PLoS ONE: Samlet overlevelse Fordele for at kombinere målrettet terapi som andetvalgsbehandling for Advanced Non-småcellet-lungekræft: En metaanalyse af Udgivet Data

Abstrakt

Baggrund

kombinere målrettet terapi er blevet grundigt undersøgt i tidligere behandlet fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), men det er stadig uklart, om at kombinere målrettet terapi kan tilbyde nogen fordele mod standard monoterapi med erlotinib. Vi udførte derfor en meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg til at sammenligne effekt og sikkerhed for at kombinere målrettet terapi versus erlotinib alene som second-line behandling for avanceret NSCLC.

Metoder

Flere databaser blev søgt , herunder Pubmed, Embase og Cochrane databaser. De endepunkter var samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), samlet responsrate (ORR) og grad 3 eller 4 bivirkning (AES). Den samlede hazard ratio (HR) eller odds ratio (OR), og 95% konfidensintervaller (CI) blev beregnet beskæftiger med fast eller tilfældige-effects modeller afhængigt af heterogenitet af de inkluderede studier.

Resultater

Otte støtteberettigede forsøg involverede 2417 patienter blev til sidst identificeret. Hensigten om at behandlingen (ITT) analyse viste, at kombinere målrettet terapi markant forbedret OS (HR 0,90, 95% CI: 0,82-0,99,

s

= 0,024), PFS (HR 0,83, 95% CI: 0.72- 0,97,

s

= 0,018), og ORR (OR 1,35, 95% CI 1,01-1,80,

P

= 0,04). Undergruppe analyse baseret på faser af forsøg, EGFR-status og KRAS status viste også, at der var en tendens til at forbedre PFS og OS kombinere målrettet terapi, bortset fra at PFS for patienter med EGFR-mutation eller vildtype KRAS begunstiget erlotinib monoterapi. Derudover blev flere forekomst af grad 3 eller 4 udslæt, træthed og hypertension observeret i at kombinere målrettet terapi.

Konklusioner

Med den foreliggende dokumentation, der kombinerer målrettet terapi virker overlegen i erlotinib monoterapi som anden- line behandling for fremskreden NSCLC. Flere undersøgelser er stadig behov for at identificere patienter, der vil højst sandsynligt gavn af det passende kombinere målrettede terapi

Henvisning:. Qi W-X, Wang Q, Jiang Y-L, Sun Y-J, Tang L-n, han A-n, et al. (2013) Samlet overlevelse Fordele for at kombinere målrettet terapi som andetvalgsbehandling for Advanced Non-småcellet-lungekræft: En metaanalyse af offentliggjorte data. PLoS ONE 8 (2): e55637. doi: 10,1371 /journal.pone.0055637

Redaktør: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: August 6, 2012; Accepteret: December 27, 2012; Udgivet: 8. februar, 2013 |

Copyright: © 2013 Qi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (81001191) og Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai (10PJ1408300). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er stadig den hyppigste årsag til malignitet dødelighed på verdensplan, med over en million dødsfald på verdensplan hvert år [1]. Ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) tegner sig for mere end 80% af lungecancere og de fleste patienter udvikler med lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom på tidspunktet for diagnosen. Derfor vil de fleste patienter står mulighed for palliativ kemoterapi, med forlænge patientens overlevelse og livskvalitet som de primære endepunkter. Til dato, platinbaseret dublet kemoterapi fortsat er hjørnestenen i behandling i avanceret NSCLC [2], [3]. Men selvom de fleste patienter i begyndelsen opnå klinisk remission eller stabilisering sygdom med første-linje-behandling, næsten alle erfaringer sygdomsprogression og kræver andetvalgsbehandling.

For nylig opnået en terapeutisk plateau med kemoterapi, samt den øgede viden om tumor biologi og de molekylære involverede veje i kræftceller spredning, har repræsenteret den vigtigste begrundelse for at udvikle målrettede midler, som specifikt blokerer dysregulerede signalveje og de metaboliske processer, der bidrager til erhvervelse af en kræft fænotype [4], [5 ], [6], [7], [8]. Erlotinib, et lille molekyle hæmmer af det intracellulære tyrosinkinasedomæne af endotelvækstfaktorreceptor, er blevet godkendt som andetvalgsbehandling til avanceret NSCLC i mange lande [9], [10], [11], [12], [13] . Men i betragtning heterogenitet denne tumortype og potentiel krydstale mellem centrale signalveje, er effekten af ​​erlotinib monoterapi som anden-line behandling for avanceret NSCLC begrænset, herunder lav responsrate (8,9%), korte varighed af sygdomskontrol og minimal overlevelse fordel [9], [11].

en mulig strategi til at tilbyde yderligere kliniske fordele for avanceret NSCLC er at hæmme flere vigtige signalveje ved hjælp af bredspektret midler eller en kombination af målrettede midler. Faktisk har synergistisk antitumoraktivitet opnås ved at kombinere målrettede agenter blevet observeret i prækliniske og kliniske undersøgelser [3], [14], [15], [16]. Endvidere indføre kombinationsterapi tidligt i forløbet af en sygdom kunne forhindre fremkomsten af ​​lægemiddelresistens [17], [18], [19], [20]. Som følge heraf har flere forsøg er udført i de seneste år for at bestemme de kliniske fordele, der opnås fra en række kombinerede hæmning strategier i denne indstilling, men de fleste af disse forsøg er kendetegnet ved en lille stikprøve, med utilstrækkeligt statistisk styrke til at udelukke klinisk relevant forskelle i effekten. Vi udfører derfor denne meta-analyse at sammenligne effekt og sikkerhed for at kombinere målrettet terapi versus erlotinib alene som second-line behandling for avanceret NSCLC.

Metoder

søgestrategi

Vi søgte PubMed (op til maj 2012), Embase (1980 til maj 2012), og Cochrane register over kontrollerede forsøg ved hjælp af forskellige kombinationer af forskellige udtryk “avanceret”, “metastatisk” “ikke-småcellet lungekræft”, “anden -line “,” erlotinib “,” målrettet terapi “,” tidligere behandlet “,” randomiseret “og” Tarceva “(se Søgestrategi S1). Vi så også på plakater fra de årlige møder i European Society of Medical Oncology (ESMO) og American Society of Medical Oncology (ASCO) i de seneste 10 år. Desuden har vi søgt Clinical Trials.gov (https://www.ClinicalTrials.gov) websteder for oplysninger om registrerede RCTs. Søgningen blev begrænset til kliniske studier i engelsk sprog, og referencelister fra relevante primære studier og oversigtsartikler blev også undersøgt for at finde yderligere publikationer.

Study Selection

De relevante kliniske forsøg manuelt valgte omhyggeligt baseret på følgende kriterier: (1) stier sammenligne kombinere målrettet behandling med erlotinib alene eller erlotinib plus placebo; (2) patienter med patologisk bekræftet af avanceret NSCLC og tidligere behandlet; (3) prospektiv fase II og III randomiserede kontrollerede forsøg (RCT); (4) Den medfølgende undersøgelse havde tilstrækkelige data til udtræk. Undersøgt klinisk immunterapi eller neoadjuverende eller perioperativ målrettet terapi blev udelukket. Ligeledes forsøg, der vurderer målrettede agenter plus kemoterapi terapi var ikke i omfanget af vores forskning. Hvis flere publikationer af samme forsøg blev hentet, eller hvis der var en sag blanding mellem publikationer, kun den seneste offentliggørelse (og den mest informative) blev inkluderet.

Data Extraction

Data udvinding og kvalitetsvurdering blev gennemført uafhængigt af to korrekturlæsere ved hjælp af en standardiseret tilgang. Uoverensstemmelser blev bedømmes af en tredje korrekturlæser efter at det originale artikler. Følgende oplysninger blev ekstraheret fra hver artikel: (1). Grundlæggende informationer fra papirer såsom udgivelsesår, fase af forsøg, og forfatter navn. (2) .Characteristics af patienter som: median alder, procent af kvindelige patienter, EGFR mutation, og historie af rygning. (3). Information af undersøgelsen betegnelse såsom: stikprøvestørrelse pr-gruppe, studiedesign, randomisering ordning, inklusionskriterier, og typen af ​​slutpunkt anvendes. (4). Information om behandling såsom: behandlingsregimer, median samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), 1-års overlevelse (1-års SR), samlet responsrate (ORR), bivirkninger (AES) og så på. Tilgængelig information blev ekstraheret og registreret til en dataindsamling formular og trådte i elektronisk database.

kvalitetsvurdering

En åben vurdering af forsøgene blev udført ved hjælp af de metoder, rapporteret af Jadad og kolleger [21] , som vurderede de prøvelser i henhold til følgende tre spørgsmål: (1) hvorvidt rapporteret en passende randomisering metode (0-2 scores); (2), om rapporterede en passende blændende metode (0-2 scores); (3) om indberettede tilbagekøb og frafald (0-1 scores). Kvaliteten skala varierede fra 0 til 5 point, med en lav kvalitet rapport modtager en score på 2 eller derunder og en høj kvalitet rapport modtager en score på mindst 3.

Dataanalyse

analysen blev foretaget på en intention-to-treat basis: patienter blev analyseret efter behandling tildelt, uanset om de har modtaget denne behandling. Resultaterne blev anvendt, var (1) OS, defineret som tiden fra tilfældige opgave til død uanset årsag, censurerer patienter, som ikke var døde på det tidspunkt sidst kendte levende; (2) PFS, defineret som tiden fra tilfældige opgave til første dokumenterede progression eller død på undersøgelsen som følge af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad skete først; og (3) ORR, defineret som summen af ​​delvise og komplette responsrater i henhold til de svar evalueringskriterier i solide tumorer [22]. For tiden-til-hændelse data blev log hazard ratio (HRS) og deres varianser estimeret ved hjælp af de foreslået af Parmar metoder et al [23], når CI’ers HRs ikke blev rapporteret. Ellers median overlevelsestid, begivenheder i hver arm, og p værdier af log-rank eller Cox proportional hazard regressionsmodel blev anvendt til at estimere log HRs og deres varianser. De sammenfattende HRs og deres 95% CI blev estimeret ved hjælp af en generel varians-baserede metode. AES for behandlinger blev analyseret som narkotikarelaterede kvaliteter 3 eller større toksicitet i henhold til de fælles giftighed kriterier National Cancer Institute (NCI-CTC) version 2 eller 3 [24]. Estimater af behandlingen effekter og toksicitet blev opnået fra antallet af hændelser rapporteret i hver arm og kombineres ved hjælp af Mantel-Haenszel metoder [25] .Between-studie heterogenitet blev estimeret ved hjælp af χ

2-baserede Q statistik [26]. Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, når

P

heterogenitet 0,05 eller

jeg

2 50%. Hvis heterogenitet eksisterede, blev data analyseret ved hjælp af en tilfældige effekter modeller (den DerSimonian og Laird metode), da de giver en mere passende skøn over den gennemsnitlige behandlingseffekt i sådanne forsøg, og som regel give bredere initiativerne, hvilket resulterer i en mere konservativ statistisk krav . I mangel af heterogenitet, blev en fast effekter model, der anvendes (de Mantel Haenszel metoder). Sub-gruppe analyser blev også udført i overensstemmelse med faser af forsøg, EGFR-status, og KRAS-status. En statistisk test med en

s

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. HR 1 afspejlede flere dødsfald eller progression i at kombinere målrettede agenter terapi, og OR 1 angivet flere toksiciteter og samlet responsrate i at kombinere målrettede agenter terapi; og omvendt, HR 1 afspejlede færre dødsfald eller progression i at kombinere målrettede agenter terapi og OR 1 angivet med fradrag af toksiciteter og samlet responsrate i at kombinere målrettede agenter terapi. Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg og Egger test [27], [28]. Alle p-værdier var tosidet. Alle initiativerne havde en to-sidet sandsynlighed dækning på 95%. Statistisk analyse af den samlede hazard ratio (HR) for OS og PFS, odds ratio (OR) for ORR og grad 3 eller 4 bivirkninger blev beregnet ved hjælp af Stata-version 12.0 software (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Power beregning blev udført med magt og prøve beregning størrelse software [29] (PS version 3.0).

Resultater

mængden og kvaliteten af ​​Evidence

flowdiagram vores undersøgelse blev vist i figur 1. i alt 208 undersøgelser blev hentet elektronisk, blev 138 artikler fjernet på titel og abstrakt, fuldtekst kopier af de resterende 70 citater blev opnået og blev evalueret i flere detaljer. Af disse blev 63 artikler udelukket af følgende grunde: 5 citater var meta-analyse af RCT; 24 citater var oversigtsartikler; 13 forsøg var enkelt arm fase II forsøg; 6 forsøg var RCT, men begge målrettede agenter og kemoterapi indgik i forsøg; 7 forsøg var RCT, men enkelt targeted middel blev anvendt i behandlingsgruppen; 8 RCTs rapporterede livskvalitet, omkostningsanalyse og kun toksiske effekter. De resterende syv forsøg blev inkluderet i undersøgelsen. Og en ekstra konference abstrakt lå som følge af hånd søgning. Endelig blev i alt 8 publikationer derfor medtaget i gennemgangen; disse relateret til 7 kliniske forsøg rapporteret i fuldtekst publikationer [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36] og en konference abstrakt [37]. Det samlede antal randomiserede patienter i disse forsøg var 2417, med 1267 i de sammensluttende målrettede agenter arm og 1150 i erlotinib alene arm. Seks af 8 omfattede forsøg var placebo-kontrolleret dobbelt-blindet studie [31], [32], [33], [34], [35], [36], og to var store, fase III, multicenter, randomiseret kliniske undersøgelser [31], [34]. Karakteristik af disse støtteberettigede forsøg blev givet i tabel 1 og tabel 2. Og seks forsøg havde Jadad scoringer af 5, som nævnte skjult allokering klart i randomisering processen, og forudsat at antallet af patienter, der trak sig ud af forsøgene. Endnu to forsøg, ikke nævne blinding af fordelingen klart i randomiseringen processen, havde således Jadad score på 3. Vi udførte denne meta-analyse i overensstemmelse med retningslinjerne i den foretrukne Reporting Produkter til Systematisk Review og Meta-analyser (PRISMA) erklæring [38] (se Tjekliste S1). Vejviser

samlet analyse Resultater

Seks af de 8 studier rapporterede OS oplysninger [31], [32], [33], [34], [35], [36]. En retssag var en tre-arm studie bestående af en kontrol arm plus to eksperimentelle arme [36], således var der to sammenligninger, den første mellem kontrol og første eksperimentelle arm og den anden mellem den samme kontrol og anden eksperimenterende arm. Som et resultat, det samlede antal sammenligning var syv. Den poolede hazard ratio for OS viste, at der var en signifikant forbedring i samlet overlevelse for at kombinere målrettet behandling med HR på 0,90 (95% CI: 0,82-0,99,

s

= 0,024; fast-effekt model) (figur 2), var der ingen signifikant heterogenitet mellem studier (

jeg

2 = 0%,

s

= 0,822). Seks studier rapporterede PFS oplysninger [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Som et forsøg var en tre-arm undersøgelse [36], at antallet af sammenligning var syv. Den poolede hazard ratio for PFS viste, at kombinere målrettet terapi væsentlig forbedring PFS giver HR 0,83 (95% CI: 0,72-0,97,

s

= 0,018, figur 3), sammenlignet med erlotinib alene. Der var betydelig heterogenitet mellem forsøg (

jeg

2 = 54,8%,

s

= 0,039), og den poolede HR for PFS blev udført ved hjælp af tilfældige effekter model. Alle otte forsøg rapporterede ORR data og den poolede OR for den samlede svarprocent viste, at der var en betydelig forbedring for at kombinere målrettet behandling med OR 1,35 (95% CI 1,01-1,80,

P

= 0,04, figur 4) .der var ingen signifikant heterogenitet mellem forsøg (

jeg

2 = 10,5%,

s

= 0,349), og den poolede RR for den samlede respons blev udført ved hjælp af faste effekter model . Undergruppe analyse kunne hjælpe os med at opdage potentielle information om, hvad klinikerne var interesserede i. Derfor er vi studerede nogle faktorer, som kunne være relateret med overlevelse mellem de to grupper. Endelig blev faser af forsøg, EGFR-status og KRAS status betragtes som den undergruppe analyse faktorer. Samlet set var der en tendens til at forbedre PFS og OS kombinere målrettet terapi, bortset fra at PFS for patienter med EGFR-mutation eller KRAS med vildtype begunstiget erlotinib monoterapi (tabel 3). Men på grund af et lille antal patienter med EGFR-status og KRAS-status rapporteret i disse forsøg, bør det være forsigtig, når fortolkningen af ​​disse resultater. Fuldstændig, er der kun 283 patienter med EGFR mutation og 159 patienter med KRAS mutation blev inkluderet i vores meta-analyse (tabel 2). På denne baggrund blev der flere forsøg stadig behov for at identificere molekylære biomarkører, der er prædiktive for effekten. Samlet analyse af de indberettede kvaliteter 3 og 4 bivirkninger (AES) af interesse blev også udført brugt Mantel-Haenszel metoden. Der var flere tilfælde af grad 3 eller 4 udslæt (OR1.34, 95% CI: 1.04-1.73,

s

= 0,023), træthed (OR1.76, 95% CI: 1,18-2,64, p = 0,006), og hypertension (OR3.84, 95% CI: 1,35-10,89, p = 0,011) i at kombinere målrettet terapi. Med hensyn til risikoen for grad 3 eller 4 anæmi (OR1.25; 95% CI: 0,54-2,89,

s

= 0,602) og diarré (OR1.83, 95% CI: 0,63-5,34,

P

= 0,266), blev der tilsvarende frekvenser findes mellem de to grupper (tabel 4). Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteratur. Formerne af tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri (

s

= 0,881 til OS,

s

= 0,548 for PFS,

s

= 0,108 for ORR , henholdsvis). Derefter blev Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri. Resultaterne viste også noget bevis for offentliggørelse bias (

s

= 0,162 til OS og

s

= 0,171 for PFS, henholdsvis) med undtagelse af ORR (

s

= 0,015) . Vejviser

diskussion

Efter progression efter første linie behandling, mange avancerede NSCLC patienter har stadig en god performance status og kunne være i betragtning til yderligere behandlinger. Indtil nu, monoterapi med erlotinib er stadig den standard second-line behandling for fremskreden NSCLC. positivt kliniske og prækliniske data samt sunde biologiske årsager tyder imidlertid på, at den næste bølge af nye behandlinger for NSCLC vil indebære bredspektret molekylære tilgange til terapi. Desuden to seneste systematiske anmeldelser om målrettet terapi også fundet, at kombinerede hæmning af flere signalveje kunne give additive eller synergistiske antitumorvirkninger og øge klinisk fordel i patienter med fremskreden NSCLC [3], [17]. Vores meta-analyse kombineret 2417 patienter fra 8 lodtrækningsforsøg så behandlingseffekt kunne evalueres med større statistisk styrke. Med den nuværende stikprøve størrelse, havde vi en effekt på 85,5% for at afvise nulhypotesen at kombinere målrettet behandling var ringere end erlotinib monoterapi som anden-line behandling for avanceret NSCLC, eller en mulighed for βerror på 14,5%. Så vidt vi kendt, vores undersøgelse, der for første gang, viste en overlevelse fordel ved at kombinere målrettet behandling over monoterapi med erlotinib som anden-line behandling for avanceret NSCLC i form af OS, PFS og ORR, og undergruppe analyse baseret på faser af forsøg, EGFR-status og KRAS status viste også, at der var en tendens til at forbedre PFS og OS kombinere målrettet terapi, bortset fra at PFS for patienter med EGFR-mutation eller vildtype KRAS begunstiget erlotinib monoterapi. Samlet foreslået disse opmuntrende data, at kombinere målrettet terapi var en lovende behandling strategi for fremskreden NSCLC. Det bør dog være opmærksom på, at alle de forsøg, herunder 2 fase III-forsøg, ikke godtgjorde, total overlevelse fordele ved at kombinere terapi, selv om der var blevet observeret signifikant forbedring i PFS og ORR i flere forsøg. En mulig forklaring på dette kan være et relativt lille antal patienter, der indgår i hvert forsøg; således disse forsøg havde nogen nok statistisk styrke til at evaluere behandlingseffekt kombinere målrettet terapi. Dette begreb blev støttet af vores meta-analyseresultater, som tilsammen 2417 patienter fra 8 randomiserede kontrollerede forsøg og viste en signifikant forbedring i OS til at kombinere terapi. Desuden fordi NSCLC var en heterogen sygdom, omfanget af negative undersøgelser fremhæves det forhold disse behandlinger var ikke “one size fits all”. I lyset heraf kan en negativ undersøgelse være mere en afspejling af en fravalgt patientpopulation stedet modbevis af en bestemt princip. Som et resultat, det var af afgørende betydning, selv i negative forsøg for at identificere molekylære signaturer, der var prædiktive for respons og at have informationsstrømmen fra bench to bedside og tilbage.

Tidligere undersøgelser havde vist, at den geografiske oprindelse var en vigtig faktor, der påvirker overlevelse gavn af EGFR-TKI’er monoterapi [39], [40], men alle inkluderet forsøg i denne undersøgelse blev gennemført i de vestlige lande. Derfor, uanset om de asiatiske patienter kunne vinde overlevelse fordele ved at kombinere målrettet terapi var stadig ukendt. Derudover fandt vi også, at de tegn, der er velkendt for påvirke effekten og overlevelse til EGFR-TKI’er terapi, såsom procentdel af kvindelige patienter, aldrig rygere, og EGFR-mutation [11], [41], [42] ( tabel 2), var ikke væsentligt forskellige mellem uselekterede patienter, der fik kombination af målrettet terapi og modtage enkeltstof erlotinib i denne undersøgelse, bortset fra den seneste forsøg udført af Scagliotti G V. et al [34] .Though procentdel af patienter med EGFR mutation i dette forsøg (6%) var lavere end i de andre omfattede forsøg (interval fra 19,6% til 50%), median OS og PFS for patienter i denne undersøgelse var sammenlignelige med dem i andre forsøg, som antydede, at EGFR mutation status ikke virkede at være en effektivt prædiktiv markør for effekt hos patienter med tidligere behandlet NSCLC. Således var stadig behov for flere undersøgelser for at identificere patienter, som sandsynligvis ville drage fordel af den rette behandling, og fremtidige fokus bør omfatte at identificere prædiktive markører, som kan gøre det muligt behandlinger skal målrettes til specifikke patientgrupper og dermed resultere i bedre resultater.

med hensyn til de målrettede midler, der anvendes, den kombinerede terapi af erlotinib afveg mellem inkluderede studier, men alle undersøgelser anvendt erlotinib-baserede dublet terapi, og kombinerede målrettede agenter inkluderet bortezomib [30], everolimus [37], bevacizumab [31], R1507 [36], tivantinib [32], sorafenib [33], sunitinib [34] eller entinostat [35], hhv. Fordi de fleste af disse midler var nye målrettede behandlinger, der var blevet evalueret i fase I /II forsøg, var til rådighed for disse nye målrettede midler begrænsede overlevelse og sikkerhedsdata. Derfor blev mere høj kvalitet fase III RCT berettiget at bekræfte effekten og toksiciteter kombinere målrettet terapi versus etablerede monoterapi med erlotinib i tidligere behandlet NSCLC.

Som hovedformålene med behandlinger i metastatiske indstilling var at forlænge livet , give kræft-relaterede symptomlindring, minimere behandlingsrelaterede toksicitet, og forbedre livskvaliteten, toksicitet var især relevant for patienter med fremskreden NSCLC. Finding af vores undersøgelse viste, at der var flere tilfælde af grad 3 eller 4 udslæt, træthed og forhøjet blodtryk i at kombinere målrettet terapi. Med hensyn til risikoen for grad 3 eller 4 diarré og anæmi, blev tilsvarende frekvenser findes mellem de to grupper.

Flere begrænsninger skulle nævnt i forbindelse med denne meta-analyse. For det første blev denne metaanalyse ikke er baseret på individuelle patientdata. Og metaanalyser baseret på publicerede data tendens til at overvurdere behandlingseffekt i forhold til enkelte patients dataanalyser. Desuden udelukket en mere omfattende analyse, såsom justering for baseline-faktorer og andre forskelle, der eksisterede mellem de prøvelser, hvor dataene blev samlet. Derfor skal resultaterne fortolkes med forsigtighed, da den enkelte patient data-baserede metaanalyse ville give mere pålidelige skøn end en baseret på indvindes data. For det andet kunne vi ikke finde de mulige overlevelse fordele ved at kombinere målrettet terapi i forskellige NSCLC patientgrupper med forskellige histologiske typer, detaljerede scener, aldre, generelle betingelser mv af patienter på grund af inadequateness af tilsvarende data i disse støtteberettigede forsøg. Selv om alle disse berettigede forsøg brugte erlotinib-baserede målrettet terapi som second-line behandling for avanceret NSCLC, de nøjagtige regimer blandt disse forsøg var mangfoldig. Således kunne vores undersøgelse ikke svare det, som regimer ville være det bedste valg. For det tredje, forskellig behandling varighed var en potentiel faktor øger heterogenitet blandt inkluderet forsøg. I vores undersøgelse, rapporteret syv inkluderet studier, at behandling for patienter fortsatte indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, eller tilbagekaldelse af samtykke, mens patienter i forsøget udført af Witta S.E. et al kunne modtage op til seks cyklusser af behandlingen [35]. Desuden kan forskellige kombinerer målrettede behandlinger også øge heterogenitet blandt inkluderet forsøg. For det fjerde, der kombinerer fase II og fase III forsøg i vores undersøgelse var en anden væsentlig begrænsning. Da OS ikke var altid de primære endepunkter for dem, især for fase II-forsøg, derfor opfølgning i forsøg med tumor respons som primære effektmål kan være kortere end dem, der bruger OS som primært endpoint, hvilket førte til et spørgsmål af tilsvarende data modenhed på tværs af studierne. I vores undersøgelse, kun tre omfattede forsøg brugte OS som det primære endpoint, dermed effekten og sikkerheden af ​​at kombinere målrettet terapi i avanceret NSCLC patienter blev stadig er nødvendige for at blive undersøgt i løbet af den lange tid opfølgning af disse forsøg. Endelig i metaanalyse af publicerede studier, publikationsbias var vigtigt, fordi forsøg med positive resultater var mere tilbøjelige til at blive offentliggjort, og med null resultater tendens til ikke at blive offentliggjort. Vores papir observeret nogen publikationsbias bortset ORR og involverede seks studier med null resultater.

Som konklusion havde målrettede behandlinger revolutioneret både behandling af NSCLC samt vores forståelse af de underliggende molekylære veje. Selvom vores meta-analyse viste en overlevelse fordel ved at kombinere målrettet behandling over erlotinib alene som second-line behandling for avanceret NSCLC, bør man være forsigtig, når at afbryde disse resultater på grund af de begrænsninger af vores studier. Hertil kommer, at omfanget af negative kliniske studier fremhæver, disse kombinerer behandlinger var ikke “one size fits all”. Således var stadig behov for flere undersøgelser for at identificere patienter, som vil sandsynligvis drage fordel af det passende kombinere målrettede terapi.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055637.s001

(DOC)

søgestrategi S1.

EMBASE søgestrategi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055637.s002

(DOC)