af staten Key Project på Infektion Sygdomme i Kina (Grant No.2012ZX10002016). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft afledt fra fordøjelsessystemet, hovedsagelig herunder spiserøret, colorektal cancer, gastrisk cancer, hepatocellulært carcinom, pancreascancer, et al., udgør et flertal del af de mest dræbende maligne cancere verdensplan [1, 2 ]. Fordøjelsessystemet kræftformer er fremhævede ved den aggressive biologiske adfærd og ugunstige kliniske resultat [3]. På trods af den forbedring af diagnostiske og terapeutiske tilgange i de seneste årtier, er prognosen for fordøjelsessystemet kræftformer fortsat at være trist primært på grund af lokalt recidiv og distale metastaser [1]. I øjeblikket, udpegning af behandlingsstrategi afhænger hovedsageligt af TNM fase af tumor. Det er almindeligt at observere, at patienter på samme TNM stadie kan have forskellige kliniske resultater [4]. Molekylære baserede prognostiske faktorer kunne fungere som et redskab i den nuværende staging system. Således er det vigtigt at identificere molekylære prognostiske faktorer af fordøjelsessystemet kræftformer som aids i rationel lagdeling af de patienter, i henhold til den kliniske prognose samt giver os de potentielle terapeutiske mål.

Signal transducer og aktivator af transkription proteiner (statistik) er ofte aktiveres via tyrosinphosphorylering og omdannes derefter til dets aktive form som phosphorylerede STAT’er (p-stats) [5]. Blandt de STAT’er familiemedlemmer, STAT3 er en fremtrædende molekylær hub forbinder flere vitale molekylære veje involveret i kræft progression. p-STAT3 kan udløse genekspression ved interaktion med STAT beslægtede sekvens i DNA eller talrige regulatoriske proteiner [6], hvilket yderligere modulere cellulære biologiske adfærd herunder cellecyklussen [7], epithelial-mesenchymal overgang (EMT) [8], de inflammatoriske responser [9] og angiogenese [10].

Talrige undersøgelser indikerede, at vekslen af ​​p-STAT3 ekspression i tumorprøver blev forbundet med prognosen for forskellige humane maligniteter såsom brystcancer [11], lungecancer [ ,,,0],12], lymfom [13]. er dog fortsat den nøjagtige prognostiske rolle af p-STAT3 i kræft med fordøjelse skal urolig. Flere undersøgelser har vist, at p-STAT3 overekspression i væsentlig grad kan forudsige ugunstige resultat hos patienter med kolorektal cancer [14], mavekræft [15], hepatocellulært carcinom [16], spiserør kræft [17] og bugspytkirtelkræft [18]; mens den undersøgelse, som Monnien et al. [19] viste, at forhøjet udtryk for p-STAT3 var signifikant relateret til fordelagtige klinisk prognose i kolorektal kræftpatienter; og nogle andre undersøgelser afslørede ikke signifikant sammenhæng mellem p-STAT3 ekspression og overlevelse resultat i patienter med gastrisk cancer [20], hepatocellulært carcinom [21], spiserør cancer [22] og pancreascancer [23]. Derfor søgte vi de tilgængelige artikler og udførte den nuværende meta-analyse for at undersøge den prognostiske værdi af p-STAT3 hos patienter med fordøjelsessystemet kræftformer. Desuden blev sammenhængen mellem p-STAT3 udtryk og de klinisk-patologiske egenskaber vurderes.

Materialer og metoder

Søg strategi

Litteratursøgning af MEDLINE, Web of Science, Cochrane-biblioteket , EMBASE fra deres start til september blev 2014 omhyggeligt udført. Følgende hentning strategi blev brugt: ( “kræft” eller “tumor” OR ‘tumor “OR’ neoplasma” OR ‘karcinom’ OR ‘adenocarcinom) OG (‘ phosphoryleret signal transducer og aktivator af transcription3 ‘OR’ fosfat STAT3 ‘OR’ phospho-STAT3 ‘OR’ p-STAT3 «) OG ( ‘prognose’ OR ‘prognostiske’ OR ‘udfald’). Referencelisten for hver manuskript blev manuelt screenet for at få de potentielle relaterede artikler. Ingen avancerede begrænsninger blev desuden indstillet. Den skriftlige sprog var begrænset til engelsk. Kun artikler publiceret i peer-review tidsskrifter blev optaget i vores videre analyse.

Undersøgelse inklusion /udelukkelseskriterier

Li MX og Bi XY uafhængigt kontrolleret de oprindeligt identificerede artikler. Undersøgelser blev støtteberettigede, hvis følgende kriterier er opfyldt: (1) de studerede patienter med fordøjelsessystemet kræftformer (dvs. mavekræft, hepatocellulært carcinom, colorectal cancer, spiserør og kræft i bugspytkirtlen). (2) Udtryk for p-STAT3 blev målt i tumor vævsprøver de. (3) undersøgelser præsenterer data om associering mellem p-STAT3 ekspression og overlevelse udfald eller klinisk-patologisk information såsom tumor differentiering, TNM stadier, og lymfeknudemetastase; (4) HRs (periferi) og 95% CI var direkte udvundet eller syntetiseret af de relevante offentliggjorte data [24]. Og HRs og 95% CI i form af overlevelse resultatet skal produceres af den multivariate analyse; (5) for artikler med duplikeret eller overlappende studiepopulation; kun de mest komplette dem blev inkluderet. Der blev opnået enighed ved diskussion

Følgende punkter blev defineret som udelukkelseskriterierne:. (1) litteratur offentliggjort som abstracts, breve, ledere, ekspertudtalelser, anmeldelser og case-rapporter; (2) artikler uden tilstrækkelige data til at opnå de HRs (periferi) og CI; (3) undersøgelser baseret på kræftceller eller dyremodeller, men ikke er baseret på patienter

Dataudtræk

Følgende data for hver artikel blev ekstraheret:. (1) generelle oplysninger, herunder første forfatter, udgivelse år, land (område) oprindelsesland, alder og køn af undersøgelsens patienter, stikprøvestørrelse, og opfølgningen varighed; (2) klinisk-patologiske karakteristika, herunder TNM stadie, differential kvalitet og lymfeknudemetastase; (3) timer og 95% CIs produceret af multivariat analyse undersøge forholdet mellem forhøjet niveau af p-STAT3 og OS eller DFS; (4) antistoffer, der anvendes til IHC; (5) scoring metode og cut-off værdi definerer “forhøjet udtrykket” af p-STAT3. Indekset for scoring metode i immunhistokemisk farvning (IHC) omfattede primært farvning udstrækning (E), intensitet (I) og farvning udstrækning intensitet (El). Som cut-off score for positiv ekspression af p-STAT3 ikke var ensartet blandt undersøgelserne blev positiv p-STAT3 ekspression defineret med hensyn til det oprindelige indhold. Da halvdelen af ​​de indskrevne undersøgelser (11/22), der anvendes kanin-polyklonalt antistof som det primære antistof i IHC, blev primære antistoffer klassificeret som kanin polyklonale antistof og andre antistoffer. Tumor celledifferentiering klasse blev dikotomiseret samt /moderat og ringe differentiering. TNM stadie blev opdelt som I /II og III /IV. Status for lymfeknude metastaser (N-status), blev kategoriseret som positive lymfeknude metastaser og negative lymfeknude metastaser.

Kvalitetsvurdering

To forfattere (Li MX og Bi XY) uafhængigt gennemført kvalitet vurdering med Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) [25]. Vurderingen af ​​skalaen primært omfatter udvælgelse af sager, sammenlignelighed af befolkninger, og konstatering af eksponering for risici. NOS snesevis af ≥ 6 blev tildelt som høj kvalitet undersøgelser. Der blev opnået konsensus af diskussionen, når ulighed indtraf.

Statistisk analyse

For hver meta-analyse blev Cochrane Q statistik forpligtet sig til at vurdere heterogenitet af forsøgene. Ved kombination af data, blev den tilfældige effekt model eller den faste effekt model vælges i henhold niveauet på mellem studie heterogenitet. En tilfældig effekt model blev anvendt, hvis der blev observeret alvorlige mellem studie heterogenitet (I

2≥50%); den faste effekt modellen blev anvendt, hvis der ikke var nogen bemærkelsesværdig inter-undersøgelse heterogenitet (I

2 50%). Alle statistiske tests var to-sidet og P 0,05 blev betragtet statistisk signifikant. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved Begg s tragt plot og Egger s lineær regression test [26]. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA statistisk programpakke udgave 12.0 (STATA Corp., College Station, Texas, USA).

Resultater

Beskrivelsen af ​​de inkluderede studier

den indledende søgning gav i alt 462 artikler. Efter omhyggelig kontrol af de primære søgeresultater blev 22 undersøgelser [14-23, 27-38] udgivet mellem 2006 og 2014 endelig indskrevet i vores meta-analyse (detaljer i tabel 1). Den flowchart af udvælgelsen af ​​indskrevne undersøgelser blev illustreret i figur 1. Vi fandt, at Deng var den første forfatter til to omfattede artikler [30, 33], som studerede patienter fra samme institution, men fra separeret tidsperiode. Vi markerede dem som Deng1 og Deng2 hhv.

Stikprøvestørrelser af de inkluderede kohorter varierede fra 53 til 724. Tyktarmskræft, mavekræft, hepatocellulært carcinom, spiserør og kræft i bugspytkirtlen blev undersøgt i 4, 9, 3, 3 og 3 artikler hhv. Alle disse undersøgelser evaluerede ekspressionen af ​​p-STAT3 i tumorprøver ved IHC. Forskellige antistoffer, herunder kanin polyklonale antistof (11 studier), kanin-monoklonalt antistof (3 undersøgelser), monoklonalt muse-antistof (1 studie), og ikke-specifikt antistof (5 studier), ged polyklonale antistof (2 undersøgelser) blev anvendt. Undersøgelse patienter i 20 af de 22 inkluderede studier modtog kirurgisk operation som den vigtigste behandling. Kvalitetsvurdering viste, at kun 3 [31, 36, 38] af de 22 studier fået en NOS. 6 (detaljer i tabel 2)

s-STAT3 og OS

Der var 16 kohorter præsenterede data fra p-STAT3 udtryk og samlet overlevelse af patienterne. Selv med heterogenitet (I

2 = 63,3%, P-værdi for Q-test for heterogenitet test (Ph) 0,001) viste samlede skøn, som forhøjet p-STAT3 udtryk forudsagde dårlig OS med en pooling HR være 1,809 (95% CI: 1,442-2,270, P 0,001 tabel 3, figur 2)

Vi stratificeret de samlede data efter tumorsted (fordøjelseskanalen vs. fordøjelsessystemet kirtel), vigtigste behandling (kirurgisk.. vs ikke-kirurgisk), undersøgelse region (kaukasisk vs. asiatisk), scoring metoder (E vs. jeg vs EI), stikprøvestørrelse (≥200 vs. 200) og det primære antistof (kanin polyklonale antistof vs. andre ) anvendt i IHC. Flertal af resultaterne af undergruppe analyser var i overensstemmelse med det samlede resultat i den samlede studiepopulation (data vist i tabel 3).

Af note, når du udfører undergruppen analyser stratificeret efter prøvens størrelse, fandt vi, at studier med stikprøvestørrelse ≥ 200 fik en I

2 som 0,0%; mens undergruppen med stikprøvestørrelsen 200 havde en I

2 som 70,9%. Det foreslås, at stikprøvestørrelsen kan forklare kilden til heterogenitet til en vis grad. Vi yderligere foretaget meta-regressionsanalyse af tumor, vigtigste behandling, undersøgelse region, scoring metoder, stikprøvestørrelse og det primære antistof, der anvendes i IHC. Til vores skuffelse, vi ikke finde ud af en enkelt faktor, der var ansvarlig for kilden til heterogenitet (data ikke vist).

p-STAT3 og DFS

Fem kohorter rapporterede data vedrørende association mellem p-STAT3 udtryk og sygdomsfri overlevelse af de inkluderede patienter. Meta-analyse vedtage den tilfældige effekt model viste, at forhøjet p-STAT3 udtryk var signifikant associeret med kortere DFS (HR = 1,481, 95% CI: 1,028-2,133, P = 0,035, tabel 3, figur 3) med observerede heterogenitet (I

2 = 71,4%, Ph = 0,007).

s-STAT3 og kliniske patologiske faktorer

de sekundære resultater af den nuværende metaanalyse kom som forholdet mellem p- STAT3 udtryk og de klinisk-patologiske faktorer. Uden observerbare heterogenitet, puljede skøn over 12 kohorter opdagede, at forhøjet p-STAT3 udtryk var signifikant forbundet med dårlig tumor differentiering (OR = 1,895, 95% CI: 1,364-2,632, P 0,001, jeg

2 = 0, Ph = 0,526, fig 4A). Ti studier præsenterede data om p-STAT3 udtryk og lymfeknudemetastaser, et kombineret OR af 2.108 afsløret den positive sammenhæng mellem øget p-STAT3 udtryk og positiv N status (OR = 2,108, 95% CI: 1,104-4,024, P = 0,024, jeg

2 = 82,1%, Ph 0,001, figur 4B). I metaanalysen vurdere sammenhængen mellem p-STAT3 udtryk og TNM stadie, forholdet undladt at opnå den statistiske signifikans (OR = 1,355, 95% CI: 0,859-2,139, P = 0,192, jeg

2 = 77,1% , Ph 0,001, fig 4C)

(A) forholdet mellem p-STAT3 overekspression og tumor celledifferentiering med faste effekter model (OR = 1,895, 95% CI:. 1,364-2,632, P 0,001, jeg

2 = 0, Ph = 0,526); (B) Forholdet mellem p-STAT3 overekspression og lymfeknudemetastaser med tilfældige effekter model (OR = 2,108, 95% CI: 1,104-4,024, P = 0,024, jeg

2 = 82,1%, Ph 0,001); (C) eller for TNM scenen med tilfældige effekter model. (OR = 1,355, 95% CI: 0,859-2,139, P = 0,192, jeg

2 = 77,1%, Ph 0,001)

Følsomhedsanalyser

for at teste styrken af ​​vores resultater, vi fjernet en individuel undersøgelse hver gang og beregnet de samlede HRs (eller yderste periferi) af de resterende undersøgelser. blev ikke observeret nogen signifikante forskelle mellem de tilsvarende resultater og de overordnede resultater (data ikke vist), der er angivet, at vores resultater var robust.

Offentliggørelse skævhed

Ingen indlysende asymmetri blev observeret i tragten plot af meta-analyse af det forhold mellem p-STAT3 ekspression og samlet overlevelse (fig 5). Og P værdien af ​​Egger test (P = 0,144) indikerede også, at der ikke var nogen indlysende publikationsbias.

Diskussion

Så vidt vi ved, den nuværende metaanalyse, der involverer en alt 22 undersøgelser og 3585 patienter, var den første meta-analyse systematisk vurdering af den prognostiske værdi af p-STAT3 hos patienter med fordøjelsessystemet kræftformer. Resultaterne viste, at forhøjede p-STAT3 ekspressionsniveauet var en stærk prædiktor for ringere OS og DFS hos patienter med maligne cancere i fordøjelsessystemet. Flertal af resultaterne fra undergruppe analyser var ens med dem fra den samlede studiepopulation, som viste, at de poolede resultater var robust. Endvidere blev forøget p-STAT3 ekspression også signifikant indbyrdes forbundet med positiv lymfeknude metastaser status og fattigere differentiering af tumorceller.

Blandt de tumortyper evaluerede, mavekræft var tumortypen mest forbundet med en dårligere resultat for patienter der udtrykte høje p-STAT3 (HR = 2,264, 95% CI: 1,629-3,147, P 0,001, jeg

2 = 52,2%, S2 tabel). Som poolede estimater med begrænset antal indskrevne undersøgelser er tilbøjelige til at have tilstrækkelig statistisk styrke, vi dikotomiseret de tilmeldte undersøgelser som “fordøjelseskanalen kræft” og “fordøjelsessystemet kirtel kræft” for at få flere statistiske gode resultater. De respektive resultater antydede, at signifikant sammenhæng mellem overekspression af p-STAT3 i tumorprøver blev påvist både i fordøjelseskanalen kræft og fordøjelses kirtel kræft undergrupper.

De molekylære funktioner p-STAT3 i maligne tumorer, hovedsagelig herunder dens indflydelse på cellecyklus, inflammatoriske proces og angiogenese, er blevet drøftet indgående i de senere år [39]. Det har længe været fastslået, at cytokiner produceret af inflammatorisk reaktion bidraget meget i kræft progression. JAK /STAT3-aktivering, som kan stimuleres af carcinogene inflammatoriske cytokin IL-6 til og med gp130, kan føre til celleproliferation og antagonisere cellulær apoptose [40]. Desuden kan EGFR aktivering funktion gennem STAT3 fosforylering. De aktiverede nedstrøms cytokiner, såsom TWIST, er i stand til at fascinere processen med epitelial-mesenkymale overgang (EMT), som er bredt anerkendt som et afgørende skridt i lymfeknude /vaskulære metastaser [41]. Desuden er interaktionen mellem VEGF-ekspression og p-STAT3 spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​transskription af gener, der er involveret i angiogenese [8]. Disse molekylære mekanismer relateret med p-STAT3 kan delvist forklare den molekylære basis af reducerede overlevelse fordele og ugunstige klinisk-patologiske træk.

Molekylær målrettet terapi har trukket kumulere opmærksomhed disputatser år. Monoklonale antistoffer eller små molekyler antitumormidler rettet mod kritiske kræftfremkaldende molekylære hubs, såsom VEGF, EGFR og HER-2, har fortjent påskønnelse i anti-cancer behandling og er blevet vedtaget af evidensbaserede kliniske retningslinjer. Det stigende antal prækliniske studier i talrige malignances sammen med de kliniske forsøg tester STAT3 hæmmere tyder på, at STAT3 (p-STAT3) forbliver et gyldigt mål for behandling af maligne kræft [42]. Vores resultater tyder også, at molekylær terapi imødegåelse p-STAT3 kan kaste lys over den fremtidige udvikling af molekylær målrettet terapi [43]. Adskillige kliniske forsøg vurdering de terapeutiske virkninger af STAT3 (p-STAT3) antagonister hos patienter med solide cancerformer (NCT01563302, NCT02058017 mv https://www.clinicaltrials.gov/~~number=plural, tabel 4) er i gang. For kræft, der stammer fra fordøjelsessystemet, en fase I /Ib Study evaluere AZD9150 (et STAT3 inhibitor, ISIS-STAT3Rx) hos patienter med fremskreden /Metastatisk hepatocellulært carcinom (NCT01839604, https://www.clinicaltrials.gov/, tabel 4) er i gang. Vi ser frem, at resultaterne af de kliniske forsøg yderligere vil afsløre værdien af ​​p-STAT3 i onkologisk terapi.

Desuden p-STAT3 udtryk i alle de tilmeldte artikler blev bestemt ved IHC. IHC er en alment tilgængelig metode, men IHC er ikke strengt kvantitative og der er ingen ensartet opfyldt pointsystem; derfor, fortolkning af farvningsresultaterne varierer fra person til person [44], som kan potentielt skabe en vis grad af heterogenitet. Cut-off værdi definerer forhøjet udtryk for p-STAT3 afveg blandt de inkluderede kohorter: nogle forfattere vilkårligt definerede det som 10%, 25% ved farvning omfang eller defineret det som 2, 4 eller 5 ved den specifikke pointsystem; i nogle undersøgelser, blev cut-off værdi bestemt som middelværdien /median værdi af resultaterne af den særlige scoring protokol i den respektive artikel. Desuden fandtes forskelligheder i de primære antistoffer anvendt i IHC, og fortyndinger af antistoffer var ikke ensartet, hvilket fører til en potentiel heterogenitet, fordi følsomheden af ​​IHC kan afhænge af antistofkoncentrationen, fiksering fremgangsmåde og opbevaringstid [44-46 ]. Den prsedikativ værdi af forhøjet p-STAT3 udtryk i OS var ikke undermineres af undergruppen analyse i henhold til den primære antistof anvendes. Notatet var det ikke muligt at udføre subgruppe analyse stratificeret af alle disse tekniske spørgsmål, fordi begrænset antal undersøgelser delte den samme procedure laboratorium. Derfor er en konsekvent og reproducerbar metode til at evaluere p-STAT3 udtryk er berettiget.

Ganske vist var der nogle begrænsninger i det nuværende meta-analyse. Første, at størstedelen af ​​de inkluderede studier var retrospektiv. Således vis skævhed, såsom selektionsbias, misklassifikation bias og information bias, kan være til stede i meta-analyse; For det andet for at få mere statistisk robust data og forsvarlig nøjagtighed poolede estimater, vi kun inkorporeret timer og 95% CIs, der blev produceret af den multivariate analyse i den foreliggende meta-analyse. Vi tog ikke undersøgelser, der bare præsentere Kaplan-Meier kurver eller undersøgelser, som kun præsentere HRs (95% CIS) fra univariate analyse. Derfor er antallet af de indskrevne kohorter undersøger impaction af p-STAT3 udtryk på overlevelse resultat er relativt begrænset. For det tredje, da tumor prøver anvendes til IHC var almindeligt fra kirurgisk resektion, kirurgisk operation forblev den dominerende behandling i størstedelen af ​​indskrevet befolkning. Det er muligt, at resultaterne af vores metaanalyse kan have flere vink til patienter, som gennemgik operation. For det fjerde, selvom vi ikke afsløre indlysende asymmetri i tragten plots og dokumentation for offentliggørelse skævhed i Egger test, de kombinerede resultater kan relativt overvurderet. Da undersøgelser lille skala med negative resultater er tilbøjelige til at forblive upubliceret [26]. Hvad mere er, viste undergruppen analyse, mindre stikprøve delvist kan forklare kilden til heterogenitet. Det kan forklares med, at studier med mindre stikprøve er fremhævede ved den ulempe bemærkelsesværdige statistik ustabilitet. I den videre meta-regression test, fandt vi ikke en enkelt faktor, der var ansvarlig for kilderne til heterogenitet. Vi antog, at komplekse sorter i studiedesign, studiepopulation, follow-up periode, pointsystem og laboratorie-protokollen kan bidrage til heterogenitet. Desuden har vi kun søgt begrænsede online databaser og tog kun engelsk skrevet artikler i betragtning. Selvom vi prøvede vores bedste for at identificere de relevante artikler, kan de vilkår og algoritme, der er vedtaget i litteratursøgningen ikke være den bedste. Omfanget af de identificerede studier var en eller anden måde smal.

Som konklusion, det nuværende meta-analyse viser, at p-STAT3 udtryk i tumoren prøve af fordøjelsessystemet var en lovende prædiktor for både OS og DFS. Og niveauet af p-STAT3 udtryk er nært beslægtet med lymfeknude metastaser og tumor celle differentiering. Fremtidige veldesignede studier med passende opfølgning er nødvendige. Den lovende terapeutiske rolle STAT3 (p-STAT3) målrettet terapi vil blive yderligere afsløret af de igangværende kliniske forsøg.

Støtte Information

S1 Fig. PRISMA Flow Diagram

doi:. 10,1371 /journal.pone.0127356.s001

(DOC)

S1 Table. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0127356.s002

(DOC)

S2 Table. Undergruppe analyse stratificeret efter tumortype vurdere sammenhængen mellem p-STAT3 overekspression og OS

doi:. 10,1371 /journal.pone.0127356.s003

(DOC)