PLoS ONE: Forekomst og Risiko for behandling-mortalitet med Anti-epidermal vækstfaktor receptor monoklonalt antistof i kræftpatienter: En metaanalyse af 21 randomiserede, kontrollerede Trials

Abstrakt

Baggrund

Anti-epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) monoklonale antistoffer (MoAbs) cetuximab og panitumumab er dukket op som en effektiv målrettet terapi i behandlingen af ​​kræftpatienter, men den samlede forekomst og risiko for fatale bivirkninger (Faes) i forbindelse med disse midler er stadig uklar.

Metoder

Databaser fra PubMed, Web of Science og abstracts præsenteret på ASCO møde op til den 31. maj, 2013, var søgt at identificere relevante studier. Støtteberettigede undersøgelser omfattede prospektive randomiserede kontrollerede forsøg, der vurderer MoAbs hos kræftpatienter med tilstrækkelige data om Faes. Statistiske analyser blev udført for at beregne konfidensintervallerne resumé forekomst, odds ratio og 95% (

CI

s) ved hjælp af enten tilfældige effekter eller fixed effect modeller i henhold til heterogenitet inkluderede studier.

resultater

i alt 14,776 patienter med en række forskellige faste tumorer fra 21 kliniske undersøgelser blev inkluderet i analysen. Den samlede forekomst af MoAbs forbundet Faes var 1,7% (95% CI: 1,1-2,5%), og forekomsten af ​​cetuximab-relaterede Faes var højere end for panitumumab (2,0% versus 0,9%). Sammenlignet med kontrollerne, blev brugen af ​​MoAbs forbundet med en signifikant øget risiko for Faes, med en OR på 1,37 (95% CI: 1,04-1,81,

s

= 0,024). Undergruppe analyse baseret på EGFR-MoAbs narkotika, fase af forsøg og tumortyper viste en tendens til at øge risikoen for Faes, men risikoen steg ikke i brystkræft, spiserør kræft og fase II forsøg.

Konklusioner

Med nuværende beviser, brug af EGFR-MoAbs er forbundet med en øget risiko for Faes hos patienter med fremskredne solide tumorer.

Henvisning: Li X, Shan B-E, Wang J, Xing L-P, Guo X-J, Zhang Y-H, et al. (2013) Forekomst og Risiko for behandling-mortalitet med Anti-epidermal vækstfaktor receptor monoklonalt antistof i kræftpatienter: En metaanalyse af 21 randomiserede, kontrollerede forsøg. PLoS ONE 8 (11): e81897. doi: 10,1371 /journal.pone.0081897

Redaktør: Alan Landay, Rush University, USA

Modtaget: Juli 27, 2013; Accepteret: 14 okt 2013; Udgivet: November 28, 2013 |

Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (81.202.037). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion Salg

epidermal vækstfaktor receptorer (EGFR) er en stor familie af receptortyrosinkinaser, der er overudtrykt i mange cancertyper [1], herunder bryst- [2], lunge [3,4], esophageal [5] og hoved og hals [6]. EGFR og dens familiemedlemmer er de største bidragydere af en kompleks signalering kaskade, der modulerer proliferation, anti-apoptose, differentiering, adhæsion, migrering og overlevelse af cancerceller [7]. På grund af deres multidimensional rolle i progressionen af ​​cancer, EGFR og dens familiemedlemmer er dukket op som attraktive kandidater til anticancerterapi. I øjeblikket er der to klasser af anti-EGFR-midler: de monoklonale antistoffer (cetuximab, panitumumab) og små molekyler tyrosinkinaseinhibitorer (gefitinib, erlotinib). Cetuximab (C) er et kimært monoklonalt antistof (MoAb), der binder til EGFR og blokerer EGFR signaleringskaskade, hvorved inhibering af væksten af ​​tumoren [8]. Panitumumab (P) er et anti-EGFR MoAb der ligesom C, binder til EGFR at forhindre ligandbinding og inhiberer efterfølgende aktivering af centrale nedstrøms signaleringsmolekyler involveret i tumorigenese [9]. Erlotinib og gefitinib er orale små molekyler konstrueret til selektivt at inhibere phosphoryleringen af ​​EGFR intracellulært kinasedomæne [10,11]. Desuden har disse fire stoffer vist kliniske fordele i behandlingen af ​​mange typer af malignitet og er blevet godkendt til brug i behandlingen af ​​kræft i USA Food and Drug Administration (FDA) [10-13].

fatale bivirkninger (Faes) defineres som dødsfald, der normalt sekundært til anvendelsen af ​​det farmaceutiske middel [14]. Patienter med kræft kan være en øget risiko på grund af den progressive karakter af malignitet samt profilerne bivirkninger (AES) af kemoterapeutiske midler. Som et resultat, at bestemme forekomsten og risikoen for narkotika relaterede Faes er vigtigt for tæt overvågning og planlægning passende strategier til at begrænse deres virkninger. En tidligere metaanalyse omfatter i alt 13,827 patienter med forskellige fremskredne solide tumorer fra 22 fase III RCT finder, at den generelle forekomst af EGFR-TKI’er (gefitinib og erlotinib) relaterede Faes er 1,9% (95% CI: 1,2-2,9%) , og brugen af ​​EGFR-TKI’er øger ikke risikoen for Faes med en RR på 0,99 (95% CI: 0,70-1,41,

s

= 0.97) [15]. Men risikoen for FAES forbundet med EGFR-MoAb’er er ikke blevet godt fastlagt. Selvom en nylig meta-analyse viser, at cetuximab ikke signifikant øger risikoen for Faes i kolorektal cancer (OR, 1,41; 95% CI, 0,99-2,03) [16], denne meta-analyse er begrænset til kun ni studier undersøger cetuximab- relaterede Faes i kolorektal cancer,. Hertil kommer, at forekomsten og risikoen for Faes forbundet med panitumumab, en nyligt godkendte anti-EGFR MoAbs, er ikke blevet vurderet. Her gennemfører vi denne meta-analyse af RCT at bestemme forekomsten og risikoen for Faes forbundet med den kliniske anvendelse af EGFR-MoAbs cetuximab og panitumumab.

Materialer og metoder

Datakilde

Undersøgelse blev udført i overensstemmelse med den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [17,18]. Vi søgte Pubmed (data fra 1966 til maj 2013), EMBASE (data fra 1980 til maj 2013), og Cochrane Library databaser (op til maj 2013) for relevante forsøg. Søgningen blev udført ved hjælp af søgeord “cetuximab”, “C-255”, “Erbitux”, “panitumumab”, “Vectibix”, “randomiseret”, “kræft” og var begrænset til humane undersøgelser og prospektive randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg offentliggjort på engelsk. Abstracts præsenteret ved de årlige møder i American Society of Clinical Oncology (ASCO) og European Society of Medical Oncology (ESMO) (2001-2013) blev også søgte manuelt ved hjælp af de samme søgeord til at identificere relevante kliniske forsøg; Derudover søgte vi det kliniske forsøg registrering hjemmeside (https://www.ClinicalTrials.gov) for at få oplysninger om den registrerede randomiserede kontrollerede forsøg (RCT); dog kun forsøg offentliggjort i peer-reviewed publikationer, i fuld manuskript form blev medtaget. Hver udgivelse er revideret og i tilfælde af to eksemplarer offentliggørelse kun den mest komplette, seneste, og opdateret rapport fra det kliniske forsøg blev inkluderet i metaanalysen

Study valg

Målet med denne undersøgelse var at bestemme forekomsten af ​​EGFR-MoAb’er forbundet Faes og etablere forbindelsen mellem behandling med EGFR-MoAb’er og risikoen for FAES. Således blev fase I forsøg udeladt på grund af multipel dosisniveau og begrænsede stikprøvestørrelser. Kliniske forsøg, der opfyldte følgende kriterier indgik i meta-analyse: (1) prospektiv randomiseret kontrolleret II og III forsøg med patienter med kræft; (2) deltagere tildelt behandling med godkendte EGFR-MoAb’er cetuximab og panitumumab (alene eller i kombination); og (3) tilgængelige data om Faes.

Data udvinding og kliniske endpoints

Dataudtræk blev gennemført uafhængigt af to efterforskere (L.X. og W.Z.Y.), og enhver uoverensstemmelse mellem de korrekturlæsere blev løst ved konsensus. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger, der hentes: forfatterens navn, udgivelsesår, retssagen, antallet af indskrevne emner, behandlingsarme, antal patienter i behandlings- og kontrolgrupper, når tilgængelige, underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighed, median progressionsfri overlevelse, negative resultater af interesse (fatale bivirkninger), navn og dosering af EGFR-MoAbs og doseringsskemaer brugt. Det primære endepunkt af analysen var behandlingen emergent, ikke-sygdomsrelaterede, fatale bivirkninger. Bivirkninger blev defineret som pr versioner to eller tre af National Cancer Institute ‘s fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) kriterier [19]. Begge versioner er ens i at definere fatale bivirkninger som klasse fem, selvom versionen tre kræver tilskrivning til specifikke bivirkninger, mens versionen to ikke havde sådanne krav. Vi ekskluderede begivenheder, der blev rapporteret som relateret til sygdomsprogression, men omfattede alle begivenheder med uspecificeret afskrivning og omfattede begivenheder, uanset tilhørsforhold til behandling, forudsat at de ikke var relateret til sygdomsprogression.

Statistisk analyse.

Vi udvundet antallet af patienter, der oplever en Faes og det totale antal patienter, der behandles med studiet stof til beregning af forekomsten. For undersøgelser med en kontrolgruppe på samme retssag, vi også beregnes og sammenlignes odds ratio (OR) i Faes. Vi brugte Peto metode til beregning yderste periferi og 95% konfidensintervaller (CIS), fordi denne metode giver den bedste CI dækning og er mere kraftfuld og relativt mindre forudindtaget end den faste eller tilfældige effekter analyse, når der beskæftiger sig med lave hændelser [20]. For at vurdere stabiliteten af ​​resultater blev følsomhedsanalyse udført ved sekventiel udeladelse af individuelle undersøgelser. Derudover, for at teste, om effekt størrelser blev modereret af forskelle i længden af ​​behandlingen, har vi gennemført meta-regressioner med forskel i median længde eksperimentelle behandlinger (udtrykt i uger) som prædiktor og odds ratio som afhængig variabel. Mellem-studie heterogenitet blev estimeret ved hjælp af χ

2-baserede Q test og jeg

2 statistik [21]. Den tilfældige effekter model blev anvendt i tilstedeværelse af heterogenitet og faste effekter model i sit fravær. Vi har udført også følgende præspecificerede undergruppe analyser: forskellige EGFR-MoAbs, fase af forsøg og tumortyper. Desuden har vi beregnet yderste periferi for hver undersøgelse ved hjælp af en empirisk kontinuitet korrektion i alle undersøgelser med nuller for at undersøge følsomheden og stabiliteten af ​​vores resultater. Vi har tilføjet kc = R /R + Ω til hver kontrolgruppe celle og kt = Ω /R + Ω til behandling arm celler. “R” blev beregnet som gruppen forholdet ubalance og Ω som anslået samlet odds ratio (Mantel-Haenszel metoden) i undersøgelserne uden nul hændelser i begge arme [20]. Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg og Egger tests [22,23]. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 12.0 software (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og Open Meta-Analyst softwareversion 4.16.12 (Tufts University).

Resultater

Vores søgning gav 913 publikationer, der beskriver brugen af ​​cetuximab og panitumumab, og 21 RCTs blev endeligt inkluderet i metaanalysen. Udvælgelsesprocessen er opsummeret i figur 1. I alt blev 14,776 patienter undersøgt i disse forsøg, og de havde en række cancertyper: kolorektal cancer (elleve forsøg) [24-34], ikke-småcellet lungecancer (fem forsøg) [35-39], hoved- og halscancer (to forsøg) [40,41], spiserør carcinom (en retssag) [42], bugspytkirtelkræft (et forsøg) [43] og brystkræft (et forsøg) [44]. Prøve størrelse var i intervallet 62 til 2686 patienter, med fjorten forsøg herunder 400 patienter hver. Ifølge kriterierne for hvert forsøg inklusion, blev patienterne skal have en tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion. Den mediane alder af undersøgelsens deltagere var i intervallet 52-66 år (nogle undersøgelser kun rapporteret den gennemsnitlige alder). Tabel 1 rapporterer undersøgelsen og patientkarakteristika for de inkluderede studier.

Histologi

Forfattere /år /fase

Patienter tilmeldt

behandling Arm

Median alder (år)

Median behandlingsvarighed (uger)

Median PFS /TTP ( måneder)

Median OS (måneder)

No. til analyse

No. af Faes

CRCVan Cutsem E. et al /2007 /III463P + BSC62NR8weeksNR2290BSC63NR7.3 weeksNR2340Sobreo AF et al /2008 /III1298C + CPT-116114410.76385CPT-116213.12.6106292Bokemeyer C. et al /2009 /III341C + FOLFOX-46224 7.2NR1709FOLFOX -460NR7.2NR1685Hecht JR et al /2009 /IIIB1053P +L-OHP+Bev61NR1019.44075L-OHP+Bev62NR11.424.53970P+Bev+CPT-1160NR10.120.71112Bev+CPT-1159NR11.720.51130Van Cutsem E. et al /2009 /III1217C + FOLFIRI6125 8.919.960025FOLFIRI6126 818.660224Tol J et al /2009 /III755C + capecitabin + L-OHP + Bev62249.419.436610Capecitabine + L-OHP + Bev622810.820.33667Maughan T.S. et al /2011 /III1630C + chemotherapy63NR8.6178159chemotherapy63NR8.617.981510Alberts S.R. et al /2012 /III2686C + mFOLFOX6NRNRNRNR13498mFOLFOX6NRNRNRNR13373Saltz L. et al /2012 /III247C + Bev + FOLFOX63.2248.319.51236Bev + FOLFOX61.2NR1121.31244Douillard J.Y. et al /2010 /III1183P + FOLFOX4NRNR9.623.95396FOLFOX4NRNR8.619.75455Peeters M. et al /2010 /III1186P + FOLFIRINRNR5.914.55392FOLFIRINRNR3.912.55404NSCLCButts C.A. et al /2007 /II131C + GEM + platinum6615.1 5.0911.99650GEM + platinum6413.0 4.219.26660Lienbaum R. et al /2009 /II /64C + PTXNR163.4NR301bortezomib + PTXNR81.9NR291Pirker R.et al /2009 /III1125C + chemotherapy5918NR11.354815chemotherapy6014NR10 .156210Lynch TJ et al /2010 /III676C + chemotherapy6413 4.49.693250chemotherapy65124.248.383202Govindan R. et al /20110 /II101C + kemostråleterapi 66NRNRNR533chemoradiotherapy65NRNRNR502head og hals cancerBonner JAet al /2006 /III424C + radiotherapy568 24.4492080radiotherapy58NR14.929.32120vermorken JB et al /2008 /III442C + chemotherapy56185.610.121910 chemotherapy57153.37.42157esophagus carcinomaLorenzen S. et al /2009 /II62C + 5-FU + DDP61165.99.53205-FU + DDP62123.65.5301pancreatic kræft Philip AP et al /2010 /III745C + GEM64.3NR3.46.33613GEM63.7NR35.93550MBCBaselga J. et al /2013 /II181C + DDP5313.6 3.712.91140DDP5213.1 1.59.4570Table 1. Baseline karakteristika for de 21 forsøg indgår i meta-analyse (

n

= 14,776)

Forkortelser:. PFS , progressionsfri overlevelse; OS, samlet overlevelse; CRC, colorectal cancer; NSCLC, ikke-småcellet lungekræft; MBC, metastatisk brystkræft; Faes: fatale bivirkninger; C, cetuximab; P, panitumumab; GEM, gemcitabin; BSC, bedste support pleje; L-OHP, oxaliplatin; CPT-11, irinotecan; DDP, cisplatin; Bev, bevacizumab; 5-FU, 5-fluorouracil; NR, ikke rapporteret. CSV Hent CSV

Forekomsten af ​​Faes

For forekomsten af ​​Faes, alle MoAbs behandlingsarme blev medtaget, repræsenterende i alt 7841 patienter. Ved hjælp af en random-effects model (heterogenitet test:

jeg

2 = 75%;

s

0,001), forekomsten af ​​Faes grund MoAbs blev bestemt til at være 1,7 % (95% CI: 1,1-2,5%). Den højeste forekomst blev observeret i en fase II forsøg med cetuximab i ikke-småcellet lungecancer [39], med en samlet incidens på 5,7% (95% CI: 1,8-16,1%). Ingen Faes blev observeret i seks forsøg [24,35,38,40,42,44], når stratificeret efter hver MoAbs, var forekomsten 2,0% (95% CI: 1,3-3,2%) for cetuximab, 0,9% (95% CI: 0,5-1,7%) for panitumumab (figur 2). Forekomsten af ​​Faes forbundet med cetuximab var højere end for panitumumab (2,0% versus 0,9%,

s

= 0,007). Det skal dog bemærkes, at nogle undersøgelser med usædvanligt brede konfidensintervaller af cetuximab relaterede Faes også blev inkluderet til analyse [35,36,39,42], hvilket kunne tyde på mindre præcise resultater. Efter at have udelukket der forsøg blev samme incidens af cetuximab relaterede Faes observeret (1,9%, 95% CI: 1,1-3,0%).

Odds ratio på Faes

For at undersøge specifikke bidrag MoAbs til udviklingen af ​​Faes og udelukke indflydelse af forstyrrende faktorer såsom underliggende malignitet, og andre terapeutiske indgreb, vi derfor bestemmes odds ratio (OR) for MoAbs tilknyttede Faes. De samlede resultater viste, at brugen af ​​MoAbs øge risikoen for at udvikle Faes med (Peto OR 1,37, 95% CI: 1,04-1,81,

s

= 0,024, figur 3) ved hjælp af en fast-effekt model (

jeg

2 = 0%,

s

= 0,84). Som nogle omfattede forsøg havde en bred variation i konfidensintervaller, som kunne mindske præcisionen af ​​kombinerede resultater, vi dermed gjorde følsomhedsanalyse for at undersøge stabiliteten og pålideligheden af ​​de samlede yderste periferi ved sekventiel udeladelse af enkelte studier. Resultaterne indikerede, at betydningen estimat af poolede yderste periferi ikke blev væsentligt påvirket ved at udelade enhver anden enkelt undersøgelse bortset fra forsøg, udført af Hecht J.R. [27] (figur 4). Vi derefter foretaget en meta-regressionsanalyse at teste, om OR af Faes varierede som funktion af forskelsbehandling varighed MoAbs. Eftersom i 8 undersøgelser data om behandlingsvarighed på MoAbs blev ikke rapporteret, var 13 ud af 21 studier inkluderet i analysen. Resultat viste, at der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem odds ratio og behandlingsvarighed af MoAbs (β = 0,25;

s

= 0,798). Derudover undergruppe analyse fandt, at brugen af ​​cetuximab (OR 1,34, 95% CI: 1,00-1,80,

s

= 0,052) og panitumumab (OR 1,66, 95% CI: 0,75-3,71;

s

= 0,214) var forbundet med en ikke-signifikant øget risiko for Faes. Så vi undersøgt risikoen for Faes blandt tumortyper, og en ikke-signifikant øget risiko for Faes er observeret i CRC, NSCLC, hoved- og halscancer, og bugspytkirtelkræft, mens risikoen for Faes ikke stige i metastatisk brystkræft og esophagus carcinoma. Desuden sås den højeste OR af Faes i bugspytkirtlen kræftpatienter med OR på 6,94 (95% CI, 0,36 til 134,87,

s

= 0,731). Notatet konfidensintervallerne var usædvanlig bred indikerer lav præcision. Interessant, var der en signifikant øget risiko for Faes i fase III-forsøg (OR 1,40, 95% CI: 1.05-1.85,

s

= 0,021), men risikoen steg ikke i fase II-forsøg (OR 0,95 , 95% CI: 0,23-3,87,

s

= 0,939) (tabel 2).

Grupper

Studier, n

fatale bivirkninger, No./Total No.

hyppigheden (95% CI),%

ELLER (95% CI)

Statistisk model

P Drømmeholdet værdi

EGFR-MoAbs

Kontrol Vejviser

Samlet 21119/784187 /77751.7 (1.1-2.5) 1,37 (1.04-1.81) Faste 0.024Tumor typer CRC1187 /588664 /58791,6 (0.9-2.7) 1,37 (0.99-1.89) Fast 0.058NSCLC 519/102115 /10272,5 (1.1-5.6) 1,28 (0.65- 2,53) Fast 0.457Head og halscancer 210/4277 /4271,4 (0.1-20.5) 1,42 (0.54-3.73) Fast 0.482EGFR-MoAbs Cetuximab 17104/601678 /59372,0 (1.3-3.2) 1,34 (1.00-1.80) Fast 0.052Panitumumab 415 /18259/18380.9 (0.5-1.7) 1,66 (0.75-3.71) Fixed0.214Phases forsøg fase II54 /2944 /2322,8 (1.1-6.7) 0,95 (0.23-3.87) Fast 0.939Phase III16115 /754783 /75431,6 (1.0-2.5) 1,40 (1,05-1,85) Fast 0.021Table 2. Forekomst og relative risiko for Faes med EGFR-MoAbs efter tumortyper, EGFR-MoAbs og faser af forsøg

Forkortelser:. NSCLC, ikke-småcellet lungekræft; CRC, colorectal cancer; OR, odds ratio. CSV Hent CSV

Følsomhedsanalyse

Følsomhedsanalyser bruger en empirisk kontinuitet korrektion [20] (fast Mantel-Haenszel OR: 1,37, 95% CI: 1,04-1,80), med en kontinuitet 0,5 korrektion (fast Mantel-Haenszel OR: 1,38, 95% CI: 1,04-1,82), eller uden en kontinuitet korrektion (fast Mantel-Haenszel OR: 1,35, 95% CI: 1,03-1,77) viste resultater, der svarer til den primære analyse (tabel 3 ).

Følsomhedsanalyse

Statistisk model

OR (95% CI)

empiriske kontinuitet correctionFixed (MH) 1,37 (1,04-1,80) nr kontinuitet korrektion Fast (MH) 1,35 (1,03-1,77) En kontinuitet korrektion af 0.5Fixed (MH) 1,38 (1,04-1,82) tabel 3. Følsomhedsanalyser for resultatet af Faes

Forkortelse:. CI, konfidensinterval; MH, Mantel-Haenszel-test. CSV Hent CSV

Offentliggørelse skævhed

Der blev ikke fundet bevis for offentliggørelsen skævhed for OR af Faes i denne undersøgelse ved enten Begg eller Egger test (OR af Faes: Begg test

s

= 0,343; Egger test

s

= 0,071).

Diskussion

Denne meta-analyse giver en samlet vurdering af risikoen for Faes forbundet med EGFR-MoAbs. I alt 14,776 patienter, som fik enten MoAb’er eller ikke-MoAb’er regimer identificeres fra 21 kliniske forsøg. Vores samlede resultater viser, at den generelle incidensrate for Faes er 1,7% (95% CI: 1,1-2,5%). Undergruppe analyse viser, at forekomsten af ​​cetuximab-relaterede Faes er højere end den for panitumumab (2,0% versus 0,9%). For der foreslår vi to mulige forklaringer: 1) forskelle i fordelingen af ​​tumortyper: i vores undersøgelse, er panitumumab kun i kolorektal cancer, mens cetuximab har været brugt i mange andre tumortyper herunder CRC, NSCLC, eller hoved- og halscancer ; 2) relativt små patienter får panitumumab terapi, således kompetence til at detektere forekomsten af ​​Faes er lav. Derudover har vi også vise, at der er en lille, men signifikant øget risiko for død med disse stoffer i forhold til kontroller, og følsomhedsanalyse ved hjælp af forskellige statistiske modeller også bekræfte vores samlede resultater.

Vi udfør derefter undergruppe analyse for at udforske de potentielle risikofaktorer for Faes. Vores undersøgelse finder, at brugen af ​​cetuximab og panitumumab er forbundet med en ikke-signifikant øget risiko for Faes. Så vi undersøge risikoen for Faes blandt tumortyper, og en ikke-signifikant øget risiko for Faes er også observeret i CRC, NSCLC, hoved- og halscancer, og bugspytkirtelkræft, mens risikoen for Faes ikke øges i metastatisk brystkræft og spiserøret carcinom. Interessant, er der en signifikant øget risiko for Faes i fase III-forsøg (OR 1,40, 95% CI: 1.05-1.85,

s

= 0,021), men risikoen stiger ikke i fase II-forsøg (OR 0,95 , 95% CI: 0,23-3,87,

s

= 0,939). Der er flere mulige forklaringer på disse resultater: det lille antal begivenheder optaget; underrapportering af sjældne bivirkninger i kliniske forsøg (kun 18% af inkluderet forsøg rapporterede Faes forbundet med EGFR-MoAbs); det forhold, at kliniske forsøg normalt er ikke designet til specifikt at tage toksiske begivenheder; og det lille antal forsøg i andre tumortyper inkluderet. Hertil kommer, at meta-regression viser, at der ikke er nogen signifikant sammenhæng mellem risikoen for Faes og behandlingsvarighed af MoAbs (β = 0,25;

s

= 0,798). Baseret på vores resultater, kan vi konkludere, at brugen af ​​EGFR-MoAbs er forbundet med en signifikant øget risiko for at udvikle Faes i kræftpatienter, og risikoen for Faes er ikke forbundet med varigheden af ​​MoAbs terapier behandling.

Vores metaanalyse har nogle begrænsninger. Først, dette er en meta-analyse baseret på offentliggjorte data, og forstyrrende variabler på patientniveau, såsom co-morbiditet, samtidig medicinering, bestemt alder og tidligere behandlinger ikke kunne indarbejdes i analysen. En anden begrænsning var, at alle de inkluderede studier blev udført med patienter med tilstrækkelig organfunktion ved undersøgelsens start, hvilket tyder på, at satserne for Faes kunne være højere i almindelig praksis. Også den proces, hvor de enkelte klinikere i forsøg afgøres, om en patients død var resultatet af et medicin, kræft progression eller andre ikke-relaterede årsager gennemføres en vis subjektivitet og var en potentiel kilde til bias. Derudover forskellige behandling strategi, varighed og regimer bidraget til at øge den kliniske uensartethed metaanalysen, hvilket gjorde fortolkningen af ​​metaanalysen mere problematisk, selv om vi udførte undergruppe analyse og følsomhedsanalyse. Og det er muligt, at samtidig administration af andre lægemidler (såsom kombinationen af ​​cetuximab og bevacizumab) i et par af de forsøg kan have bidraget til en højere risiko for Faes.

Som konklusion, brug af EGFR -MoAbs behandlinger er forbundet med en lille, men signifikant stigning i risikoen for dødelige narkotikarelaterede hændelser. På trods af disse resultater, både cetuximab og panitumumab gavne den samlede population af patienter med klare FDA-godkendte indikationer. Da denne klasse af lægemidler får større klinisk brug, bør klinikere være opmærksom på de risici der er forbundet med deres anvendelse og bør nøje overvåge og passende bruge strategier til at forbedre patienternes resultater.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081897.s001

(DOC)