PLoS ONE: Effekten af ​​XPD Polymorphisms på fordøjelseskanalen Cancers Risiko: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Xeroderma pigmento-sum gruppe D genet (

XPD

) spiller en central rolle i nukleotid excision reparation. Enkelt nukleotid polymorfier (SNP) placeret i dens funktionelle region kan ændre DNA-reparation kapacitet fænotype og kræftrisiko. Mange undersøgelser har vist, at

XPD

polymorfier er signifikant associeret med fordøjelseskanalen kræft risiko, men resultaterne er inkonsekvent. Vi har udført en omfattende meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem

XPD

Lys751Gln polymorfi og fordøjelseskanalen kræft risiko. Fordøjelseskanalen kræft, at vores undersøgelse, der er nævnt, omfatter oral cancer, kræft i spiserøret, mavekræft og tarmkræft.

Metoder

Vi søgte PubMed og Embase op til 31. december, 2012 til identificere berettiget undersøgelser. I alt 37 case-control studier, herunder 9027 tilfælde og 16072 kontroller var involveret i denne meta-analyse. Statistiske analyser blev udført med Stata software (version 11.0, USA). Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen.

Resultater

Resultaterne viste, at

XPD

Lys751Gln polymorfi var forbundet med den øgede risiko for fordøjelseskanalen kræft (homozygot sammenligning (GlnGln

vs

LysLys):. OR = 1,12, 95% CI = 1,01-1,24,

P

= 0,029,

P

heterogenitet = 0,133). Vi fandt ingen statistisk bevis for en signifikant øget fordøjelseskanalen kræft risiko i de andre genetiske modeller. I undergruppen analyse, fandt vi også homozygot sammenligning øgede modtagelighed asiatiske befolkning (OR = 1,28, 95% CI = 1,01-1,63,

P

= 0,045,

P

heterogenitet = 0,287). Stratificeret af kræft typen og kilde til kontrol, blev der ikke signifikant øget kræftrisiko findes i disse undergrupper. Derudover risiko estimater fra hospitalsbaserede studier og esophageal undersøgelser var heterogene.

Konklusioner

Vores meta-analyse foreslog, at

XPD

751Gln /Gln genotypen var en lav- trænge risikofaktor for udvikling fordøjelseskanalens cancere, især i asiatiske befolkninger

Henvisning:. Du H, Guo N, Shi B, Zhang Q, Chen Z, Lu K, et al. (2014) Effekten af ​​

XPD

Polymorphisms på fordøjelseskanalen Cancers Risiko: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e96301. doi: 10,1371 /journal.pone.0096301

Redaktør: Robert W. Sobol, University of Pittsburgh, USA

Modtaget: November 14, 2013; Accepteret: April 6, 2014; Udgivet: Maj 2, 2014

Copyright: © 2014 Du et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist støttet af postdoc Science Foundation i Jiangsu-provinsen (528), Health Department vejledning projekt i Jiangsu-provinsen (Z201201), Program for udvikling af Innovative Research Team i First Affiliated Hospital i NJMU og projekt finansieret af Priority Academic Program Udvikling af Jiangsu højere uddannelsesinstitutioner (JX10231801), de Jiangsu-provinsen Kliniske videnskabelige og teknologiske projekter (Clinical Research Center, BL2012008) og topmødet af de seks bedste talenter Program af Jiangsu-provinsen (2013-WSN-034). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

fordøjelseskanalen kræft, især mave, esophageal og tarmkræft, er et stort globalt sundhedsproblem. Globocan data i 2008 viste [1], at den standardiserede forekomst af kolorektal cancer, mavekræft og kræft i spiserøret var placeret i 4., 6. og 9. i alle tumorer, hhv. Den standardiserede dødelighed af gastrisk kræft, kommer efter lungekræft og brystkræft, rangeret tredjepladsen. Desuden kolorektal cancer og kræft i spiserøret også rangeret top ti i rankings kræft dødelighed. Forekomsten af ​​forskellige kræft varierer meget mellem forskellige racemæssige og etniske grupper, som kan være delvist tilskrives livsstil og genetiske baggrund [2]. Eksponering for miljømæssige carcinogener kan forårsage forskellige typer af DNA-skade, som efterfølgende fører til carcinogenese af forskellige væv, hvis ikke repareres [3].

DNA reparationsmekanismer, såsom nukleotid excision reparation (NER), base, excision reparation vejen (BER) og dobbelt-strenget pause vej, er afgørende for at opretholde genom integritet og forhindre carcinogenese. NER, den mest alsidige, godt undersøgt DNA-reparation mekanisme hos mennesker, er primært ansvarlig for reparation af voluminøse DNA-skade, såsom DNA-addukter forårsaget af UV-stråling, mutagene kemikalier eller kemoterapeutiske lægemidler [4]. Den største del af NER, xeroderma pigmentosum gruppe D (

XPD

eller

ERCC2

), kortlagt i kromosom 19q13.3, strækker sig over 20 kb, indeholder 23exons og koder 761 aminosyrer protein . Det har to funktioner: nukleotid excision reparation og basal transskription som en del af transkriptionsfaktoren kompleks (TFIIH) [5]. Mutationer på forskellige steder i

XPD

gen kan give anledning til at reparere og transskription fejl, og ændret DNA-reparation kapacitet kan gengive en højere risiko for at udvikle forskellige typer af kræft [5] – [11]. Adskillige polymorfier af

XPD

blev identificeret, ligesom Asp312Asn, Lys751Gln, Arg194Trp og Arg399Gln. Den XPD polymorfe loci, der har været af særlig interesse i molekylære epidemiologiske undersøgelser er Lys751Gln polymorfi (rs13181) i exon 23 [12]. Den lysin til glutamin transition i position 751 i exon 23 kan påvirke forskellige protein interaktioner, mindske aktiviteten af ​​TFIIH komplekser, og ændre den genetiske modtagelighed for cancer [13].

genetisk variant i

XPD

Lys751Gln var blevet påvist at være forbundet med visse kræftformer risikerer i forskellige metaanalyse, såsom kræft i spiserøret, mavekræft, tyktarmskræft, brystkræft, prostatakræft, lungekræft og blærekræft [14] – [23]. Men på grund af et utilstrækkeligt antal publikationer, de ikke beregne poolede odds ratio (OR) af fordøjelseskanalen kræft omfattende. I betragtning af den omfattende rolle

XPD

i fordøjelseskanalen kræftformer, vi foretaget en meta-analyse af alle 37 berettigede case-control studier: oral cancer, kræft i spiserøret, mavekræft http: //www.sciencedirect. dk /videnskab /artikel /PII /S0188440911000853 – bib10and kolorektal cancer, at udlede en mere præcis sammenslutning af

XPD

Lys751Gln polymorfi og forskellige typer af fordøjelseskanalen kræft risiko

Materialer og metoder

Identifikation af de støtteberettigede undersøgelser

Brug PubMed, vi identificeret alle offentliggjorte case-kontrol undersøgelser, som undersøgte sammenhængen mellem

XPD

Lys751Gln polymorfi og fordøjelseskanalen kræft risikerer at bruge en hentning forespørgsel formulering “(

XPD

eller ERCC2) polymorfier oG (kolorektal cancer eller gastrisk kræft eller kræft i spiserøret eller kræft i mundhulen)”. fordøjelseskanalen kræftformer i denne artikel refererer til oral cancer, kræft i spiserøret, mavekræft og tarmkræft. Vi søgte også referencer i publicerede artikler og anmeldelser om dette emne i PubMed. Støtteberettigede undersøgelser skulle opfylde følgende kriterier: (a) kun case-kontrol design blev anset, (b) Undersøgelsen udforsket sammenhængen mellem forskellige typer af fordøjelseskanalen kræft og

XPD

Lys751Gln polymorfi. Større udelukkelseskriterier var (a) ingen kontrol befolkning, (b) ingen tilgængelige genotype frekvens. (C) Genotypisk fordeling af kontrollerne var ikke i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). (D) Gentagelser af de tidligere udgivelser, blev den største eller seneste publikation valgt.

Data Extraction

Oplysninger blev omhyggeligt udvundet alle berettigede publikationer uafhængigt af to forfattere i henhold til de inklusionskriterier opført over. Hvis de to stykker indtastede data var anderledes, ville en tredje efterforsker blive bedt om at kontrollere og for at sikre alle data var rigtige. Følgende oplysninger blev udvundet fra hver undersøgelse:. Første forfatter, udgivelsesår, land studiepopulation, etnicitet, kilde til kontrol, antal tilfælde og kontroller med forskellige genotyper og HWE (tabel 1)

Statistisk analyse

Vi vurderede afgang fra Hardy-Weinberg ligevægt for kontrolgruppen i hver undersøgelse ved hjælp af Pearsons goodness-of-fit χ

2test med 1 frihedsgrad. Heterogenitet blandt undersøgelser blev kontrolleret af den tilfældige effekter model (Der Simonian og Laird metode), hvis der var en betydelig heterogenitet [24]. En

P Drømmeholdet værdi på mere end det nominelle niveau på 0,05 for Q-statistik viste en mangel på heterogenitet tværs undersøgelser, tillader anvendelse af den faste -effects model (Mantel-Haenszel-metode) [25]. Hvis

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som havende heterogenitet, kan resultaterne ikke samles sammen og diskuteret. De risici yderste periferi af fordøjelseskanalen kræftformer forbundet med

XPD

Lys751Gln polymorfi blev estimeret for hver undersøgelse. De samlede yderste periferi blev vurderet på co-dominant model (Lys /Gln

vs

.Lys /Lys, Gin /Gln

vs

. Lys /Lys), dominerende model (Gin /Gln + Lys /Gln

vs

. Lys /Lys), recessiv model (Gin /Gln

vs

. Lys /Gln + Lys /Lys), hhv. Undergruppe analyser blev udført af cancertyper, etnicitet og kilde til kontroller. Publikationen skævhed blev diagnosticeret af tragten plot, hvor standardafvigelsen af ​​log (OR) for hver undersøgelse blev plottet mod sin log (OR). Tragt plot asymmetri blev vurderet ved Egger s lineær regression test. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test foreslået af Egger (

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias) [26]. Alle de statistiske tests blev udført med STATA version11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Undersøgelse karakteristisk

I alt 107 potentielle relevante undersøgelser blev hentet gennem PubMed (figur 1). Efter nøje gennemgang, 40 støtteberettigede case-kontrol undersøgelser (3 studier ikke er i overensstemmelse med HWE blev også vist) på forholdet mellem

XPD

Lys715Gln polymorfi og fordøjelsesproblemer kræft risiko var involveret i denne meta-analyse, herunder 4 oral cancer undersøgelser [62] – [65], 13 esophageal kræft undersøgelser [27] – [39], 12 mavekræft undersøgelser [36], [40] – [50] og 11 kolorektal cancer undersøgelser [51] – [61]. Som vist i tabel 1, blev 17 undersøgelser udført i asiater, 20 studier i europæere. Derudover var der 18 hospitals-baserede undersøgelser, 19 populationsbaserede undersøgelser. Diverse genotypebestemmelsesmetoder metoder blev anvendt, herunder PCR-RFLP, PCR-SSCP, Taqman, Real-time PCR og SEB PCR. Alle undersøgelser viste, at genotypiske fordeling af kontrollerne var i overensstemmelse med HWE.

Meta-analyse

Tabel2 viser de vigtigste resultater af metaanalysen for

XPD

Lys751Gln: have Gln /Gln genotypen er en risikofaktor for fordøjelseskanalen kræft: GlnGln

vs

. LysLys: OR = 1,12, 95% CI = 1,01-1,24,

P

= 0,029,

P

heterogenitet = 0,133.

jeg

2 = 20,9% (figur 2). Vi fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem de andre genetiske modeller og fordøjelseskanalen kræft. Resultaterne af stratificeret analyse ved kræft type, kilde til kontrol og etnicitet blev vist i tabel 2. Gln /Gln vs. Lys /Lys genotype havde en forhøjet risiko i asiatiske befolkning (OR = 1,28, 95% CI = 1,01-1,63,

P

= 0,045,

P

heterogenitet = 0,287,

jeg

2 = 14,2%, figur 3). Høj heterogenitet blev fundet i kræft i spiserøret og hospitals-baserede undersøgelser, så resultaterne kan ikke lægges sammen. Desuden har resultaterne ikke antyder nogen sammenhæng mellem

XPD

Lys751Gln polymorfi og fordøjelsesproblemer kræft modtagelighed for alle genetiske modeller i de europæiske individer eller i populationsbaserede studier samlet.

homozygot sammenligning.

En fast-effekter model blev anvendt. De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI.

Følsomhedsanalyse

I følsomhedsanalysen, når hver særlige undersøgelse var blevet fjernet meta-analyser blev udført gentagne gange. De tilsvarende poolede yderste periferi blev ikke kvalitativt ændret med eller uden dette studie. Som vist i figur 4, den mest påvirkende enkelt undersøgelse på den samlede poolede eller skøn syntes at være den, der foretages af Mariana et al, som havde en relativt stor prøvestørrelse. Men efter fjernelse af undersøgelsen, resultatet af metaanalysen ikke blevet påvirket væsentligt: ​​Gln /Gln vs. Lys /Lys: OR = 1,17, 95% CI: 1,05-1,30, hvilket indikerer høj stabilitet af vores resultater.

Resultater blev beregnet ved at udelade hver undersøgelse (venstre kolonne) efter tur. Barer, 95% CI.

Uensartede analyse

Der var moderat heterogenitet blandt disse studier i GlnGln + GlnLys

vs

.LysLys sammenligninger og Gln /Gln

vs

. Lys /Lys sammenligninger, men ikke i de andre genetiske modeller. Vi udforskede kilden til heterogenitet for dominerende model ved kræft type, etnicitet, kilde til kontrol, og fandt, at kræft i spiserøret og hospitals-baserede undersøgelser har bidraget til betydelig heterogenitet (tabel 3). En årsag kan være, at hospitals-baserede undersøgelser havde relativt små prøver og var mere tilbøjelige til at tilfældige fejl og falsk positive eller negative resultater. Desuden er det meget sandsynligt, at heterogeniteten i esophageal studier og hospitals-baserede undersøgelser er relateret siden hospitalsbaserede studier fremherskende blandt de esophageal undersøgelser.

Offentliggørelse Bias

Begg rang korrelation metode og Egger vægtede regression metode blev anvendt til at vurdere publikationsbias. Der var ingen tegn på offentliggørelse skævhed i

XPD

Lys751Gln (Begg test

P

= 0,284, Egger test

P

= 0,324, t = 1,00, 95% CI = 0,41 -1,21). Vi præsenterer tragt plot for yderste periferi af Gln /Gln versus Lys /Lys (figur 5).

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening.

Diskussion

XPD spiller en afgørende rolle i NER, som er signifikant i fjernelsen af ​​visse DNA tværbindinger, ultraviolet (UV) foto-læsioner og voluminøse kemiske addukter.

XPD

protein besidder både single-DNA-afhængige ATP ase og 5′-3 ‘DNA helicaseaktiviteter, som er afgørende for NER vej og transskription [66]. Genetisk variation i

XPD

kan bidrage til nedsat DNA-reparation kapacitet og øget risiko for kræft. Ændringen Lys til Gin ved position 751 af

XPD

resultater i fuldstændige ændringer om afgift konfiguration af aminosyren, som påvirker samspillet af

XPD

protein og dets helicase aktivator [67]. Til dato er der gennemført en række epidemiologiske undersøgelser for at vurdere betydningen af ​​Lys751Gln polymorfi på flere kræftrisiko, men resultaterne er fortsat kontroversiel. Så vidt vi ved, flere tidligere meta-analyser på

XPD

Lys751Gln polymorfi og kræft risiko er blevet udført, såsom gastrisk kræft, tyktarmskræft, kræft i spiserøret, brystkræft og blærekræft [14] – [23 ]. Men til dato er der ingen meta-analyse af sammenhængen mellem fordøjelseskanalen kræft risiko og

XPD

Lys751Gln polymorfi. For at udlede en mere præcis vurdering af forhold, vi udførte denne meta-analyse af 37 studier, herunder 9027 tilfælde og 16072 kontroller.

Gennem analysere genotyper fra de 37 støtteberettigede undersøgelser, fandt vi Gln /Gln genotype bærer kan være i potentiel risiko for fordøjelseskanalen kræftformer. Det Lys til Gln variation på position 751 af

XPD

resulterede i komplette ændringer omkring den elektroniske konfiguration af aminosyren, hvilket påvirkede interaktionerne mellem

XPD

protein og dets helicase aktivator [68]. Fordøjelseskanalen kræft udgør en homogen gruppe af maligniteter hos nogle måder. Forskellige primære steder af fordøjelseskanalen kræftformer har nogle fælles risikofaktorer. For eksempel, med undtagelse af rygning og alkoholforbrug, spise ru, krydret, varmt og ikke-fordøjelig mad vil kunne skade fordøjelseskanalen væv. Desuden

H. pylori

infektion er en væsentlig årsag til cancer ventriculi, mens nitrit afledt af rødt kød og forarbejdet kød er en vigtig risikofaktor for kræft i spiserøret og tyktarmskræft. Sådanne risikofaktorer og deres vævsspecificitet hæve muligheden for, at

XPD

polymorfi kan være forbundet med fordøjelseskanalen kræft risiko. Den funktionelle

XPD

Lys751Gln polymorfi resulterer i nedsat aktivitet af

XPD

protein kan øge risikoen for fordøjelseskanalen kræft på grundlag af vævsskader.

I stratificeret analyse af kræft typen fandt vi, at alle genetiske modeller ikke synes at have en effekt på risikoen for esophageal, mave, tyk- og oral cancer. Det var forskelligt fra Ling Yuan og Wu XB undersøgelser [69], [70]. Men Bo Chen et al. [71] har registreret, Gin /Gin genotype bærere kan have en øget risiko for mavekræft i helico-Bacter pylori (H. pylori) -positiv population, men ikke i helico-Bacter pylori (H. pylori) -negativ befolkning. En mulig forklaring er, at modulation af fordøjelseskanalen kræft risiko kan afhænge ikke blot af et enkelt gen /enkelt nukleotid polymorfi, men også om en fælles effekt af flere polymorfier inden forskellige gener eller veje, eller på et tæt samspil mellem polymorfier og miljømæssig faktor. Den anden er, at Helicobacter pylori infektion er en af ​​de klare ætiologier af mavekræft og måske er der en vis forbindelse mellem Helicobacter pylori og det polymorfe loci. I undergruppen af ​​etnicitet, fandt vi signifikant sammenhæng mellem

XPD

Gln /Gln polymorfi og øget risiko for fordøjelseskanalen kræft i asiater, men ikke i EU. Vi mener etniske forskelle og mangfoldigt levende miljø kan til dels forklare fænomenet. Endvidere har vi mente forskelle i kosten, såsom mad struktur og madlavning måde, var den vigtigste årsag til dette resultat. Derudover var det også sandsynligt, at de observerede etniske forskelle kan skyldes chance, fordi studier med lille stikprøve kan have tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise en svag effekt eller kan have genereret et svinget risiko skøn [72].

sammenfattende denne meta-analyse viste, at

XPD

Lys751Gln polymorfi, individer bærer varianten homozygote Gln /Gln kan øge modtageligheden af ​​fordøjelseskanalen kræftformer. Og, blev påvist signifikante sammenhænge blandt asiater befolkning. Det skal bemærkes udtrykkeligt: ​​første, den effektive stikprøvestørrelse er meget mindre for Gln /Gin vs. Lys /Lys analyser end de andre genetiske modeller og derfor er det mere udsat for tilfældige fejl og falsk positive resultater; sekunder, resultaterne for GlnGln vs. GlyLys + LysLys, mens der ikke statistisk signifikant (OR 1,09, 95% CI = 0,99-1,20,

P

= 0,072,

P

heterogenitet = 0,385), styrke vores konklusion om, hvilken genetiske model er mest hensigtsmæssig. Storstilet case-kontrol og populationsbaserede associationsstudier er berettiget til at validere den påviste risiko i den aktuelle meta-analyse og undersøge de potentielle gen-gen og gen-miljø interaktioner på fordøjelseskanalen kræft risiko.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0096301.s001

(DOC)