PLoS ONE: One-Carbon Metaboliske Faktorer og Risiko for Renal Cell Cancer: En metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Næringsstoffer relateret til én-carbon stofskifte blev tidligere vist at være signifikant associeret med risikoen for kræft. Formålet med denne meta-analyse var at evaluere potentielle relationer mellem ét-carbon metaboliske faktorer og (RCC) risiko renal celle kræft.

Metoder

PubMed, EMBASE, og Cochrane Library databaserne blev søgt til marts 2015 for observationsstudier af kvantitative RCC risikoestimater i relation til én-carbon metaboliske faktorer. De relative risici (RRS) med intervaller på 95% sikkerhedsgrænser (CIS) målt forholdet mellem en-carbon metaboliske faktorer og RCC risiko ved hjælp af en tilfældig-effekter model.

Resultater

Af de 463 citater og abstracts identificeret ved databasesøgning, syv kohorter fra fem observationsstudier rapporterede data på 133,995 personer, og omfattede 2.441 RCC sager. Sammenligning den højeste med den laveste kategori, de puljede reserve- krav i RCC var 0,72 (95% CI: 0,52-1,00; P = 0,048) for vitamin B

12. Desuden blev en stigning i folinsyre tilskud af 100 ug /dag i forbindelse med en 3% lavere risiko for RCC (RR, 0,97; 95% CI: 0,93-1,00; P = 0,048). Ligeledes en stigning på 5 nmol /l af vitamin B

2 blev forbundet med en nedsat risiko for RCC 0,94 (95% CI: 0,89-1,00; P = 0,045). Følsomhedsanalyser foreslået, at en højere serum vitamin B

6 kan bidrage til en reduceret risiko for RCC. (RR, 0,83; 95% CI: 0,77-0,89; P 0,001)

Konklusioner

Højere niveauer af serum vitamin B2, B6, B12 og folinsyre tilskud sænkede risikoen for RCC blandt undersøgelsens deltagere

Henvisning:. Mao B, Li Y, Zhang Z, Chen C, Chen Y , Ding C, et al. (2015) En-Carbon Metaboliske Faktorer og risiko for renalcellecarcinom: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (10): e0141762. doi: 10,1371 /journal.pone.0141762

Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, UNITED STATES

Modtaget: Juni 29, 2015; Accepteret: 12. oktober 2015; Udgivet: 29 oktober 2015

Copyright: © 2015 Mao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Nedsat celle kræft (RCC) er diagnosticeret i mere end 120.000 patienter i USA og Europa, årligt, hvilket resulterer i næsten 60.000 dødsfald [1]. En tredjedel af patienter med RCC er diagnosticeret i stadie IV, med en 5-års overlevelse på 15% ca. [2, 3]. Derfor, at mere effektive forebyggende strategier reducerer er brug risikoen for RCC. Nylige undersøgelser har vist, at adskillige livsstilsfaktorer som høj fysisk aktivitet, alkohol, og indtag af frugt og grøntsager er forbundet med en lavere forekomst af RCC [4-11]. B-vitaminer er de vigtigste coenzym forstadier involveret i overførsel af en-carbon-grupper og er afgørende for DNA methylering og DNA reparationsmekanismer [12]. Derfor har B-vitaminer været forbundet med risiko for cancer [13]. Flere metaanalyser [14-18] har vurderet sammenhængen mellem stofskiftet én-carbon og flere kræftformer, men forholdet mellem en-carbon metaboliske faktorer og risikoen for RCC ikke er etableret.

Forrige metaanalyse [9] viste, at protein eller fedt indtag herunder rødt kød, fjerkræ, fisk og skaldyr muligvis ikke være forbundet med risiko for RCC. Endvidere indtagelsen af ​​frugt og grøntsager er blevet tæt forbundet med risikoen for gastrisk [19], prostata [20], kolorektal [21], i æggestokkene [22], og brystkræft [23]. Endelig er en anden vigtig undersøgelse [24] foreslog, at forbruget af korsblomstrede grøntsager kan være forbundet med reduceret RCC risiko. Blandt de supplerende undertyper næringsstoffer, kan et-carbon metaboliske faktorer inhiberer carcinogenese og reducere risikoen for RCC. Men data korrelere stofskiftet ét-carbon og efterfølgende forekomst af RCC er begrænset.

Selv om en række undersøgelser har vurderet sammenhængen mellem én-carbon metaboliske faktorer og RCC risiko, er resultaterne kontroversielle eller inkonklusivt. Resultaterne af den nuværende meta-analyse belyse sammenhængen mellem stofskiftet én-carbon og risikoen for RCC.

Metoder

Data Sources, søgestrategi og Udvælgelseskriterier

PubMed , EMBASE, og Cochrane-biblioteket blev søgt efter artikler offentliggjort frem til marts 2015 ved hjælp af søgeordene “renalcellecarcinom” eLLER “renal celle kræft” og “ét-carbon metabolisme biomarkører” eller “folat” eller “folinsyre” eller “vitamin B6” eller “pyridoxin” eller “cobalamin” eller “vitamin B12” eller “cystein” eller “riboflavin” eller “thiamin” eller “homocystein”. Søgningen blev begrænset til artikler, der blev udgivet på engelsk. Vi har også manuelt søgte referencelister fra alle relevante oprindelige forsknings- og oversigtsartikler at identificere yderligere potentielt berettigede studier. Litteratursøgningen blev udført i to eksemplarer af to uafhængige korrekturlæsere

Inklusionskriterier var:. (1) observationsstudier undersøger sammenhængen mellem stofskiftet én-carbon og risikoen for RCC; og (2) dem, med angivelse af antallet af deltagere i hver kategori af én-carbon metaboliske faktorer. For undersøgelser uden tilstrækkelige data, vi kontaktede forfatterne eller søgte de artikler, der er rapporteret en lignende database. Undersøgelser uden de nødvendige data blev udelukket.

Dataindsamling og kvalitetsvurdering

Data udvinding og vurdering blev gennemført uafhængigt af to forfattere. Offentliggørelse oplysninger (dvs. første forfatterens navn, og udgivelsesår), karakteristika for de undersøgelser (dvs. land, studiedesign, studie kvalitet, og justerede faktorer), karakteristik af deltagere (dvs. stikprøvestørrelse, betyder alder, køn, uddannelsesbaggrund , body mass index [BMI], rygning, alkoholforbrug, og historie af hypertension), og antallet af sager og deltagere i hver kategori blev udvundet. Uenighed blev løst ved konsensus med en tredje korrekturlæser.

To korrekturlæsere uafhængigt evalueret kvaliteten af ​​de undersøgelser, der bruger Newcastle-Ottawa Scale (NOS) (S1 Table) [25]. NOS vurdering er baseret på væsentlige punkter i en observationsstudie, dvs. valg (4 scoringer), sammenlignelighed (2 scoringer), og resultatet (3 scoringer). Den tre-punkts spørgeskema produceret en samlet score, der strakte sig fra 0 (det værste) til 9 (bedst). I tilfælde af uenighed, blev der opnået enighed efter en gruppediskussion.

Statistisk analyse

Effect estimat (RR, OR, eller HR) og dens 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt at undersøge forholdet mellem en-carbon metaboliske faktorer og risikoen for RCC. Desuden blev de risikofaktorer estimater med maksimal justering for potentielle konfoundere brugt. Risiko ratio (RRS) kombineret med den tilfældige effekter model blev brugt som den sammenfattende statistik [26, 27].

RRS var betydelig, når 95% CI ikke omfatter 1,00. Først blev tilfældige effekter model, der anvendes til at beregne summariske reserve- krav og 95%-initiativer for den høje versus lave én-carbon metaboliske faktorer [27]. For det andet blev kategorispecifikke risikoestimater omdannet til skøn over risiko-forhold (RR), der var forbundet med en stigning i niveauet af én-carbon metaboliske faktorer ved hjælp af den generaliserede mindste kvadraters metode til trend estimation [28, 29]. De sammenfattende RRs for en stigning i niveauet af én-carbon metaboliske faktorer blev beregnet ved hjælp af random-effects meta-analyse [27]. Statistisk heterogenitet blandt undersøgelser blev evalueret ved hjælp af Q og I-firkantede statistik, og P-værdier 0.10 angivet betydelig heterogenitet [30, 31]. Følsomhedsanalyse blev brugt til at udforske potentielle heterogenitet og at vurdere indflydelsen af ​​de inkluderede enkelte studier i vores meta-analyse [32]. I planen scenen, analyser undergruppe blev brugt til at undersøge forholdet mellem en-carbon metaboliske faktorer, og forekomsten af ​​RCC risiko i bestemte delpopulationer. Men undergruppe analyser blev ikke udført under forhold, der involverer mindre antal forsøg.

I planlægningsfasen blev potentiel publikationsbias evalueret af Egger [33] og Begg [34] tests. Men rapporterede få undersøgelser af forholdet mellem flere én-carbon metaboliske faktorer og risikoen for RCC. Alle P-værdier var to-sidede og alfa værdier af P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant for alle inkluderede studier. Statistiske analyser blev udført med STATA software (v 12.0,. Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Litteratur Søg

Den primære søgning producerede 463 poster . Efter scanning titler og abstracts, blev 451 irrelevante artikler udelukket. Tolv fuldtekstartikler blev gennemgået, og endelig fem undersøgelser [35-39] med syv kohorter blev inkluderet i denne meta-analyse (fig 1). En manuel søgning af referencelisterne inden for disse undersøgelser gav ikke nogen nye støtteberettigede undersøgelser. De generelle karakteristika for de inkluderede studier og deltagere er vist i tabel 1.

Undersøgelse Egenskaber

Tre af de inkluderede studier var casestudier [35, 37], to var kohorter [39], en var en nested case-kontrol undersøgelse [38], og de resterende studiet var et tilfælde kohorte [36]. Disse undersøgelser blev offentliggjort mellem 2006 og 2014, som omfattede 133,995 individer, og indeholdt 2.441 RCC sager. Fire kohorter blev udført i Europa [35-38], to blev udført i USA [39], og den resterende blev gennemført i Australien [37]. IMRCC [35] og EPIC kohorter [37] rapporterede uddannelse, BMI, og alkoholindtag status. Ligeledes rapporteres tre kohorter en historie af rygning [35-37] og hypertension status [37, 39]. Kvaliteten af ​​en undersøgelse blev evalueret ved hjælp af NOS, og en kohorte lave 9 [37], fire kohorter scorede 8 [36, 38, 39], og de resterende to kohorter scoring 7 [35, 37].

høj versus lav One-Carbon Metabolic Faktorer

fig 2 viser RRS i meta-analyser i henhold til høj versus lav en-carbon metaboliske faktor niveauer. De sammenfattende RRs var 0,88 (95% CI: 0,66-1,19; P = 0,395) for vitamin B

2 tilskud, 0,86 (95% CI: 0,70-1,06; P = 0,167) for vitamin B

6 tilskud, 0,87 (95% CI: 0,72-1,05; P = 0,143) for folinsyre tilskud, 1,24 (95% CI: 0,90-1,70; P = 0,194) for vitamin B

12 tilskud, og 1,29 (95% CI: 0,93 -1,78, P = 0,123) for methionin. Ligeledes blev ingen signifikante associationer ses blandt plasma vitamin B

2, plasma vitamin B

6, plasma folat, plasma methionin, og plasma homocystein niveau. Yderligere sammenlignet med den laveste plasma kategori af vitamin B

12, den poolede RR for RCC var 0,72 (95% CI: 0,52-1,00; P = 0,048). Endelig, ifølge en følsomhedsanalyse, den højeste kategori af plasma vitamin B

6 var forbundet med en nedsat risiko for RCC (RR, 0,44; 95% CI: 0,31-0,62; P 0,001), når eksklusive ATBC undersøgelse [38], der specifikt omfattede mandlige deltagere og blev justeret til en nested case-kontrol design.

dosis-respons analyse

resultaterne af dosis-respons metaanalyse foreslog en signifikant sammenhæng mellem stigning (100 ug /dag) i folinsyretilskud og risikoen for RCC (RR, 0,97; 95% CI: 0,93-1,00; P = 0,048). Desuden resuméet RR på RCC for en stigning i plasma vitamin B

2 niveauer per 5 nmol /l var 0,94 (95% CI: 0,89-1,00; P = 0,045). Desuden følsomheden analyse viste, at en stigning i vitamin B

6 med 15 nmol /l var forbundet med en nedsat risiko for RCC (RR, 0,83; 95% CI: 0,77-0,89; P 0,001) [38] . Endelig blev ingen signifikante associationer fundet mellem en-carbon metabolisk faktor intervaller og risikoen for RCC (figur 3).

Diskussion

Tidligere observationsstudier [35-39] korrelere en -Carbon metaboliske faktorer med risiko for RCC har været resultatløse. EPIC og MCSS undersøgelser [37] fundet en nedsat risiko for RCC med høj plasma vitamin B B

6 eller vitamin

12. Flere andre undersøgelser har undladt at finde nogen signifikant sammenhæng med RCC, selv om de fleste af de observerede reservekrav lå under enhed [35, 36, 38, 39]. Endvidere afskæringsværdi for hver kategori for en-carbon-metabolisme forskelligt for undersøgelser. Endelig er forekomsten af ​​RCC var lavere end den forventede værdi i de enkelte studier, og altid kræves brede konfidensintervaller, dvs., værdier udstillet ingen statistisk signifikante forskelle. Vi udførte derfor en omfattende, kvantitativ metaanalyse at vurdere enhver potentiel sammenhæng mellem en-carbon metaboliske faktorer og forekomsten af ​​RCC risiko.

Denne meta-analyse, herunder offentliggjorte observationsstudier udforskede mulige sammenhænge mellem en-carbon metaboliske faktorer og forekomsten af ​​RCC. Vi fandt en statistisk signifikant omvendt sammenhæng mellem folsyre tilskud, plasma vitamin B

2 niveauer og risikoen for RCC. Yderligere analyser af høj versus lav én-carbon metaboliske faktorer viste, at plasma vitamin B

12 var forbundet med en reduceret risiko for RCC. Endelig ifølge følsomhedsanalyse, vitamin B

6 kan spille en vigtig rolle i risikoen for RCC.

De fleste af vores resultater var i overensstemmelse med en nyligt offentliggjort sag kontrol undersøgelse, der blev gennemført i ti europæiske lande [37]. Denne undersøgelse omfattede 556 sager og 556 kontrolpersoner, der foreslog, at deltagere med højere koncentrationer af vitamin B6 plasma var forbundet med en lavere risiko for RCC. Men tværtimod, de andre plasma biomarkører ikke vise nogen signifikant sammenhæng med forekomsten af ​​RCC. Desuden er en replikering undersøgelse, der blev gennemført i Australien [37] foreslog, at den høje plasma vitamin B

6-niveauer blev forbundet med en nedsat risiko for RCC (OR, 0,47; 95% CI: 0,23-0,99). Endvidere brugte vi den generaliserede mindste kvadraters metode til trend estimering og fandt, at en stigning i plasma vitamin B

6 niveauer pr 15 nmol /l, kan være en beskyttende faktor for RCC. Endelig er en ATBC undersøgelse [38] viste, at deltagerne med de laveste serum folat niveauer (≤ 6,64 nmol /l) havde en stigning på 68% i risikoen for RCC (OR, 1,68; 95% CI: 1,06-2,65) og en 22 % stigning i risikoen for RCC pr 100 ug, som var sammenlignelige med dem med højere serum folat niveauer. Variabler, herunder undersøgelse design, køns- og kildepopulationer kan spille en vigtig rolle i disse foreninger. Den ATBC undersøgelse [38] omfattede deltagere inden for en homogen population for randomisering; Men EPIC og MCC’er [37] var populationsbaserede observationsstudier. Endvidere blev de biokemiske målinger af vitamin B

6 udført med forskellige metoder. For eksempel ATBC undersøgelse [38] anvendte tyrosin decarboxylase assay, og EPIC og MCC’er undersøgelser brugte kromatografi /tandem massespektrometri. Endelig har vi også gennemført en følsomhedsanalyse eksklusive ATBC undersøgelse, som konkluderede, at højere serum vitamin B

6 var forbundet med en lavere RCC risiko.

Vores nuværende undersøgelse viste også, at en omvendt sammenhæng forblev statistisk signifikant for folinsyre tilskud (RR, 0,97; 95% CI: 0,93-1,00; P = 0,048). Dette resultat var konsistent med IMRCC [35], hvilket tydede på, at en forøgelse af folinsyre tilskud med 100 ug pr dag var forbundet med en nedsat risiko for RCC (RR, 0,94; 95% CI: 0,88-1,00). De andre næringsstoffer i forbindelse med en carbon metabolisk tilskud var ikke associeret med RCC. Undersøgelser af folinsyre tilskud fundet, at et højere indtag var relateret til en nedsat risiko for oral, svælg [40], bryst [15], blære [16], esophageal og pancreascancer [41]. Forholdet mellem folsyre tilskud og risikoen for RCC var ukendt. På grund af begrænset dokumentation for denne forening, og flere næringsstoffer relateret til én-carbon stofskifte som påvist i denne analyse, konkluderer vi, at den inverse association med folinsyre, kan skyldes tilfældigheder.

Vores nuværende metaanalyse har flere styrker. Først, den store prøvestørrelse tilladt os til kvantitative vurderinger associationen mellem én-carbon metaboliske faktorer og risikoen for RCC. Således er vores resultater var potentielt mere robust end en individuel undersøgelse. For det andet, dosis-respons-analyse omfattede en bred vifte af en-carbon metaboliske faktorer, som tillod en præcis vurdering af forholdet mellem pr intervaller på ét-carbon metaboliske faktorer og risikoen for RCC.

Undersøgelsen begrænsninger var som følger: (1) de justerede modeller afveg tværs af de inkluderede studier, med variable faktorer spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​RCC; (2) vi ikke kunne skelne effekten af ​​en-carbon metaboliske faktorer fra forstyrrende faktorer, herunder BMI, rygning, alkohol status, og historie af hypertension på grund af begrænset dokumentation; (3) publikationsbias og begrænsede kubiske splines kan ikke tilgængelig på grund af få undersøgelser rapporterede forholdet mellem en-carbon metaboliske faktorer og risikoen for RCC; (4) publikationsbias; og endelig (5) fælles data, der begrænsede en mere detaljeret og omfattende analyse.

Resultaterne af vores undersøgelse viste, at serum vitamin B2 blev B6-vitamin, B12-vitamin og folinsyre tilskud omvendt forbundet med risiko af RCC. Der er behov for store prospektive kohorteundersøgelser at verificere disse foreninger.

Støtte Information

S1 Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0141762.s001

(DOC)

S1 Table. Kvalitet snesevis af prospektive kohorteundersøgelser hjælp af Newcastle-Ottawa Scale

doi:. 10,1371 /journal.pone.0141762.s002

(DOC)