PLoS ONE: Prognose for livmoderhalskræft i en tid med Concurrent Chemoradiation fra National database i Korea: En sammenligning mellem pladecellecarcinom og Adenocarcinoma

Abstrakt

I 1999 National Cancer Institute udsendt en klinisk rådgivende stærkt kapret den fordel, at cisplatin-baseret chemoradiation (CCRT) for livmoderhalskræft patienter, der kræver strålebehandling for deres behandling. Denne undersøgelse havde til formål at sammenligne overlevelse resultater af cervikal pladecellecarcinom og adenocarcinom før og efter indførelsen af ​​CCRT. Data blev indhentet fra Sydkorea National Cancer Incidens Database til patienter, som blev diagnosticeret med livmoderhalskræft mellem 1993 og 2012. Vi sammenlignede overlevelsen efter histologiske undertyper i cervikale kræftpatienter diagnosticeret før (1993-1997), under (1998-2002), og efter (2003-2012) indførelse af CCRT. I alt 80.766 patienter blev identificeret, herunder 64,531 (79,9%) kvinder med planocellulært karcinom og 7265 (9,0%) med adenocarcinom. Med introduktionen af ​​CCRT, overlevelse tendenser steget gradvist hos patienter både histologiske undertyper med regionale tumorer. , Overlevelse var imidlertid betydeligt højere i pladecellekræft end i adenocarcinom patienter uanset behandlingsmodaliteter (kirurgi alene, P 0,001; kirurgi efterfulgt af CCRT, P 0,001 eller primær CCRT, P = 0,003). Multivariat analyse viste, at adenocarcinom var en uafhængig negativ prognostisk faktor for overlevelse, uanset den tidsperiode (før CCRT, hazard ratio (HR) = 1,49; 95% konfidensinterval (CI), 1,37-1,62; efter indførelsen af ​​CCRT, HR = 1,40 ; 95% CI, 1,30-1,50). Selv overlevelsen af ​​adenocarcinom er forbedret efter indførelsen af ​​CCRT, er adenokarcinom stadig forbundet med dårligere samlet overlevelse sammenlignet med pladecellekræft i en tid med CCRT

Henvisning:. Lee JY, Kim YT, Kim S, Lee B, Lim MC, Kim JW, et al. (2015) Prognose for livmoderhalskræft i en tid med Concurrent Chemoradiation fra National database i Korea: En sammenligning mellem pladecellecarcinom og Adenocarcinom. PLoS ONE 10 (12): e0144887. doi: 10,1371 /journal.pone.0144887

Redaktør: Jose G. Trevino, University of Florida, USA

Modtaget: September 17, 2015; Accepteret: November 24, 2015; Udgivet: December 14, 2015

Copyright: © 2015 Lee et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er fra offentliggjorte undersøgelser, der refereres i papiret. Yderligere oplysninger kan fås fra Korea Central Cancerregisteret (KCCR) efter godkendelse af data Frigivelse Evaluering Komité KCCR. Kontaktoplysninger kan hentes fra https://ncc.re.kr/main.ncc?uri=manage02_4 “eller e-mail:. [email protected]

Finansiering: Dette arbejde blev støttet af National Cancer center Grant (NCC-1.310.220). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Selvom forekomsten og dødeligheden for livmoderhalskræft har været faldende i de seneste år, det fortsætter med at være et stort problem for folkesundheden på verdensplan, herunder i Østasien [1-3]. I modsætning til et markant fald i forekomsten af ​​pladecellecarcinom i livmoderhalsen, har den for adenocarcinom været stabil eller endog stigende [4, 5]. Da de nuværende retningslinjer for livmoderhalskræft anbefale den samme behandling uanset histologiske undertyper, har stigende indsatsen fokuseret på at sammenligne prognoser for adenokarcinom til pladecellekræft.

Tidligere undersøgelser har evalueret den prognostiske rolle tumor histologi på livmoderhalskræft resultater med modstridende resultater [6-9]. Mange af disse undersøgelser omfattede kohorter, der var lille og fra enkelte institutioner, eller inkluderet patienter behandlet over lange perioder. Ved hjælp af en stor database, Galic et al. konkluderede, at adenocarcinom negativt påvirker overlevelse udfald, uanset om histologi viser tidligt eller fremskreden sygdom [6].

I 1999 National Cancer Institute udstedt et rådgivende opfordrer klinikere til kraftigt overveje brugen af ​​cisplatin-baserede samtidige chemoradiation (CCRT) til behandling af livmoderhalskræft patienter, for hvem blev indikeret strålebehandling [10]. Siden da har CCRT været almindeligt anvendt som en primær eller adjuverende behandling mulighed i stedet for strålebehandling alene i de udviklede lande [11]. På grund af de overlevelse fordele ved CCRT, er det klogt at sammenligne dens effektivitet i de enkelte histologiske undertyper af livmoderhalskræft. Derfor er formålet med denne undersøgelse var at sammenligne de historiske ændringer i overlevelse tendenser i pladecellekræft versus adenocarcinom patienter før, under og efter indførelsen af ​​CCRT ved hjælp af data fra Nationwide Cancer Registry. Desuden har vi sammenlignet de samlede overlevelse resultater mellem de to histologiske undertyper i de seneste år, siden udbredelsen af ​​CCRT.

Patienter og metoder

Vi analyserede livmoderhalskræft data fra Korea Central Cancerregisteret (KCCR ). Ministeriet for sundhed og velfærd oprindeligt lancerede KCCR som en landsdækkende, sygehus-baseret kræft registreringsdatabasen i 1980. KCCR dækker hele befolkningen under Population-Based Regional Cancer Registry programmet siden 1999 [12]. Endvidere har Gynækologisk onkologi udvalg af den koreanske Selskab for Obstetrik og Gynækologi drevet en gynækologisk cancer register siden 1991 [4]. . Ved hjælp af disse to databaser, kunne vi estimerer de nationale livmoderhalskræft forekomster siden 1993. Vi medtaget 72,240 sager fra vores tidligere undersøgelse blev offentliggjort i 2013 [13]

Demografiske data indsamlet inkluderet alder ved diagnose ( 40, 40 -49, 50-59, og ≥ 60 år). Patienterne blev klassificeret baseret på deres tumor histologi i følgende grupper: skællede, adenocarcinom, og adenosquamøst carcinom. Iscenesættelse oplysninger var baseret på Surveillance, Epidemiology, og End Results (SEER), resumé Iscenesættelse (lokaliseret, regional, fjernt), og Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO). Resumé iscenesættelse er en grundlæggende metode til at kategorisere, hvor langt kræft har spredt sig fra sin oprindelse [14]. Adskillige kræftregistre i Nordamerika indberetter deres data ved resuméet fase, som mellemstationerne kategorier er brede nok til at måle succesen af ​​kræft kontrol og andre epidemiologiske indsats [15]. For konsistens blev FIGO scenen omdannet til SEER scenen. Året af diagnosen blev kategoriseret i en af ​​følgende områder:. 1993-1997 (før CCRT), 1998-2002 (under CCRT udrulning), 2003-2007, og 2008-2012 (begge efter CCRT)

The National Cancer center Institutional Review Board godkendte denne undersøgelse (NCC2015-0135). Dataene blev opnået og analyseret efter anonymiseret og anonymiseres.

Alder-standardiserede satser (asrs) blev beregnet ved hjælp af verdens standard befolkning [16]. Overlevelse analysen var ifølge 5-årige relative overlevelse. Den relative overlevelse er et estimat baseret på forholdet mellem den samlede overlevelse i en gruppe af patienter og samlet overlevelse i en tilsvarende størrelse gruppe fra den almindelige befolkning med samme alder distribution og uden sygdom [17]; detaljerne i denne fremgangsmåde blev beskrevet tidligere [18]. Vi sammenlignede overlevelsen efter histologiske undertyper i cervikale kræftpatienter diagnosticeret før, under og efter indføring af CCRT. I Korea blev CCRT vedtaget som rutinemæssig praksis mellem 1998 og 2002, og har været almindeligt udført siden 2003 (S1 tabel). Kategoriske variabler blev sammenlignet med Pearson chi-square test. Den Cox proportionel risiko model blev brugt til at evaluere uafhængige prognostiske faktorer og vurdere deres kovarianteffekter-justeret effekter på relativ overlevelse. Denne model forudsætter, at additive ændringer i værdien af ​​en overlevelse variabel årsag tilsvarende multiplikative ændringer i fare funktionen. Alle analyser blev udført med SAS-version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Resultater

Tabel 1 viser de demografiske karakteristika af undersøgelsespopulationen. I alt 80.766 patienter blev identificeret, herunder 64,531 (79,9%) kvinder med planocellulært karcinom, 7265 (9,0%) med adenocarcinom og 1853 (2,3%) med adenosquamøst karcinomer. Primær behandling bestod af kirurgi i 33,012 (40,9%) patienter, efterfulgt af primær sideløbende chemoradiation i 7216 (8,9%) af de patienter, der omfatter alle histologiske undertyper.

Mens den generelle incidensrate for adenocarcinom forblev relativt konstant 1993-2012, nemlig pladecellekræft faldt i samme periode (figur 1). De aldersbetingede standardiserede forekomst af adenocarcinom var i intervallet 1,2-1,3 pr 100.000, mens dem af pladecellekræft faldt fra 14,1 til 7,0 pr 100.000 i løbet af undersøgelsen periode.

Tabel 2 viser 5-års relativ overlevelsesrate (RSR) af patienter med cervikal cancer ifølge histologiske subtyper og SEER fase. I denne periode blev den samlede 5-års RSR ikke ændret sig væsentligt for enten planocellulært karcinom eller adenokarcinom. Men forskelle i overlevelse blev observeret ved sammenligning af bestemte tidsperioder. Der var et fald (3%) i den 5-årige RSR af lokaliserede pladecellekræft patienter diagnosticeret i 2008-2012 sammenlignet med dem diagnosticeret i 1993-1997. Fra 1993 til 2012, overlevelse øges gradvist for patienter med regionale tumorer; den 5-årige RSR forbedret fra 64,5% (1993-1997) til 75,1% (2008-2012) for regional planocellulært karcinom, svarende til en stigning på 10,6% fra 1993 til 2012 (P 0,001). Desuden var der en betydelig stigning i den 5-årige RSR for regional adenocarcinom, svarende til 9,1% mellem 1993 og 2012 (P = 0,027).

Relativ overlevelse var signifikant højere i planocellulært karcinom end i adenocarcinom uanset behandlingsmodaliteter (fig 2). Når de behandles med kirurgi alene, patienter med adenocarcinom (n = 1.905) viste en dårligere overlevelse resultat sammenlignet med dem med pladecellecarcinom (n = 12.965) (P 0,001). Når de behandles med kirurgi efterfulgt af adjuvans CCRT, patienter med adenocarcinom (n = 474) viste en signifikant ringere overlevelse sammenlignet med dem med pladecellecarcinom (n = 2.682) (P 0,001). Desuden CCRT-behandlede patienter med adenocarcinom (n = 302) havde dårligere overlevelse sammenlignet med dem med pladecellecarcinom (n = 4.245) (P = 0,003).

(A) kirurgi alene, (B) Kirurgi efterfulgt af adjuverende chemoradiation, (C) Primær chemoradiation.

Cox multivariat modellering blev anvendt til at analysere prognostiske faktorer for den samlede overlevelse hos alle patienter, kontrol for andre variable (tabel 3). Adenocarcinom var en uafhængig negativ prognostisk faktor for overlevelse, uanset den periode. Før CCRT æra (1993-1997), patienter med adenocarcinom var 49% mere tilbøjelige til at dø end dem med pladecellekræft (hazard ratio [HR] = 1,49; 95% konfidensinterval [CI], 1,37-1,62). Efter indførelsen af ​​CCRT, histologi fortsatte med at være en faktor overlevelse. Patienter med adenocarcinom var 40% mere tilbøjelige til at dø end dem med pladecellekræft. (HR = 1,40; 95% CI, 1,30-1,50)

Diskussion

Denne store befolkningsbaserede baseret epidemiologisk undersøgelse viste, at overlevelsen forbedret i regionale tumorer efter indførelsen af ​​CCRT. Men adenocarcinom var stadig en selvstændig negativ prognostisk faktor trods af tilgængeligheden af ​​CCRT. Adenocarcinom havde dårligere overlevelse end pladecellekræft både før og efter indførelsen af ​​CCRT, tyder på, at histologiske undertyper har en betydelig indvirkning på overlevelse for kvinder med livmoderhalskræft.

I denne undersøgelse af 80.766 tilfælde af livmoderhalskræft i Korea der var en stigning i adenocarcinom incidens sager fra 6,7% i 1993-1997 til 11,2% i 2008-2012. Nylige rapporter viser, at de relative og absolutte forekomster af adenocarcinom er steget, og nu tegner sig for omkring 20% ​​af invasiv livmoderhalskræft [5, 19]. Dette kan skyldes mindre succes i diagnosticering og behandling af præ-invasiv adenokarcinom sammenlignet med pladecellecarcinom [20-23]. I betragtning af den relative stigning i forekomsten af ​​adenocarcinom, dens prognostisk betydning er af særlig betydning.

Det er fortsat kontroversiel inden hvorvidt histologisk subtype er en uafhængig prognostisk faktor for cervikal cancer. For afgørende undersøgelse, bør et passende antal adenocarcinom tilfælde analyseres samtidig med at kontrollere for trin og primær behandling. Som det er blevet foreslået følsomhed over for strålebehandling varierer efter histologi [24], vores analyse specifikt undersøgt indflydelsen af ​​histologiske undertyper, stratificeret efter primær behandling og periode på resultatet.

Rose et al. sammenlignet pladecellecarcinom, adenocarcinom og adenosquamøst celle carcinom resultater ifølge behandlingsmodalitet [8]. De viste, at adenocarcinom /adenosquamøst carcinom (n = 182) er forbundet med dårligere resultat, når de behandles med stråling alene, men resultatet var ligner pladecellecarcinom når de behandles med CCRT. I modsætning hertil vi adskilt adenocarcinom og adenosquamøst carcinom og viste, at adenocarcinom fortsætter som en negativ uafhængig prognostisk faktor, selv efter indførelsen af ​​CCRT. Gyvel et al. udført en følsomhedsanalyse før (1988-1999) og efter (2000-2005) indførelse af chemoradiation [6]. De viste, at adenocarcinom patienter havde signifikant lavere overlevelse, selv efter justering for andre demografiske og behandling egenskaber. Vi bekræftede, at adenocarcinom haft værre samlet overlevelse end pladecellekræft uanset behandlingsmetode og tidsperiode.

Denne store befolkning-baseret analyse kan afspejle de kliniske scenarier i andre udviklede lande, hvor CCRT er blevet bredt tilgængelig. For regionale tumorer, er primær eller adjuverende CCRT almindeligt angivet, og overlevelse ydelser er blevet vist i både histologiske undertyper. Men patienter med adenocarcinom er stadig 40% større risiko for at dø end dem med pladecellecarcinom. Derfor adenocarcinom er sandsynligvis en distinkt klinisk enhed fra pladecellecarcinom og er fundamentalt forskellige på det molekylære niveau.

Nogle forskere har foreslået, at de molekylære mekanismer for patogenesen af ​​adenocarcinom og pladecellecarcinom er forskellige. Der blev observeret signifikante forskelle i genekspression mellem de to histologiske undertyper [25]. Forskellige mønstre for

P53 Salg mutationer blev fundet i pladecellecarcinom og adenocarcinom, og den højeste frekvens af muterede

P53

er blevet observeret i asiatiske adenocarcinom patienter [26]. Desuden blev identificeret differentielle mønstre for methylering mellem histologiske undertyper; hypermethylering i

PAK6

NOGOR

er stærkt korreleret med adenocarcinom [27]. En høj-throughput genotyping platform viste, at pladecellecarcinom og adenocarcinom har særskilte molekylære profiler;

KRAS

mutationer blev kun identificeret i adenocarcinom og

EGFR

mutation blev opdaget kun i pladecellekræft [28].

Et fald i den 5-årige RSR for lokaliseret pladecellekræft celle karcinom kan forklares ved den forøgede carcinoma in situ. Stigende forekomst af pladecellekræft in situ, kombineret med en faldende tendens i invasive planocellulært karcinom hændelser, blev dokumenteret i Korea mellem 1993 og 2009 [13]. Dette vidner til succes for livmoderhalskræft screening og behandling af præ-invasiv pladecellekræft i landet. Tidligere påvisning og behandling af carcinoma in situ kan resultere i et fald i microinvasive livmoderhalskræft at arbejdet med at en lokaliseret stadium, hvilket ville føre til meget gunstige resultater.

Denne undersøgelse har begrænsninger. Først blev centrale patologi anmeldelser ikke udføres for patienter, der er registreret i KCCR. Værdier for histologiske undertyper mangler i 8,8% af den undersøgte population, og der er mulighed for, at nogle patienter blev kategoriseret. For det andet KCCR mangler data på nogle vigtige demografiske variabler som FIGO iscenesættelse og socioøkonomisk status. Endelig mangler KCCR data om timing og fordeling af gentagelser.

Konklusioner

Denne undersøgelse viste, at patienter med adenocarcinom har dårligere overlevelse resultater end dem med pladecellekræft. I betragtning af, at den nuværende ledelse for adenocarcinom er næsten den samme som for planocellulært karcinom, er prospektive undersøgelser berettiget at evaluere histologi-specifik behandling protokoller.

Støtte Information

S1 Table. Behandling mønstre efter tidsperiode

doi:. 10,1371 /journal.pone.0144887.s001

(DOCX)