PLoS ONE: En Risk Prediction Model Baseret på lymfeknuder-Node Metastase i dårligt differentieret-Type intramucosal Gastric Cancer

Abstrakt

Baggrund og Formål

Endoskopisk submukøse dissektion (ESD) for udifferentieret typen tidlig mavekræft betragtes som en testpræparater behandling. Få studier har forsøgt at identificere de risikofaktorer, der forudsiger lymfe-knude metastaser (LNM) i intramucosal dårligt differentierede adenokarcinomer (PDC). Denne undersøgelse blev designet til at udvikle en risiko pointsystem (RSS) til at forudsige LNM i intramucosal PDC.

Metoder

Fra januar 2002 til juli 2015 patienter diagnosticeret med slimhinde-indesluttede PDC, blandt dem der gennemgik helbredende gastrektomi med lymfeknude dissektion blev gennemgået. En risiko model baseret på uafhængige forudsige faktorer af LNM blev udviklet, og dens resultater blev internt valideret ved hjælp af en delt prøve tilgang.

Resultater

Samlet set LNM blev observeret i 5,2% (61) af 1169 patienter. Fire risikofaktorer [hunkøn tumor størrelse ≥ 3,2 cm, muscularis mucosa (M3) invasion, og lymfe-kar involvering] var signifikant associeret med LNM, der blev indarbejdet i RSS. Arealet under modtageren drift kurve til at forudsige LNM efter intern validering var 0,69 [95% konfidensinterval (CI), 0,59 til 0,79]. En samlet score på 2 point svarede til den optimale RSS tærsklen med en diskrimination på 0,75 (95% CI 0,69-0,81). LNM satser var 1,6% for lav risiko ( 2 point) og 8,9% for høj risiko (≥ 2 point) patienter, med en negativ prædiktiv værdi på 98,6% (95% CI 0,98-1,00)

konklusioner

Et RSS kunne være nyttigt i klinisk praksis for at afgøre, hvilke patienter med intramucosal PDC har lav risiko for LNM

Henvisning:. Pyo JH Lee H, Min BH, Lee JH, Choi MG, Lee JH, et al. (2016) En Risk Prediction Model Baseret på lymfeknuder-Node Metastase i dårligt differentieret-Type intramucosal Gastric Cancer. PLoS ONE 11 (5): e0156207. doi: 10,1371 /journal.pone.0156207

Redaktør: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, KINA

Modtaget: 9. januar 2016 Accepteret: April 29, 2016; Udgivet: May 26, 2016

Copyright: © 2016 Pyo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Endoskopisk resektion for tidlig mavekræft (EGC) er en af ​​de mest avancerede og repræsentative teknikker inden for terapeutiske endoskopi og i stigende grad anvendes i hele verden [1,2]. At udelukke lymfeknude metastaser (LNM) (og risikoen heraf) er et afgørende skridt inden du forsøger endoskopisk slimhinde resektion (EMR) eller endoskopisk submucosa dissektion (ESD) [3]. Derfor er anvendelsen af ​​denne procedure er begrænset til differentieret type EGC på grund af den højere risiko for LNM forbundet med udifferentierede egcs [4-6]. Gastrektomi med lymfeknude dissektion betragtes behandling af valg til patienter med udifferentierede egcs [7].

For nylig ESD er angivet for udifferentieret EGC med ubetydelig risiko for LNM baseret på kirurgisk resektion resultaterne af sådanne egcs [ ,,,0],8-13]. Gotoda et al. [8,14] og Kunisaki et al. [15] både rapporterede, at intramucosal udifferentierede typen egcs uden ulceration eller lymphovascular invasion, og med diametre 2cm, havde ingen LNM. Dog eksisterer kontrovers om den rolle, ESD i udifferentieret EGC [16,17], og der er ingen individuelle retningslinjer for denne sag til dato. Vi har tidligere udviklet en LNM risiko-forudsigelse model for signetring celletypespecifik intramucosal mavekræft [18]. Selv blandt udifferentierede-type egcs, dårligt differentieret EGC har klinisk-patologiske funktioner, der er mindre modtagelige for endoskopisk behandling end er dem af signetring celle EGC [13]. Derfor bør disse to typer egcs forvaltes særskilt, når du planlægger endoskopisk behandling, og ikke som en enkelt type tumor med udifferentieret histologi.

For at identificere de risikofaktorer prædiktive af LNM i udifferentierede egcs, har flere undersøgelser rapporteret resultaterne i signetring celle-typen EGC [19-22]. Imidlertid har kun få undersøgelser udført i begyndelsen dårligt differentieret adenocarcinom (PDC), herunder submukøst cancer, som er forbundet med en konkret LNM rate [7,13,15,23,24]. Formålet med denne undersøgelse var at evaluere de klinisk-patologiske faktorer prædiktive af LNM i intramucosal PDC og udvikle en risiko pointsystem (RSS) model til forudsigelse LNM.

Metoder

Undersøgelse Befolkning

Vi fremadrettet analyseret de indsamlede data fra patienter, der var blevet diagnosticeret med PDC og gennemgik helbredende gastrectomies med lymfeknude dissektion på Samsung Medical center i januar 2002 til juli 2015. Efter at have udelukket tumorer med blandet histologi, blev 2250 patienter bekræftet som havende ren dårlig differentieret type T1 (tumor invasion begrænset til mucosa eller submucosa) gastrisk kræft, og efter yderligere udelukke patienter med en anamnese med kirurgi eller endoskopisk resektion for mavekræft (n = 35), og patienter med flere tumorer (n = 30), 1.169 patienter havde T1A (mucosa-begrænset) PDC. De tumorer blev klassificeret histologisk ifølge WHO klassificering af tumorer [25].

Analyse af kliniske resultater

Kirurgiske prøver blev skåret i 2 mm skiver, og yderligere skåret i 4- um dias for standard hæmatoxylin og eosin farvning. Brutto udseende af tumoren, tumorstørrelse, tumor dybde, antal reseceret knudepunkter, tilstedeværelse af lymfatisk-vaskulære komplikationer (LVI), og tilstedeværelsen af ​​LNM blev vurderet af en sagkyndig patolog. Den japanske klassifikation af gastrisk karcinom blev brugt til at klassificere brutto type tumorer, og derefter blev klassificeret i fire makroskopiske typer: forhøjet (I, II a, I + II, IIa + IIb), flad (IIb), deprimeret (IIc, IIc + III, III), og blandede (andre). Den maksimale diameter blev registreret som tumorstørrelsen. Invasionen dybde blev defineret som M2 hvis tumor var begrænset til lamina propria, og M3 hvis tumor infiltreret ind i muscularis mucosa. Associationen mellem de forskellige klinisk-patologiske faktorer, herunder køn, alder, tumor placering, brutto udseende, tumorstørrelse, tumor dybde, tilstedeværelsen af ​​ulcus, blev antallet af reseceret knudepunkter, tilstedeværelsen af ​​LVI, og tilstedeværelsen af ​​LNM undersøgt. De tumorer blev iscenesat i henhold til den syvende udgave af amerikanske Blandede Cancer Staging Manual (7. udgave) [26]. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board Samsung Medical Center. Informeret samtykke blev ikke opnået på grund af den retrospektive design. Patientjournaler /oplysninger blev anonymiseret og de-identificeret før analyse.

Statistisk analyse

Logistisk regressionsanalyse blev anvendt til at bestemme de uafhængige prædiktorer for LNM, og forestillingen blev internt valideret ved hjælp af en split prøve tilgang. Hele data blev tilfældigt opdelt i et træningssæt og et testsæt af en lige størrelse for at have en nær samme antal tilfælde (LNM) og kontroller. Brug den indstillede uddannelse, vi ansat trinvis regressionsanalyse med alfa = 5%, da insertion eller deletion kriterium for at vælge de klinisk-patologiske faktorer, der korrelerede med LNM. For at identificere den optimale tærskelværdi af tumorstørrelsen, som oprindeligt var en kontinuert variabel, udførte vi modtageren operating characteristic (ROC) kurve analyse ved anvendelse af fitningsmetode at finde den klinisk anvendelig afskæringsværdi maksimere summen af ​​følsomhed og specificitet. Pointene blev tildelt ved hjælp af lineære prædiktor for den logistiske regression i den endelige model ved at dividere beta koefficienter med de mindste koefficienter og afrunding op til nærmeste hele tal. Den samlede score var summen af ​​scorer for hver komponent. Den monteret forudsigelse model blev valideret ved at beregne risikoen snesevis af patienterne i test sæt og området under kurven (AUC) i ROC, der blev genereret ved hjælp af de observerede udfald (LNM vs. ingen LNM) og forudsagt risiko score. Det optimale cutoff punkt at opdele patienterne i høj-risiko og lav risiko grupper af RSS i form af klinisk anvendelighed, sensitivitet, specificitet, nøjagtighed, positiv prædiktiv værdi (PPV), og negativ prædiktiv værdi (NPV) blev evalueret ved hjælp af ROC-kurven området og Youden indeks. Data blev analyseret med SAS softwareversion 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) og R softwareversion 3.1.2 (R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig).

Resultater

Karakteristik af den undersøgte population

af de 1.169 patienter diagnosticeret med intramucosal PDC, 634 var mænd og 535 kvinder. Deres gennemsnitsalder var 52,8 år (spændvidde 23-85). Satsen for LNM var 5,2% (61 /1.169). De klinisk-patologiske faktorer og tilstedeværelsen af ​​LNM blev analyseret (tabel 1). På univariat analyse, patientens køn, tumorstørrelse, dybde af invasion, og LVI var de betydelige faktorer i forbindelse med LNM. Der var ingen signifikant forskel med hensyn til alder, tumor placering, makroskopisk type, og tilstedeværelsen af ​​mavesår. Det gennemsnitlige antal lymfeknuder undersøgte var 40,4 [standardafvigelse (SD) = 13,7] for LNM-negative gruppe og 44,5 (SD = 14,2) for LNM-positive gruppe, en forskel, der var af borderline signifikans i univariat analyse ( P = 0,059), men var ikke signifikant i den multivariate analyse (P = 0,116). Blandt de 61 LNM positive patienter, fordelingerne af N fase var som følger: 42 (68,9%) patienter var N1 (1-2 positive lymfeknuder), 10 (16,4%) patienter var N2 (3-6 positive lymfeknuder), og 9 (14,8%) patienter var N3 (≥ 7 positive lymfeknuder). Vi bestemt den optimale klinisk relevant tumorstørrelse cutoff værdi var 3,2 cm ved at maksimere summen af ​​sensitivitet og specificitet (dvs. Youden indeks) fra træningssættet. tumorerne Derfor stratificeret som ≥3.2 cm eller 3,2 cm. Brug tumorstørrelse alene, arealet under ROC-kurven for uddannelse sæt var 0,674 (95% konfidensinterval [CI], 0,56-0,78). Den cutoff værdi for tumor størrelse, der ikke viste nogen LNM var 1,0 cm (0/93).

Udledning af Risk Model for lymfeknudemetastaser

Undersøgelsen befolkning blev tilfældigt opdelt i 584 patienter i træningssættet og 585 patienter i testsættet. Patient karakteristika i de to sæt var velafbalanceret, med undtagelse af tumorstørrelse (S1 Table). Den multivariat logistisk regressionsanalyse viste, at kvindelige sex (odds ratio [OR] = 3,99; 95% CI, 1,71-9,33; P = 0,001), en tumor størrelse på ≥3.2 cm (OR = 3,18; 95% CI, 1,44-7,05 ; P = 0,004), muscularis mucosa (M3) invasion (OR = 3,08; 95% CI, 1,03-9,22; p = 0,045), og en positiv LVI status (OR = 7,38; 95% CI, 2,30-23,74; P derfor, ESD bør nøje overvejes hos disse patienter. I modsætning hertil viste andre undersøgelser, at PDC besidder klinisk-patologiske træk med en højere risiko for LNM [13], og havde en lavere en-bloc resektion og komplet resektion sats sammenlignet med signetring celle EGC [13,29], og støttet, at PDC bør ikke anses for endoskopisk resektion.

Tidligere undersøgelser har generelt sammenlignet tidlige tilfælde af PDC, herunder dem, der har invaderet submucosa, baseret på patologisk information fra kirurgisk resektion væv fra et forholdsvis lille antal patienter, og de tendens til at fokusere på de risikofaktorer forbundet med LNM i begyndelsen PDC. Imidlertid har tidligere undersøgelser almindeligt foreslået submukøse invasion som en væsentlig risikofaktor forudsige LNM [7,15,23,24], og en anden undersøgelse rapporterede, at PDC havde en højere sats-positive vertikal margen og submukøs invasion end positiv margen og slimhinder indespærring lateral sammenlignet med signetring celle EGC [27]. Baseret på disse resultater, mucosa-indesluttede PDC har en lavere LNM sats, men der har ikke været nogen detaljeret analyse af disse patienter til dato. Derfor forsøgte vi at identificere de klinisk-patologiske faktorer prædiktive af LNM i intramucosal PDC og desuden udviklet en systematisk tilgang mod at lægge de forskellige risikofaktorer. Så vidt vi ved, den foreliggende undersøgelse er den første undersøgelse for at identificere de risikofaktorer i intramucosal PDC, herunder et relativt stort antal patienter. I den foreliggende undersøgelse multivariat analyse afslørede, at hunkøn tumorstørrelse, invasion af dybde, og LVI var væsentlige faktorer til at forudsige LNM. Dette understøtter resultaterne af de tidligere undersøgelser af PDC, som viste en signifikant korrelation mellem den høje forekomst af LNM og tumorstørrelse, submukøst invasion, eller tilstedeværelsen af ​​LVI [7,15,23,24]. Endvidere blandt slimhinden-indesluttede PDC, analyserede vi dybden af ​​invasionen opdelt i to lag, nemlig lamina propria og muscularis mucosa, i modsætning til tidligere undersøgelser [7,13,15,23,24] om, at delte dybden af invasion i mucosa og submucosa. Ingen undersøgelse har fastslået sammenhængen mellem LNM og niveauet af invasion i slimhindelaget, lamina propria, eller muscularis mucosa, i EGC. Interessant i denne undersøgelse, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem LNM og den relative invasion dybde i slimhindelaget i PDC, en finde forskellig fra andre typer af EGC men ligner overfladisk kræft i spiserøret [30-32]. Den cutoff værdi for tumor størrelse var noget større i forhold til tidligere undersøgelser [7,11,15,23], hvor størstedelen af ​​de seneste undersøgelser (73,3%) på ESD for udifferentieret EGC foreslået, at en diameter på 20 mm til 30 mm ville være den øvre grænse af kriteriet, på grundlag af deres resultater af LNM [33]. Er målet med vores undersøgelse var imidlertid at udvikle en forudsigelse model for LNM med en god diskriminerende effekt, snarere end at finde cutoff størrelse uden LNM. For at vejlede afgørelse behandling og vælg patienter, der kan undergå ESD, afskæringsværdien for tumorstørrelsen der viste nogen LNM (1.0cm) bør anvendes, for onkologisk sikkerhed. Med hensyn til den kvindelige køn, selv om karakteren af ​​sammenhængen mellem køn og LNM er fortsat uklart, dette tidligere er blevet fundet at være prædiktiv for LNM i begyndelsen PDC [7], differentieret submukøse EGC [34], og deprimeret EGC [35]. Ifølge denne RSS model, der indarbejdes patientens køn, at tumors størrelse, tumorens dybde af invasion, og LVI forudsige LNM i intramucosal PDC, af de 130 patienter med en samlet score på 0 risiko, kun 1 (0,8%) havde LNM , og af de 445 patienter med en samlet score på en risiko, kun 7 (1,6%) havde LNM. Af de 594 patienter med en samlet score risiko for ≥2 (den højrisikogruppe), 53 (8,9%) havde LNM. Selv om vores model har en relativ lille PPV (8,9%), NPV (98,6%) var meget høje, hvilket vil være særligt nyttige til identifikation af patienter med lave risici for LNM. Analyse resektion prøver, der har gennemgået ESD, dette RSS måske gældende for at gøre yderligere behandling efter ESD.

Denne undersøgelse havde begrænsninger. Først brugte vi kun konventionel hæmatoxylin og eosin farvning; Derfor var det vanskeligt præcist at diagnosticere lymfe-knude mikrometastase. Som lymfeknude mikrometastase kan være en af ​​de vigtigste årsagsfaktorer til patienter med tilbagevendende gastrisk kræft [36,37], fremtidige undersøgelser, der etablerer lymfen-node mikrometastase status, ved at bruge immunhistokemi og revers transkription-polymerasekædereaktion, er afgørende for nøjagtig diagnoser og reducere onkologisk risiko [38]. For det andet, vi ikke udføre en ekstern validering, så bekymringer om generaliserbarhed er berettiget. Efter validering med et eksternt datasæt, kan forudsigelsen model får højere generaliserbarhed og kan være nyttig til at designe prospektive studier.

Som konklusion, fordi der ikke er definitiv vejledning til at identificere patienter med intramucosal PDC ved lav risiko for LNM denne RSS kunne være nyttigt i klinisk praksis, og kan gælde for at gøre endelige beslutning efter ESD. For at bestemme gentagelse, er der behov for fremtidige prospektive undersøgelser med langvarig opfølgende vurdering.

Støtte Information

S1 Appendiks. Deltager-niveau data

doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s001

(XLSX)

S2 appendiks. SAS kode

doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s002

(TXT)

S3 appendiks. R-kode

doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s003

(TXT)

S4 appendiks. ROC kurve af forudsigelsen model monteret fra træningssættet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s004

(DOCX)

S1 Table. Karakteristik af Training Set og Test Set

doi:. 10,1371 /journal.pone.0156207.s005

(DOCX)