PLoS ONE: sygdomsspecifikke dødelighed og Sekundær Primær kræft i veldifferentieret kræft i skjoldbruskkirtlen med type 2 diabetes mellitus

Abstrakt

Baggrund

Øget BMI er relateret til forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen. Imidlertid har præsentationen og terapeutiske resultater af forskellige skjoldbruskkirtelkræft og type 2-diabetes mellitus (DM) ikke undersøgt. Dette studie undersøgte effekten af ​​type 2 DM på de kliniske præsentationer og terapeutiske resultat af veldifferentieret kræft i skjoldbruskkirtlen.

Metoder og Resultater

En retrospektiv analyse af patienter voksen kræft i skjoldbruskkirtlen med eller uden typen 2 DM optaget fra januar 2001 til december 2010 var udført på en institution. I alt 1.687 godt differentierede patienter kræft i skjoldbruskkirtlen med forskellige histologiske mønstre blev inkluderet. Blandt disse emner, 122 var type 2 DM patienter. Patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen og type 2 DM var væsentligt ældre end ikke-DM-patienter. Efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 5,6 ± 0,1 år, patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen og type 2 DM viste en højere procentdel af sygdomsprogression end ikke-DM-patienter (24,6% vs. 17,4%). Desuden sygdomsspecifikke dødelighed var højere i type 2 DM-gruppen (10,7% vs. 3,8%). Thyroid cancer patienter med type 2 DM viste en højere procentdel af sekundære primære cancere end dem uden DM (10,7% vs. 4,9%). Kræft i skjoldbruskkirtlen-specifik overlevelse i type 2 DM og ikke-DM grupper var 82,2% og 94,9% på 5 år, 72,9% og 91,4% på 10 år, og 36,5% og 61,3% på 20 år, hhv. Multivariat analyse viste, at type 2 DM var uafhængig af kræft i skjoldbruskkirtlen dødelighed.

Konklusion

Patienter med type 2 DM og veldifferentieret thyreoideacancer havde en avanceret tumor-node-metastaser scenen på diagnosetidspunktet og en forøget sygdomsspecifikke dødelighed. Aggressive kirurgiske procedurer og tæt opfølgning for godt differentierede patienter kræft i skjoldbruskkirtlen med type 2 DM er derfor nødvendige

Henvisning:. Chen ST, Hsueh C, Chiou WK, Lin JD (2013) sygdomsspecifikke dødelighed og Sekundær Primær kræft i veldifferentieret kræft i skjoldbruskkirtlen med type 2 diabetes mellitus. PLoS ONE 8 (1): e55179. doi: 10,1371 /journal.pone.0055179

Redaktør: Alfredo Fusco, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Italien

Modtaget: September 18, 2012; Accepteret: December 19, 2012; Udgivet: 31 januar 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af en bevilling til JDL fra National Science Rådet i Taiwan (NMRPD1B0311). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne erklærer, at der ikke findes nogen konkurrerende finansielle interesser

Introduktion

Kræft og diabetes mellitus (DM) samt de tilhørende kardiovaskulære komplikationer er store sundhedsproblemer i de udviklede lande og udviklingslande. Over 90% af voksne patienter i Taiwan diagnosticeret med DM har type 2 DM. Forholdet mellem type 2 DM og cancer risiko er blevet undersøgt i mere end et årti. Mens en øget risiko for cancer er blevet rapporteret af nogle undersøgelser har andre vist en nedsat risiko [1], [2]. Forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen har efter sigende steget i Taiwan og andre udviklede lande i løbet af de sidste 10 år [3], [4]. De fleste godt differentierede skjoldbruskkirtelkræft har en god prognose, og disse patienter gennemgår langsigtet opfølgning og behandling. I 2 nyere rapporter, er blevet vist insulinresistens og fedme at øge forekomsten af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen [5], [6]; men i en anden nylig rapport, en højere body mass index (BMI) er blevet vist at være korreleret med en lavere forekomst af cancer i skjoldbruskkirtlen for alle patienter undtagen kvinder 45 år [7]. En mulig fortolkning af disse modstridende resultater er, at hyperinsulinæmi i den indledende fase af type 2 DM kan øge kræft vækst, og anovulatoriske status ældre kvinder med type 2 DM kan nedsætte udviklingen af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen. Tidligere data har vist, at 44,3% af skjoldbruskkirtlen dødelighed kræft skyldes ikke-kræft i skjoldbruskkirtlen dødelighed i Taiwan [8]. En detaljeret analyse af effekten af ​​glykæmi på kræft i skjoldbruskkirtlen tilbagefald, sygdomsspecifikke dødelighed, og andre co-morbiditet er derfor nødvendigt.

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge effekten af ​​type 2 DM på kliniske præsentationer af veldifferentieret thyreoideacancer og terapeutisk resultat.

emner og metoder

Patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen og type 2 DM blev identificeret gennem optagelse af data fra Chang Gung Memorial Hospital (CGMH) i Linkou, Taiwan fra januar 2001 og december 2010. Alle emner var kinesiske beboere i Taiwan. Tilladelse blev opnået fra Institutional Review Board (IRB) og etiske udvalg af CGMH for en retrospektiv gennemgang af medicinske journaler af forsøgspersoner. Det IRB fraveget kravet for at opnå informeret samtykke. Fortrolighed af forsøgspersoner blev opretholdt i overensstemmelse med kravene i IRB af CGMH.

Patienterne var ≧ 20 år og blev inkluderet i denne undersøgelse, hvis indikationen for hospitalet optagelse var en diagnose af kræft i skjoldbruskkirtlen ( kode 193) og DM (kode 250) i International Classification of Disease-9 (ICD-9) klinisk modifikation format. Type 2 DM blev defineret som en fastende glukose niveau 126 mg /dl, eller et postprandial glukose niveau 200 mg /dl eller en historie af type 2 DM under behandling [9]. Den kliniske data blev ekstraheret som beskrevet tidligere [10] fra databasen kræft i skjoldbruskkirtlen af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen team på kræft center CGMH der blev etableret i 1994.

I løbet af forsøgsperioden, 1.687 patienter med veldifferentieret skjoldbruskkirtelkræft med forskellige histologiske mønstre blev inkluderet. Af disse patienter, 122 havde også type 2 DM. Alle thyreoidea carcinomer blev patologisk klassificeret i henhold til World Health Organization (WHO) kriterier [11]. Alle patienter blev iscenesat af International Union mod kræft-tumor-node-metastase (UICC-TNM) kriterier (6

th udgave) [12]. Klinisk postoperative progression blev defineret som læsioner bekræftet af cytologi, patologi, eller påviselig stimuleret thyroglobulin (Tg) niveauer ( 1,2 ng /ml) i veldifferentieret thyreoideacancer af follikulær celle oprindelse og basale calcitonin niveauer over normale værdier ( 20 pg /ml) i medullært thyroidea carcinom med noget bevis for, en ondartet læsion i billeddiagnostiske undersøgelser. Gentagelse af kræft i skjoldbruskkirtlen blev defineret som kræft i skjoldbruskkirtlen til stede 1 år efter skjoldbruskkirtlen kirurgi med eller uden rest ablation med radioaktivt jod (

131I) for skjoldbruskkirtelkræft af follikulært celle oprindelse.

Af de 122 type 2 DM patienter , 18 undergik kun kost kontrol. Foruden kost kontrol, 101 patienter fik oral hypoglykæmisk middel (OHA) behandling, og 3 fik insulinbehandling alene. Af de 101 patienter, som gennemgik OHA behandling, 9 patienter havde også insulinbehandling. Den mest almindeligt anvendte OHA var metformin (72 ud af 101 tilfælde) enten alene eller med forskellige sulfonylurea lægemidler. Andre patienter (29 sager) modtog a-glucosidase-inhibitorer, thiazolidindioner eller dipeptidylpeptidase IV-inhibitorer.

For papillære og follikulært skjoldbruskkirtlen karcinomer blev skjoldbruskkirtlen rest ablation udført 4 til 6 uger efter operationen. Den

131I ablation dosis for de fleste patienter var 1,1 GBq (30 MCI). En hel kropsscanning (WBS) blev udført 1 uge efter

131I administration ved hjælp af en dual-head gammakamera (Dual Genesys, ADAC, USA) udstyret med høj-energi kollimator. En hel kropsbillede blev erhvervet af scanning kontinuerlig tilstand med en hastighed på 5 cm /min. L-Thyroxin behandling blev derefter initieret for at reducere thyreoideastimulerende hormon (TSH) uden at inducere klinisk tyreotoksikose. Tilfælde, hvor foci af

131I optagelse forlænget ud over skjoldbruskkirtlen sengen var klassificeret som vedvarende sygdom eller metastaser. Sådanne patienter blev givet øget terapeutiske doser på 3.7-7.4 GBq (100 til 200 mCi); hospital isolation blev arrangeret ved doser på over 1,1 GBq, og en WBS blev udført 2 uger efter administration af højere terapeutisk dosis af

131I. Serum Tg niveauer blev målt ved hjælp af en IRMA-kit (CIS Bio International, Gif Sur Yvette, Frankrig)

Adgangskrav optegnelser blev undersøgt for følgende data:. Alder, køn, BMI, primær tumor størrelse, ultralydsundersøgelser fund, fine nål aspiration cytologi resultater, skjoldbruskkirtel funktion før operationen, kirurgiske metoder, histopatologiske fund, TNM mellemstationer, 1-måneds postoperativ serum Tg-niveauer for kræft i skjoldbruskkirtlen af ​​follikulært oprindelse og calcitonin til medullær thyreoideacancer, Tg-antistof, diagnostiske resultater og terapeutisk

131I scanning,

131I akkumuleret dosis, postoperative brystet X-ray resultater, kliniske status til analyse af fjernmetastaser via invasiv radiologisk og nuklear medicinsk undersøgelse undersøgelse, behandlingsresultater, dødsårsager, diagnosticering af sekundær primær cancer, og overlevelse status. Desuden blev chart optegnelser revideret for type 2 DM patienter. Data vedrørende DM varighed, terapeutiske fremgangsmåder, og hæmoglobin A1c (HbA1c) niveauer blev analyseret.

Alle data er udtrykt som middelværdi ± standardfejl på middelværdien. Univariate og multivariate statistiske analyser blev udført for at bestemme betydningen af ​​forskellige faktorer ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og logistisk regression [13]. Statistisk signifikans blev angivet med

s

0,05. Desuden blev overlevelsesrater beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, og overlevelsesrater blev sammenlignet ved hjælp Breslow og Mantel-Cox tests.

Resultater

I løbet af undersøgelsen periode på 10 år, 1.687 patienter (gennemsnitsalder, 44,4 ± 0,4 år), herunder 122 patienter (7,2%) med type 2 DM blev diagnosticeret med kræft i skjoldbruskkirtlen. Der var 1.320 kvinder og 367 mænd (tabel 1). Af de 1.687 sager, 1500 var papillære skjoldbruskkirtlen karcinomer, 120 var follikulært skjoldbruskkirtelkræft, 30 var Hűrthle celle carcinomer, og 37 var medullær thyreoidea carcinomer. Figur 1 viser aldersfordelingen af ​​patienter kræft i skjoldbruskkirtlen med og uden type 2 DM.

Alder fordelingen og antallet af kræft i skjoldbruskkirtlen patienter blev demonstreret med og uden type 2-diabetes mellitus (DM). Procentdelen af ​​type 2 DM blev præsenteret i hver aldersgruppe

Thyroid cancer patienter med type 2 DM var væsentligt ældre end dem uden DM (57,6 ± 1,0 vs. 43,4 ± 0,4 år.;

s

0,0001). Den maksimale alder på forekomsten var 51-60 år i dem med samtidig type 2 DM og 31-40 år i dem med kræft i skjoldbruskkirtlen alene (Figur 1). Den type 2 DM kræft i skjoldbruskkirtlen gruppe havde også en signifikant højere betyde BMI end gruppen uden DM (26,6 ± 0,4 vs. 24,1 ± 0,1 kg /m

2

s

0,0001).

En lavere procentdel af patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen og type 2 DM var på TNM stadie jeg sammenlignet med dem uden DM (

s

0,0001). Selv om en større tumor størrelse, mere lymfeknude og blødt væv invasion, og flere tilfælde af der blev konstateret i type 2 DM gruppe fjernmetastaser, disse forskelle var ikke statistisk signifikante. En multicentrisk thyreoideacancer histologisk mønster blev bemærket oftere i type 2 DM gruppe, selvom forskellen ikke var statistisk signifikant (

s

= 0,0987; tabel 1). I løbet af undersøgelsen periode blev 90 (5,3%) patienter diagnosticeret med sekundær primær kræft i tillæg til kræft i skjoldbruskkirtlen. De mest almindelige sekundære primære kræftformer var bryst (16 tilfælde), oropharynx (11 tilfælde), urinvejene (7 sager), lever (7 sager), lunge (7 sager), og hæmatologisk (5 sager) (tabel S1). Thyroid cancer patienter med type 2 DM viste en signifikant højere forekomst af sekundær primær kræft end patienter uden DM. (10,7% vs. 4,9%;

s

= 0,0067)

Efter en gennemsnitlig føl- up periode på 5,6 ± 0,1 år, blev en højere procentdel af sygdomsudvikling hos patienter kræft i skjoldbruskkirtlen med type 2 DM sammenlignet med ikke-DM patienter (24,6% vs. 17,4%;

s

= 0,0476). Derudover tilbagefald efter thyroideaoperation var signifikant højere i type 2 DM gruppe. Under opfølgningsperioden, der var 72 (4,3%) dødsfald på grund af kræft i skjoldbruskkirtlen og en samlet dødelighed på 92 (5,5%). Thyroid cancer-dødelighed var højere i type 2 DM-gruppen end i gruppen uden DM (10,7% vs. 3,8%). Figur 2A viser skjoldbruskkirtlen cancerspecifikke overlevelseskurverne af typen 2 DM, ikke-DM, og de samlede grupper. De skjoldbruskkirtlen kræft-specifik overlevelse i type 2 DM, ikke-DM, og de samlede grupper var 82,2%, 94,9%, og 94,0% på 5 år; 72,9%, 91,4%, og 90,5% ved 10 år; og 36,5%, 61,3% og 61,3% ved 20 år, hhv. De postoperative progressionsfri overlevelsesrater for type 2 DM, ikke-DM, og de samlede grupper var 68,6%, 81,2%, og 80,2% på 5 år; 59,2%, 73,7% og 72,5% ved 10 år; og 33,1%, 37,3% og 36,9% ved 20 år, (figur 2B). En statistisk signifikant forskel blev fundet mellem type 2 DM og ikke-DM-grupper med hensyn til kræft i skjoldbruskkirtlen specifik overlevelse og progressionsfri overlevelse (

s

0,05).

Kræft-specifik overlevelse kurver for patienter med type 2-diabetes mellitus (DM), patienter uden DM (ikke-DM), og alle patienter (A). Postoperative ikke-progressiv overlevelsesrater for patienter med type 2 DM, patienter uden DM (ikke-DM), og alle patienter (B).

De gennemsnitlige HbA1c-niveauerne på de 122 type 2 DM patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen var 8,0 ± 0,2% på tidspunktet for skjoldbruskkirtlen operation. En sammenligning af postoperative progressionsfri overlevelse og progressiv sygdom hos patienter med type 2 DM og thyreoideacancer er vist i tabel 2. Tumor størrelse, blødt væv invasion, fjernmetastaser, TNM stadie, og postoperative Tg-niveauer var signifikant relateret til progression. Den operative metode og betyder HbA1c afveg ikke mellem de progressive og progressionsfri grupper. I alt 82,8% af type 2 DM patienter gennemgik OHA behandling (101 ud af 122 tilfælde), og 72 patienter blev behandlet med metformin. Selvom metformin terapi ført til højere procentdele af progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse sammenlignet med progressiv sygdom og dødelighed, ingen statistisk signifikante forskelle blev observeret (tabel 2 og 3).

En sammenligning af thyreoideacancer dødelighed med ikke-thyroid dødelighed kræft er vist i tabel 3. hankøn, blødt væv invasion, fjerne metastaser, og TNM fase blev signifikant relateret til dødelighed kræft. En analyse af andre faktorer ved hjælp af logistisk regression for at undgå indflydelse af alder på dødelighed thyreoideacancer er vist i Tabel 4. Independent faktorer i forbindelse med kræft i skjoldbruskkirtlen dødelighed var alder og type 2 DM. Dødeligheden i type 2 DM gruppe var 4,3 gange større end i den ikke-DM-gruppe.

Diskussion

Hyperinsulinæmi er et fælles kendetegn for fedme, metabolisk syndrom og type 2 DM . En nylig stor europæisk prospektive case-kontrol undersøgelse rapporteret en moderat positiv sammenhæng mellem fedme, højde og differentieret skjoldbruskkirtel karcinom [14]. Type 2 DM blev sjældnere rapporteret hos patienter med skjoldbruskkirtlen knuder eller kræft [15], [16]. I den aktuelle undersøgelse, 7,2% af veldifferentierede patienter skjoldbruskkirtlen cancerpatienter med en gennemsnitsalder på 44,4 år havde type 2 DM, som er magen til forekomsten af ​​type 2 DM i befolkningen som helhed i vores område [17]. Selvom type 2 DM patienter kan have en større chance for at blive undersøgt for skjoldbruskkirtlen knuder, de udviste en større tumor størrelse og en mere avanceret TNM stadie på tidspunktet for skjoldbruskkirtlen operation end patienter uden DM.

De fleste veldifferentieret skjoldbruskkirtlen kræftpatienter har en lang opfølgningsperiode og en god prognose [18]. Hertil kommer, i den aktuelle undersøgelse blev thyreoidea kræftpatienter behandlet på samme institut og normalt gennemgik konsekvent kirurgisk og postoperativ adjuverende behandling. Under opfølgningsperioden for patienter med type 2 DM og veldifferentieret thyreoideacancer, kan vækstfremmende virkninger af hyperinsulinæmi forværre prognosen. Selvom plasmainsulinniveau ikke blev bestemt i vores undersøgelse, den omstændighed, at type 2 DM gruppe havde en højere BMI end den ikke-DM gruppe var indirekte bevis for relativ hyperinsulinæmi. Postoperativ progression var hyppigere i type 2 DM-gruppe end i den ikke-DM-gruppe. Endvidere patienter med postoperative progression, tilbagefald diagnosticeret 1 år efter skjoldbruskkirtlen operation var langt hyppigere i type 2 DM-gruppen end i den ikke-DM-gruppe.

I den aktuelle undersøgelse, en forøget sekundær primær cancer blev observeret i kræft i skjoldbruskkirtlen med type 2 DM sammenlignet med kræft i skjoldbruskkirtlen uden DM gruppe. Brystkræft er den førende kvindelige kræft i Taiwan og mange andre udviklede lande. Den langsigtede overlevelse og hyperinsulinæmi status af patienterne med veldifferentieret thyreoideacancer og type 2 DM kan være en af ​​de vigtigste årsager til en højere forekomst af sekundær primær cancer. En tidligere undersøgelse viste, at dødeligheden fra stedsspecifikke maligniteter var værre hos patienter med type 2 DM end i den almindelige befolkning [19]. I denne undersøgelse blev den totale mortalitet af thyreoidea kræftpatienter øges, når type 2 DM blev også præsenteret. Alder og køn er vigtige faktorer for fortolkning af prognosen eller kræft dødelighed i veldifferentieret thyreoideacancer [20]. Derudover postmenopausal status af kvindelige patienter er en anden faktor, der kan påvirke langsigtede resultater [21]. Men vores regressionsanalyse viste, at type 2 DM i skjoldbruskkirtlen cancerpatienter resulterede i høj cancerrelateret mortalitet.

En nylig rapport vedrørende metformin behandling viste et signifikant fald i størrelsen af ​​skjoldbruskkirtlen knuder i patienter med insulinresistens og små skjoldbruskkirtlen knuder [22]. Teoretisk kan diabetes behandlinger, der omfatter insulin eller metformin øge eller mindske hyperinsulinæmi, og disse ændringer kan påvirke forekomst eller behandlingsresultater i forskellige kræftformer [23], [24]. I denne undersøgelse, som omfattede en begrænset serie af kræft i skjoldbruskkirtlen med type 2 DM tilfælde metformin behandling mindsket sygdomsprogression og forbedret overlevelse; imidlertid vist, at dataene ikke statistisk signifikant. Varigheden af ​​hyperinsulinæmi, oncogenetic og miljømæssige faktorer, og forskellige terapeutiske modaliteter kan have indflydelse på behandlingsresultater.

Som konklusion patienter med veldifferentieret thyreoideacancer og type 2 DM var på mere avancerede TNM stadier på tidspunktet for primær drift og erfarne øget kræft i skjoldbruskkirtlen dødelighed og gentagelse satser end patienter uden DM. Derfor mere aggressiv kirurgisk behandling efterfulgt af adjuvant

131I rest ablation og terapi anbefales til godt-opdelte patienter kræft i skjoldbruskkirtlen med type 2 DM. Desuden skal der foretages periodisk screening for sekundær primær kræft på tidspunktet for opfølgning.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Sekundær primær kræft i skjoldbruskkirtlen kræftpatienter

doi:. 10,1371 /journal.pone.0055179.s001

(DOC)