PLoS ONE: CYP2E1 Rsal /Pst Polymorfi og Gastric Cancer følsomme: Meta-analyser Baseret på 24 Case-Control Studies

Abstrakt

Baggrund

Tidligere rapporter implicerer CYP2E1 Rsal /Pst polymorfi som en mulig risikofaktor for flere kræftformer. Offentliggjorte undersøgelser om forholdet mellem CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier med modtagelighed for mavekræft er kontroversielle. Denne undersøgelse havde til formål at bestemme dette forhold præcist.

Metoder

Meta-analyser, der vurderede sammenslutningen af ​​CYP2E1 Rsal /Pstl variationer med mavekræft blev gennemført. Undergruppe-analyser på etnicitet, rygning status, alkoholforbrug, og kilden til kontroller blev også udført. Kvalificerede studier op til Mar 2012, identificeret.

Resultater

Efter grundig søgning og screening, 24 case-kontrol studier omfattende 3022 tilfælde og 4635 kontroller blev udvalgt til analyse. De overordnede data undladt at angive de betydelige sammenslutninger af CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier med mavekræft risiko [c2 vs. C1: odds ratio (OR) = 1,06; 95% konfidensinterval (CI) = 0,88-1,28; c2c2 vs c1c1: OR = 1,23; 95% CI = 0,78-1,92; c2c2 + C1C2 vs c1c1: OR = 0,93; 95% CI = 0,79-1,10]. Lignende resultater blev observeret i undergruppen analyser af etnicitet, drikke status, og kilde til kontrol. Men i undergruppen analyse på rygning status blev en mindre stigning i kræftrisiko fundet blandt langsigtede rygere (c2c2 + C1C2 vs c1c1: OR = 1,39; 95% CI = 1,00-1,92).

Konklusion

CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier kan ændre modtagelighed for mavekræft blandt personer, der har en rygning historie. Der er behov for store og veldesignede undersøgelser for at bekræfte denne konklusion

Henvisning:. Zhuo W, Zhang L, Wang Y, Ling J, Zhu B, Chen Z (2012) CYP2E1 Rsal /Pst Polymorfi og Gastric Cancer følsomhed : Meta-analyser Baseret på 24 case-control studier. PLoS ONE 7 (11): e48265. doi: 10,1371 /journal.pone.0048265

Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Modtaget: April 23, 2012; Accepteret: September 21, 2012; Udgivet: 5. november 2012 |

Copyright: © 2012 Zhuo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er en af ​​de mest almindelige kræftformer i. verden, tegner sig for 8% af de samlede kræfttilfælde og resulterer i 10% af de samlede dødsfald. Over 70% af nye tilfælde og dødsfald sker i udviklingslande [1]. Mekanismerne i gastrisk carcinogenese er stadig ukendt. Tidligere epidemiologiske undersøgelser tyder på, at rygning, alkohol, og

Helicobacter pylori

infektion kan være risikofaktorer for mavekræft [2], [3]. Ikke desto mindre kan kun en lille del af de mennesker, der udsættes for disse miljømæssige faktorer i sidste ende udvikle mavekræft, hvilket indikerer, at værten genetiske faktorer har kritiske funktioner i gastrisk carcinogenese. Derfor kan interaktioner mellem genetiske faktorer med miljømæssige faktorer bidrager til øget gastrisk karcinom modtagelighed [4].

Kun få gen polymorfi forbundet med gastrisk kræftrisiko er blevet identificeret. Enzymer er involveret i bioaktivering og afgiftning af xenobiotika. Cytochrom P4502E1 (CYP2E1), et medlem af cytochrom P450-superfamilien, er en ethanol-inducerbar enzym, metabolisk aktiverer forskellige carcinogener, såsom benzen, vinylchlorid, og N-dimethylnitrosamines [5], [6]. Aktiveringen af ​​nitrosaminer menes at være relateret til udviklingen af ​​forskellige kræftformer [7]. Adskillige enkelt nukleotid polymorfier i CYP2E1 genet er blevet identificeret. Rsal /Pstl polymorfismer, som er i fuldstændig bindingsuligevægt, i 5′-flankerende promotorregion af CYP2E1 anses for at påvirke den transkriptionelle aktivering af CYP2E1-genet [8]. De polymorfier resulterer i tre genotyper, nemlig vildtype homozygot (c1c1), heterozygot (C1C2) og variant homozygote (c2c2) genotyper.

Talrige undersøgelser af mulige sammenslutning af CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier med gastrisk der er blevet udført kræftrisiko. Men resultaterne er kontroversielle. Hvorvidt CYP2E1 Rsal /Pstl genetiske variationer kan løfte mavens kræftrisiko er fortsat usikker. Således i denne undersøgelse, vi gennemførte en kvantitativ metaanalyse, der omfattede offentliggjorte data op til marts 2012. Denne dækning øgede statistiske styrke præcist at bestemme forholdet mellem CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier og mavekræft risiko.

Materialer og metoder

1 Litteratur Søg strategi

Vi udførte søgninger i Medline, EMBASE, OVID, ScienceDirect, og kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI) uden et sprog begrænsning, der dækker alle papirer offentliggjort op til mar 2012. der blev anvendt følgende nøgleord:

cytochrom P4502E1

,

CYP2E1

,

gastrisk

,

neoplasme

,

kræft

,

variation

, og

polymorfi

. Alle søgte undersøgelser blev hentet, og bibliografier blev yderligere kontrolleret for andre relevante publikationer. Oversigtsartikler og bibliografier af andre relevante undersøgelser identificerede var hånd søgte at identificere yderligere støtteberettigede studier.

2 Inklusionskriterier

Følgende kriterier blev anvendt til udvælgelse litteraturen. For det første skal undersøgelsen vedrøre sammenslutning af CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier med gastrisk kræftrisiko. For det andet skal undersøgelsen være observationsstudie (case-kontrol eller kohorte). For det tredje skal undersøgelsen indikerer stikprøvestørrelsen, odds ratio (OR), og deres 95% konfidensintervaller (CIS), samt den genetiske distribution eller de oplysninger, der kan hjælpe med at udlede resultaterne. Efter grundig søgning, vi gennemgået alle papirer baseret på ovenstående kriterier for yderligere analyse. Vejviser

3 Data Extraction

Data blev omhyggeligt udvundet fra alle berettigede publikationer to af forfatterne (Zhuo og Zhang) uafhængigt i overensstemmelse med kriterierne de førnævnte inklusion. For modstridende evalueringer, blev der indgået en aftale, efter en diskussion. Når en konsensus ikke kan nås, en anden forfatter skulle konsulteres for at afgøre tvisten, og derefter blev truffet endelig beslutning baseret på et flertal af stemmer. Den ekstraherede oplysninger blev indtastet i en database.

4 Statistisk analyse

De yderste periferi af CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier og gastrisk kræftrisiko blev estimeret for hver undersøgelse. De samlede yderste periferi blev bestemt for en allel kontrast model (c2 allel vs. c1 allel), en homozygot sammenligning model (c2c2 vs. c1c1), og en dominerende model (c2c2 + C1C2 vs. c1c1). For at opdage en eventuel stikprøve størrelse bias, blev OR og dets 95% CI for hver undersøgelse plottet mod antallet af deltagere.

jeg

-squared værdi blev anvendt som et indeks for heterogenitet test [9], med værdier mindre end 25% indikerer lav, 25% til 50%, hvilket viser moderat, og større end 50%, hvilket viser høj heterogenitet. En chi-squared-baserede Q-statistik test blev også udført for at vurdere heterogenitet. Hvis

P

værdi for Q-test blev mere end 0,1, yderste periferi blev samlet i overensstemmelse med den faste effekt model (Mantel-Haenszel) [10]; ellers blev den random-effekt model (DerSimonian og Laird), der anvendes [11]. Betydningen af ​​de poolede yderste periferi blev bestemt ved Z-test. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev vurderet ved Fishers eksakte test. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved visuel inspektion af tragt plots [12], hvor standardafvigelsen af ​​log (OR) for hver undersøgelse blev plottet mod sin log (OR). En asymmetrisk plot angivet mulig publikationsbias. Symmetrien af ​​tragten plot blev yderligere evalueret af Egger s lineær regression test [13]. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af programmet STATA 11,0 software (Stata Corporation, Texas, USA).

Resultater

1 Undersøgelse Egenskaber

Relevante publikationer var hentes og foreløbigt screenes. Som vist i figur 1, blev 79 publikationer identificeret, blandt hvilke 46 irrelevante papirer blev udelukket. Således 33 publikationer var støtteberettigede. To oversigtsartikler [14], [15] og et papir på forstadier gastriske læsioner [16] blev kasseret. To ikke-case-kontrol undersøgelser [17], [18] og en undersøgelse uden detaljerede oplysninger [19] blev også udelukket. Som følge heraf blev 27 publikationer, der indeholder 28 case-kontrol studier udvalgt til udtræk af data og vurdering. Især én undersøgelse foretaget i Brasilien [20] omfattede to særskilte undergrupper, nemlig brasilianske og japanske hhv. Derfor blev ekstraheret data og betragtes som to ensomme undersøgelser til analyse. Bagefter blev tre undersøgelser [21], [22], [23] og den omtalte brasilianske undersøgelse [20] yderligere kasseret, fordi de genetiske fordelinger af kontrollerne væsentligt afveg fra HWE. Endelig blev 24 case-kontrol undersøgelser, som indgår i meta-analyser [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44 ], [45], [46].

Seksten publikationer blev skrevet på engelsk [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [36], [37], [38], [39], syv i kinesisk [40], [41], [42] , [43], [44], [45], [46], og en i spansk [35]. De relevante oplysninger er anført i tabel 1. Den første forfatter, antallet og karakteren af ​​sager og kontroller for hver undersøgelse, og andre nødvendige oplysninger præsenteres

PB:. Befolkning-baseret; HB:. Hospital-baseret Vejviser

De valgte artikler omfattede to grupper af kaukasiere [34], [36], nitten af ​​asiater [20], [24], [25 ], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33], [37], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], og tre af blandede etniciteter [32], [35], [38].

de fordelinger af de CYP2E1 Rsal /Pstl genotyper og genotypebestemmelsesmetoder af de inkluderede studier er vist i tabel 2. de genetiske fordelinger af kontrolgrupperne i alle undersøgelser var i overensstemmelse med HWE. De genetiske fordelinger af variant c2c2 og C1C2 i seks inkluderede studier blev kombineret som c2c2 + C1C2 [25], [31], [33], [36], [39], [44]. De detaljerede genetiske distributioner var ikke tilgængelige i den primære litteratur.

Data om rygning status blev opnået fra fem undersøgelser [26], [27], [34], [36], [42] (tabel 3) . Som for alkoholindtagelse, blev oplysninger fra fem undersøgelser [26], [27], [31], [36], [42] (Tabel 4). Undersøgelserne vedrørende rygning og drikker kun forudsat de kombinerede genetiske distributioner (c2c2 + C1C2) for variant genotyper snarere end de separate genotyper.

2 Test af heterogenitet

Som vist i tabel 5, vi analyserede heterogenitet for allel kontrast (c2 allel vs. c1 allel), homozygot sammenligning (c2c2 vs. c1c1), og dominerende (c2c2 + C1C2 vs. c1c1) modeller, hhv. Undersøgelser, der leveres de kombinerede genetiske distributioner (c2c2 + C1C2) frem for de separate genotyper indgik kun i den dominerende model

Markerede heterogene for de samlede data, blev fundet i tre modeller (c2 vs. c1:.

jeg

2 = 59,0%;

P

= 0,001 for Q-test; c2c2 vs c1c1:

jeg

2 = 43,2%;

P

= 0,034 for Q-test c2c2 + C1C2 vs c1c1:

jeg

2 = 52,6%;

P

= 0,001 for Q-test), hhv. Men analyser undergruppen afslørede reduceret eller fjernet heterogeniteter i flere undergrupper.

3 Meta-analyse Resultater

De vigtigste resultater af metaanalysen er anført i tabel 5. Ved samlede data, herunder 3022 tilfælde og 4635 kontroller, de samlede yderste periferi for allel kontrast, homozygot sammenligning og dominerende modeller var 1,06 (95% CI = 0,88-1,28), 1,23 (95% CI = 0,78-1,92), og 0,93 (95% CI = 0,79-1,10) hhv. Disse resultater viste, at CYP2E1 Rsal /Pstl variationer kan have ringe tilknytning til øget eller nedsat gastrisk karcinom følsomhed (figur 2).

I betragtning af den potentielle virkning af de forstyrrende faktorer på de overordnede resultater, vi yderligere udført undergruppe analyser. I den primære litteratur, kun de detaljerede oplysninger om etnicitet, kilde til kontrol, ryge og drikke status var tilstrækkelige til analyse. Derfor undergruppe analyser på disse spørgsmål blev udført. I undergruppen analyse på etnicitet, blev der ikke signifikant sammenhæng findes i de asiatiske, kaukasisk, eller blandet etnicitet undergrupper (figur 3). Lignende resultater blev observeret i undergruppen analyse af kilden af ​​kontrol. Ingen øget eller nedsat risiko blev fundet i hospitals- og befolkningen-baserede undergrupper (figur 4). Men i rygning status undergrupper blev en mindre stigning i kræftrisiko fundet blandt langsigtede rygere (OR = 1,39; 95% CI = 1,00-1,92;

P

= 0,481 for heterogenitet), men ikke blandt ikke -smokers (OR = 0,90; 95% CI = 0,58-1,39;

P

= 0,498 for heterogenitet) (figur 5A). Dette fund antydede, at interaktionen af ​​CYP2E1 polymorfier med cigaretrygning lidt kan øge gastrisk karcinom modtagelighed. I undergruppen analyse på alkoholforbruget, blev ingen sammenhæng observeret i de lange drikkende eller ikke-drikkende (figur 5B).

4 Følsomhedsanalyse

Når effekt modeller blev ændret, betydningen af de samlede data for de tre modeller var ikke statistisk ændret (data ikke vist). Envejs følsomhedsanalyse [47] blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​meta-analyse. De statistiske betydninger af de overordnede resultater ikke ændre sig, når en enkelt undersøgelse blev udeladt (data ikke vist), hvilket indikerer stabilitet af resultaterne.

5 Bias Diagnostics

Funnel parceller blev skabt for at vurdere muligheder for offentliggørelse bias. Derefter blev Egger s lineær regressionstest udført for at vurdere symmetrier parceller. Tragten parceller syntes at være symmetrisk for de samlede data (figur 6A). Resultaterne af Egger tests også indikerede fravær af offentliggørelse bias (figur 6B) (c2 vs. c1:

t

= -0,76,

P

0,05; c2c2 vs. c1c1:

t

= -0,48,

P

0,05; c2c2 + C1C2 vs c1c1:

t

= -1,35,

P

0,05 ).

diskussion

resultaterne viste, at CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier ikke kan være korreleret med gastrisk kræftrisiko. Lignende resultater blev fundet i undergrupperne stratificeret efter etnicitet, kilde til kontrol, og drikke status. Men i undergruppen analyse på rygning status, angivet de data, øget gastrisk kræftrisiko i langsigtede rygere.

En tidligere metaanalyse af Boccia et al. [48], der omfattede 13 studier forud for år 2006 viser øget gastrisk kræftrisiko i asiater. Undersøgelsen viste også, at samspillet mellem CYP2E1 polymorfi med rygning har ringe tilknytning til gastrisk kræftrisiko, i modsætning til den nuværende, opdaterede meta-analyse. I nærværende undersøgelse blev udvalgt 24 case-kontrol undersøgelser med 3022 tilfælde og 4635 kontroller. I vores primære analyser blev 28 case-kontrol studier valgt. Men blev fundet, ustabile resultater for de samlede data, når en følsomhedsanalyse blev udført. Undersøgelser, hvis genetiske distributioner af kontroller væsentligt afvige fra den HWE blev kasseret, i betragtning af, at afvigelsen kan bidrage til skævhed [49]. Som forventet blev der opnået stabile resultater; således blev troværdighed og robusthed af resultaterne væsentligt forøget.

I undergruppen analyse på etnicitet, blev der ikke signifikant sammenhæng findes blandt asiater, europæisk, og blandet etnicitet undergrupper, i overensstemmelse med de overordnede data. Etniske variationer i forskellige gener mellem forskellige etniske grupper kan påvirke mavekræft modtagelighed [50], [51]. CYP2E1 variationer variere blandt forskellige etniske grupper [52]. Således kan CYP2E1 variationer udøve forskellige indflydelse på mavekræft risiko blandt forskellige racer. Ikke desto mindre er data for nærværende undersøgelse foreslået, at samspillet mellem CYP2E1 Rsal /Pstl polymorfier med etnisk variationer kan udøve ringe indflydelse på mavekræft modtagelighed. I den foreliggende meta-analyse blev opnået kun to grupper af kaukasiere. Resultaterne kan skyldes chance, fordi det begrænsede antal inkluderede studier og små stikprøvestørrelser kan give anledning til utilstrækkelig statistisk styrke til at vurdere en mindre effekt. Derfor bør resultaterne tolkes med forsigtighed. Yderligere undersøgelser med store stikprøvestørrelser om kaukasiere er nødvendige for at klarlægge de mulige virkninger af CYP2E1 etniske variationer på gastrisk kræftrisiko.

I undergruppen analyse af kilden af ​​kontrol, signifikant øget og nedsat gastrisk kræft risici blev ikke observeret i hospitals- og populationsbaseret undergrupper. Hospital-kontroller kan ikke være altid virkelig på vegne af den almindelige befolkning, og kan således undervurdere den mavekræft risiko. Derfor kan udvælgelsesskævhed eksistere. Yderligere undersøgelser ved hjælp af passende kontroller med strenge matchende kriterier og store stikprøvestørrelser er vigtigt at reducere sådanne valg fordomme. Men dataene ifølge den foreliggende meta-analyse viste, at de udvælgelsesskævhed næppe påvirket resultaterne.

Rygning er en vigtig etableret risikofaktor for mavekræft. Dataene i vores meta-analyse viste en mindre stigning i gastrisk cancer risiko blandt langsigtede rygere, i modsætning med resultaterne af Boccia et al. [48]. Tobaksrøg indeholder mange kræftfremkaldende stoffer, såsom benzopyren og nitrosamin. Disse forbindelser metaboliseres af fase-I-enzymer, herunder CYP familie enzymer og omdannes til inaktive metabolitter af fase-II-enzymer. Tidligere rapporter har vist, at mutante alleler af CYP2E1 er steget transkriptionel aktivitet [53]. Cigaretrygning kan betydeligt fremskynde chlorzoxazon metabolisme og øge aktiviteten af ​​CYP2E1 [54], [55], som kan markant aktivere en række kræftfremkaldende stoffer, og dermed resultere i øget gastrisk karcinom risiko blandt langsigtede rygere. Dette fund kan forklare evne CYP2E1 polymorfi at øge kræftrisikoen blandt langsigtede rygere. Men kun fem af de inkluderede undersøgelser, tilstrækkelige data om rygning status med relativt begrænsede stikprøvestørrelser. Derfor kan dataene undervurdere den gastriske carcinoma risiko og bør fortolkes med forsigtighed.

I undergruppen analyse på alkoholforbruget, blev ingen øget risiko for kræft fundet i de lange drikkende eller ikke-drikkende. CYP2E1 kan metabolisere og aktivere mange toksikologiske substrater, herunder ethanol, til at blive mere reaktive, giftige produkter. Således kan dens niveau være forhøjet efter kronisk eller akut alkohol behandling [56]. Derfor bør bemærkes effekten af ​​samspillet mellem CYP2E1 polymorfi og alkoholforbrug på kræftrisiko. En nylig metaanalyse på hepatocellulær cancer foreslog, at Pst I /RSA polymorfier kan ophøje kræft modtagelighed blandt langsigtede drikkende [57]. Der blev dog kun fem studier med begrænsede stikprøvestørrelser vedrørende drikkevand status indgår i nærværende undersøgelse, med mulige bias genereret. Yderligere undersøgelser om effekten af ​​samspillet mellem CYP2E1 polymorfi og drikke på mavekræft er forpligtet til at løse denne kontrovers.

I den nuværende meta-analyse, tydelige mellem-undersøgelse heterogene for de samlede data, blev observeret i de tre genetiske modeller; således blev random-effekt modeller anvendes. I undergruppen analyser, blev fjernet heterogeniteter også fundet i undergruppen analyse på kaukasiske og blandede etniciteter, samt på hospital-baserede kontroller. Ikke desto mindre blev signifikante heterogeniteter stadig findes i undergruppen analyse på asiater og populationsbaserede kontroller. Dataene antydede, at de heterogene kan være multifaktoriel. Ud over etnicitet og kilden til kontrol, kan andre faktorer såsom alder, køn og histologiske typer også bidrage til heterogene.

Offentliggørelse bias er en vigtig faktor, der bør overvejes i en meta-analyse. Vi udnyttede funnel plots til at vurdere de mulige offentliggørelse bias. Derefter blev Egger s lineær regression test til at evaluere deres symmetrier. Resultaterne tyder ikke indlysende bias, som angivet robusthed og troværdighed af resultaterne.

Flere begrænsninger bør behandles. Først i denne metaanalyse, de primære artikler kun leveret data om kaukasiere, asiater og blandede etniske grupper. De fleste af de berørte asiater undersøgelser og kun to undersøgelser pågældende kaukasiere. Data for andre etniske grupper, såsom Afrika, var ikke tilgængelig. For det andet, undergruppe analyser af alder, køn, histologiske typer, og andre faktorer (såsom

H. Pylori

infektion, en vigtig risikofaktor for mavekræft) ikke blev gennemført i den foreliggende undersøgelse, fordi de relevante data ikke var tilgængelige i den primære litteratur. For det tredje, stikprøvestørrelserne for en andel af inkluderede studier var relativt lille; de matchende kriterier for de tilfælde og kontrol var også ikke strenge. Således kan forspænding eksistere. Blandt de inkluderede studier, andre gener, såsom GSTM1 og NAT2 var til bekymring i adskillige artikler. Imidlertid kan interaktionerne mellem CYP2E1 Rsal /PstI og andre gen-polymorfier findes i kun en af ​​de inkluderede studier [31]. Derfor kan gen-gen interaktioner ikke udføres som en undergruppe analyse på grund af utilstrækkelige oplysninger. Yderligere undersøgelser med større stikprøvestørrelser og strenge matchende kriterier med henblik på mere forstyrrende faktorer er nødvendige for at løse de mulige foreninger.

Sammenfattende, selvom de samlede data, undladt at afsløre en signifikant sammenhæng af CYP2E1 Rsal /Pst polymorfi med gastrisk kræftrisiko, analyser undergruppen vist, at varianten c2 allel af CYP2E1 Rsal /Pst kan ændre gastrisk karcinom modtagelighed blandt personer, der har en rygning historie.