PLoS ONE: Øget risiko for cerebrovaskulære hændelser hos patienter med cancer behandlet med Bevacizumab: en meta-analyse

abstrakt

Arterial iskæmi og blødning er forbundet med bevacizumab, en inhibitor af vaskulær endotel vækstfaktor, som er almindeligt anvendt til behandling af mange typer af kræft. Som specifikke typer af arteriel iskæmi og blødning, cerebrovaskulære hændelser såsom centralnervesystemet (CNS) iskæmiske hændelser og CNS-blødning er alvorlige bivirkninger. Men øget cerebrovaskulære hændelser er ikke blevet ensartet rapporteret af tidligere undersøgelser. Ny randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) er rapporteret i de senere år, og derfor har vi gennemført en up-to-date meta-analyse af RCT til fuldt ud at karakterisere risikoen for cerebrovaskulære hændelser med bevacizumab. Vi søgte databaser PubMed, Web of Science, og American Society of Clinical Oncology konferencer for at identificere relevante kliniske forsøg op til februar 2014. Støtteberettigede undersøgelser omfattede potentielle RCT, der direkte sammenlignede patienter med kræft i behandling med og uden bevacizumab. I alt 12,917 patienter fra 17 RCT indgik i vores analyse. Patienter behandlet med bevacizumab havde en signifikant øget risiko for cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med patienter behandlet med kontrol medicin, med en relativ risiko på 3,28 (95% CI, 1,97-5,48). Risikoen for CNS-iskæmiske hændelser og CNS-blødning blev øget i forhold til kontrol, med reserve- krav på 3,22 (95% CI, 1,71-6,07) og 3,09 (95% CI, 1,36-6,99), hhv. Risiko varieret med den bevacizumab dosis, med reserve- krav på 3,97 (95% CI, 2,15-7,36) og 1,96 (95% CI, 0,76-5,06) ved 5 og 2,5 mg /kg /uge henholdsvis. Større risici blev observeret hos patienter med metastatisk colorectal cancer (RR, 6,42; 95% CI, 1,76-35,57), og nogen væsentlig risiko blev observeret i andre typer af tumorer. Afslutningsvis tilsætningen af ​​bevacizumab signifikant øget risiko for cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med kontroller, herunder CNS iskæmiske hændelser og CNS blødning. Risikoen kan variere med bevacizumab dosis og tumortype

Henvisning:. Zuo PY, Chen XL, Liu YW, Xiao CL, Liu CY (2014) Øget risiko for cerebrovaskulære hændelser hos patienter med cancer behandlet med Bevacizumab: A Meta-analyse. PLoS ONE 9 (7): e102484. doi: 10,1371 /journal.pone.0102484

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: April 1, 2014 Accepteret: 19. juni 2014, Udgivet: 15 jul 2014

Copyright: © 2014 Zuo et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse er støttet af National Natural Science Foundation of China (No81370468). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

der er især konstateret overekspression af vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) i flere tumortyper og er forbundet med en dårligere prognose patient [1]. VEGF binder til og aktiverer en receptor tyrosinkinase, stimulere væksten af ​​blodkar, som spiller en central rolle i væksten, invasion og metastase af tumorer. Afbrydelse af VEGF-signalering er stor fokus på nye kræftmedicin. Bevacizumab, et humaniseret rekombinant monoklonalt antistof mod VEGF, blev først godkendt i USA i 2004 til behandling af metastatisk kolorektal og endetarmskræft. Til dato er bevacizumab blevet godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration til behandling af metastatisk kolorektal cancer (mCRC), avanceret ikke-skællede ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), glioblastom og metastatisk renalcellecarcinom (mRCC).

Bevacizumab har vist sig at øge risikoen for arteriel iskæmi og alvorlig [2] blødning, [3], [4]. Men der er ingen beviser for en forening med øgede CNS iskæmiske hændelser eller CNS-blødning, de specifikke typer af arteriel iskæmi og blødning. Ranpura et al. foretaget en metaanalyse i 2010 og fandt, at bevacizumab øger risikoen for hjerte-iskæmi; Men risikoen for iskæmisk slagtilfælde med bevacizumab var ikke signifikant forskellig fra den for kontrollen [5]. Ligeledes i 2010, Hapani et al. rapporterede, at risikoen for CNS blødning med bevacizumab syntes at være lav [3]. Carden et al. konkluderede, at ingen forsøg rapporteret dokumentation en øget risiko for intrakraniel blødning under anti-VEGF-behandling, selv i nærvær af CNS metastaser [6]. Cerebrovaskulære hændelser er bivirkninger, der førte til morbiditet og mortalitet hos patienter med malignitet, og selvom sjældne, de er livstruende. CNS-blødning blev rapporteret at være årsag til dødsfald i en tredjedel af de patienter, som oplevede en blødning [7]. Derfor er det bydende nødvendigt at finde ud af, om sådanne cerebrovaskulære sygdomme udvikles som et resultat af bevacizumab behandling.

Nye RCTs er blevet udført i løbet af de seneste tre år [8], [9], [10], [11 ], [12]. Selvom ikke signifikant forskellig sammenlignet med kontroller, har flere undersøgelser rapporteret en højere forekomst af CNS iskæmi eller CNS-blødning med bevacizumab [8], [9], [10]. Vi mener, at de enkelte forsøg kan være begrænset hos patient nummer og at de tidligere metaanalyser var ikke tilstrækkelig stor til at afsløre en signifikant øget risiko for cerebrovaskulære hændelser hos patienter med bevacizumab. For yderligere at forstå disse spørgsmål, vi gennemførte en up-to-date, grundig litteratursøgning og meta-analyse til at karakterisere effekten af ​​bevacizumab på forekomsten af ​​cerebrovaskulære hændelser hos cancerpatienter.

Metoder

data Source

Vi udførte en omfattende søgning af citationer fra PubMed fra januar 1966 og februar 2014 vurderer hjælp af søgeord “bevacizumab”, “Avastin”, og “carcinoma /cancer”. Søgningen blev begrænset til randomiserede kliniske forsøg. Vi søgte også abstracts og virtuelle møde præsentationer fra American Society of Clinical Oncology konferencer afholdt mellem januar 2004 og november 2013 ved hjælp af søgeord “bevacizumab” eller “Avastin” og “randomiseret”. En uafhængig søgning ved hjælp af citationsdatabase Web of Science blev også gennemført for at sikre, at ingen kliniske studier var forpasset. Søgningen var oprindelig begrænset til engelske publikationer i mennesker. Vi screenede referencelisterne af de inkluderede studier og lignende publikationer. Resultaterne blev derefter hånd søgt efter støtteberettigede forsøg. Resultaterne blev dobbelt-tjekket og voldgiftsbeslutning af en anden forsker.

Study Selection

Formålet med denne undersøgelse var at bestemme, om bevacizumab bidrager til udviklingen af ​​CNS iskæmiske begivenheder eller CNS-blødning hos patienter med kræft. Derfor valgte vi til analyse kun de randomiserede kliniske forsøg, som direkte sammenlignede patienter med kræft i behandling med og uden bevacizumab. Forsøg, der opfyldte følgende kriterier blev inkluderet: (1) prospektiv fase II og III randomiserede kliniske forsøg med patienter med cancer, (2) randomiseret tildeling af deltagerne til at bevacizumab behandling eller kontrol i tillæg til nuværende kemoterapi og /eller biologisk middel, (3 ) direkte sammenligning af patienter med og uden bevacizumab behandling med data til rådighed for CNS-iskæmiske hændelser eller CNS-blødning.

data Extraction og kvalitetsvurdering

abstraktion data blev gennemført uafhængigt af to efterforskere (PYZ og YWL ) for at undgå bias i data-abstraktion proces, og eventuelle uoverensstemmelser mellem korrekturlæsere blev løst ved konsensus. For hver undersøgelse, vi udvundet følgende oplysninger: første forfatterens navn, udgivelsesår, retssagen, underliggende malignitet, antallet af indskrevne patienter, behandling arme, median opfølgning og bevacizumab dosis. CNS iskæmiske hændelser og CNS-blødning blev defineret og vurderet ifølge National Cancer Institute ‘s fælles terminologi kriterier for bivirkninger (version 1, 2 eller 3), som er blevet meget udbredt i kræft kliniske forsøg (Ekstra fil, tabel S1) [13] . Version 1 blev anvendt i 1 forsøg [14]; version 2 blev brugt i 3 forsøg [15], [16], [17]; version 3 blev anvendt i 12 forsøg [8], [9], [10], [11], [12], [18], [19], [20], [21], [22], [23] , [24], og den ene af forsøgene angav ikke [25]. eksisterer Mindre variation blandt disse versioner i klassificering CNS iskæmiske hændelser og CNS-blødning. Data om forekomsten af ​​cerebrovaskulære hændelser blev opnået fra sikkerhedsprofilen for hver undersøgelse. Kriterier blev vurderet for kvalitet, herunder randomisering og tildeling fortielse, blændende, stikprøvestørrelse, udelukkelser efter randomisering, og forskellige længder af opfølgning [26].

Statistisk analyse

STATA 12,0 (STATA Corp , College Station, Texas) og RevMan 5 (https://ims.cochrance.org/revman/download) blev anvendt til statistisk analyse. Til beregning af incidens, blev antallet af patienter med cerebrovaskulære hændelser og antallet af patienter i behandling med bevacizumab udvundet fra de sikkerhedsmæssige profiler af de udvalgte kliniske forsøg. Andelen af ​​patienter med cerebrovaskulære hændelser og de 95% CIs blev afledt fra hvert forsøg. Vi beregnede også RRS og cis af cerebrovaskulære hændelser hos patienter, der er tildelt til bevacizumab versus kontroller. At udforske en dosis og virkning, blev bevacizumab terapi yderligere opdelt i lav dosis (2,5 mg /kg pr uge) og høj dosis (5 mg /kg per uge). Udpegningen af ​​lav vs høj dosis er relativt vilkårlig. Vi har udført også undergruppeanalyser type cerebrovaskulære hændelser og underliggende malignitet.

Statistisk heterogenitet blandt forsøg indgår i metaanalysen blev kvantificeret med

jeg

2 statistik (100% * [ ,,,0],Q-

df

] /Q), som estimerer den procentdel af den samlede variation på tværs af studier grundet heterogenitet frem chance [27]. Hvis

jeg

2 værdi var større end 50%, antagelsen om homogenitet blev anset ugyldig, og den tilfældige effekter model blev rapporteret efter udforske årsagerne til heterogenitet. Ellers blev det faste effekter model rapporteret [28]. Offentliggørelse skævhed blev evalueret med Begg-og Egger tests [29], [30]. En to-tailed P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

befolkningskarakteristika og kvalitet

Vores indledende søgning gav alt 376 kliniske studier er relevante for bevacizumab. . Efter at have udelukket oversigtsartikler, fase I, single-arm fase II studier, case rapporter, metaanalyser, observationsstudier, RCT med begge arme indeholder bevacizumab, og data ikke tilstrækkelige til at vurdere cerebrovaskulære hændelser, valgte vi 17 randomiserede, kontrollerede forsøg. Den detaljerede udvælgelsesproces er repræsenteret i figur 1.

De karakteristika for hver RCT er præsenteret i tabel 1. Den baseline Eastern Cooperative Oncology Group performance status for de fleste patienter var mellem 0 og 1. Patienter skulle at have tilstrækkelige organfunktion, koagulering og hæmatologiske parametre. Patienter blev ekskluderet, hvis de havde signifikant kardiovaskulær sygdom, ukontrolleret hypertension, alvorlige ikke-helende sår, større operationer inden for de sidste 28 dage, blødende diatese eller betydelig koagulopati, hjernemetastaser, eller kendte CNS sygdom; hvis de krævede parenteral hydrering eller ernæring; eller hvis de modtog specifikke lægemidler menes at øge risikoen for blødning.

Vi har ikke skelne mellem høj- og alt-grade CNS iskæmiske hændelser eller CNS-blødning, som meget få studier rapporteret på all kvalitet eller lav kvalitet (grad 1-2) CNS iskæmi eller blødning. Alle RCT rapporterede CNS iskæmiske hændelser som high (grad 3-5). Et RCT rapporterede alle-grade CNS blødning [12], og en RCT nævnte ikke nogen klasse [24], alle andre RCTs rapporterede CNS blødning så høj kvalitet.

I alle undersøgelser blev patienterne randomiseret til enten en kontrol eller bevacizumab gruppe, med to tre-arm undersøgelser hver har to bevacizumab-behandlingsgrupper [10], [17], hvor patienterne modtog forskellige kombinationer. Otte forsøg var placebo-kontrolleret, dobbelt-blindet undersøgelser [8], [9], [12], [18], [21], [22], [23], [24], og resten af ​​forsøgene havde aktive kontroller [10], [11], [14], [15], [16], [17], [19], [20], [25]. Kvaliteten af ​​alle forsøgene var acceptabelt.

Risiko for cerebrovaskulære hændelser

I alt 12,917 patienter fra 17 RCT blev identificeret og inkluderet til analyse. Blandt de patienter, der blev administreret bevacizumab, meta-analyse afslørede, at resuméet hyppigheden af ​​cerebrovaskulære hændelser var 0,5% (95% CI, 0,3% -0,7%), som vist i tabel 2.

de observerede forekomst af cerebrovaskulære hændelser med bevacizumab kan have været påvirket af andre forstyrrende faktorer, såsom samtidig kemoterapi, underliggende malignitet, forhøjet blodtryk, diabetes, hyperlipidæmi, og medicin. For at vurdere særlige bidrag bevacizumab for risikoen for cerebrovaskulære hændelser og at udelukke indflydelse af forstyrrende faktorer, vi bestemt den samlede RR for cerebrovaskulære hændelser fra RCT, hvor patienterne blev behandlet med eller uden bevacizumab i kombination med samtidig standard antineoplastisk terapi.

Vi udførte en metaanalyse af 16 RCT (en retssag ikke var inkluderet i den endelige beregning af relativ risiko, fordi hverken kontrol eller bevacizumab grupper cerebrovaskulære hændelser). Ingen heterogenitet blev fundet blandt de undersøgelser, der indgår i analysen på trods klare forskel i tumortype og tilhørende behandling (figur 2). Ved hjælp af en fast-effekter model, resuméet samlede RR til bevacizumab versus kontrol var 3,28 (95% CI, 1,97-5,48). Således bevacizumab viste sig at øge risikoen for cerebrovaskulære hændelser betydeligt.

Den overordnede RR for cerebrovaskulære hændelser blev beregnet ved hjælp af en fast-effekter model. De områder af firkanterne er proportionale med de vægte, der anvendes til at kombinere data. Diamanten plot repræsenterer de overordnede resultater af de inkluderede studier. Et forsøg blev ikke medtaget i den endelige beregning af relativ risiko [23], fordi hverken kontrol eller de bevacizumab grupper havde begivenheder.

Risiko for CNS iskæmiske hændelser og CNS Blødning

Blandt de patienter, der fik administreret bevacizumab, meta-analyse afslørede, at forekomsten af ​​CNS iskæmiske tilfælde var 0,5% (95% CI, 0,3% -0,7%), med den højeste forekomst (1,9%) iagttaget i malignt mesotheliom forsøg [18] og den laveste forekomst (0,2%) fundet i en kolorektal cancer trial [17] (tabel 2). Forekomsten af ​​CNS blødning var 0,3% (95% CI, 0,1% -0,5%), med den højeste forekomst (1,4%), observeret i en glioblastom forsøg [8] og den laveste forekomst (0,1%) fundet i en kræft i æggestokkene retssag . [25]

Ved hjælp af en fast-effekter modellen, RR af CNS iskæmiske hændelser blev bestemt til at være 3,22 (95% CI: 1,71-6,07) sammenlignet med kontroller (Figur 3). RR af CNS-blødning blev bestemt til 3,09 (95% CI: 1,36-6,99) sammenlignet med kontroller. Derfor RRS af CNS iskæmiske hændelser og CNS-blødning hos patienter i bevacizumab var 222% og 209% større end kontrol behandling hhv. Dette fund antydede, at bevacizumab signifikant øget risiko for CNS iskæmiske hændelser og CNS-blødning.

RRS på CNS iskæmiske hændelser (A) og CNS-blødning (B) blev beregnet ved hjælp af en fast-effekter model. De områder af firkanterne er proportionale med de vægte, der anvendes til at kombinere data. Diamanten plot repræsenterer de overordnede resultater af de inkluderede studier.

Risiko for cerebrovaskulære hændelser og tumortype

Patienter med forskellige tumorer kan være på forskellige risici for cerebrovaskulære hændelser på grund af forskelle i tumorbiologi og tilknyttede behandlinger. Som en eksplorativ analyse blev udført stratificeret analyse baseret på den underliggende malignitet. Den højeste forekomst af cerebrovaskulære hændelser blev fundet i patienter med malignt mesotheliom (1,9%, 95% CI 0,7-4,4), mens den laveste forekomst blev observeret hos patienter med kræft i æggestokkene (0,1%, 95% CI 0,1-0,3).

Især den relative risiko for cerebrovaskulære hændelser var 6,42 (95% CI, 1,76-35,57) til metastatisk kolorektal cancer behandlet med bevacizumab sammenlignet med kontrol (tabel 2).

cerebrovaskulære hændelser og bevacizumab Dose

Vi vurderede, om dosis af bevacizumab er relateret til risikoen for cerebrovaskulære hændelser. En meta-analyse blev udført for at beregne RR forbundet med bevacizumab ved 2,5 eller 5 mg /kg /uge, når sammenlignet med kontroller. RR for cerebrovaskulære hændelser for bevacizumab på 2,5 mg /kg /uge var 1,96 (95% CI, 0,76-5,06) ved brug af fire RCTs herunder 4896 patienter. RR for cerebrovaskulære begivenheder på 5 mg /kg /uge var 3,97 (95% CI, 2,15-7,36) ved brug af 12 RCTs herunder 7809 patienter. Dette fund tyder på, at risikoen for cerebrovaskulære hændelser med bevacizumab var dosisafhængig (figur 4).

Oversigt over RRS af cerebrovaskulære hændelser for patienter, der fik bevacizumab ved 2 · 5 mg /kg pr uge (A) eller 5 mg /kg pr uge (B), der blev beregnet ved hjælp af en fast-effekter model. De områder af firkanterne er proportionale med de vægte, der anvendes til at kombinere data. Diamanten plot repræsenterer de overordnede resultater af de inkluderede studier.

Offentliggørelse Bias

Vi brugte Begg-og Egger s tests for at bestemme tilstedeværelsen af ​​publikationsbias vedrørende vores primære endepunkt (RR på cerebrovaskulære hændelser). De to-tailed p-værdier var 0,452 og 0,187 for Begg-og Egger tests, hhv. Således blev der ikke publikationsbias opdaget.

Diskussion

De fleste tidligere undersøgelser har fokuseret på udviklingen af ​​arterielle tromboemboliske hændelser, såsom lungeemboli og myokardieinfarkt [31], efter bevacizumab behandling. Begrænset oplysninger om virkningerne af bevacizumab på de cerebrale kar [32]. Vores undersøgelse viste, at bevacizumab var forbundet med en signifikant øget risiko for cerebrovaskulære hændelser (RR, 3,28; 95% CI, 1,97-5,48), herunder CNS-iskæmiske hændelser (RR, 3,22; 95% CI, 1,71-6,07) og CNS blødning ( RR, 3,09; 95% CI, 1,36-6,99). Den kliniske betydning af cerebrovaskulære hændelser hos cancerpatienter er tydelig på grund af deres forbindelse med betydelig sygelighed og dødelighed. Som bevacizumab er udbredt i rutinemæssig kræftbehandling og kliniske forsøg, er det vigtigt at forbedre diagnosticering og behandling af de cerebrovaskulære bivirkninger af bevacizumab. Denne undersøgelse kan hjælpe læger og patienter til korrekt forstå risikoen for cerebrovaskulære hændelser i bevacizumab terapi.

Mekanismer var involveret i disposition til trombose og blødning efter hæmning af VEGF-signalering. VEGF fremmer ikke blot endotelcelleproliferation, men også stimulerer endotelcelle overlevelse. Inhibering af VEGF kunne derved forringe endotelcellerne regenerationsevne, hvilket fører til trombose eller blødning [33]. VEGF spiller også en rolle i vaskulær beskyttelse, med virkninger på endotelceller medieret gennem sin anti-apoptotiske, antiinflammatoriske og pro-overlevelsesvirkninger. Bevacizumab kan øge ekspressionen af ​​proinflammatoriske cytokiner, beskadige blodkarrene i hjernen. VEGF øger produktionen af ​​NO og prostacyclin og undertrykker involverede veje i endotelcelleaktivering, apoptose, og koagulation [34]. Reduktioner i NO og prostacyclin kan prædisponere patienterne til tromboemboliske hændelser. Desuden bevacizumab øger risikoen for hypertension hos cancerpatienter [35], [36]. Forekomsten af ​​alle grader med hypertension hos patienter, der fik bevacizumab er 23,6%, og vedvarende hypertension permanent ændrer arkitekturen i blodkarrene, hvilket gør dem smal, stiv, deformeret og ujævn og derfor mere sårbar over for udsving i blodtrykket. Højt blodtryk i høj grad bidrager til CNS blødning.

På nuværende kontrovers er stadig, om Bevacizumab øger risikoen for cerebrovaskulære hændelser. Foreningen af ​​bevacizumab med øget risiko for CNS iskæmiske hændelser og CNS-blødning kan være blevet undervurderet af tidligere metaanalyser. Ranpura et al. omfattede fem RCTs rapportering iskæmisk slagtilfælde fra 2003 til 2010 og viste, at RR udvikle slagtilfælde med bevacizumab var 1,37 (95% CI: 0,67-2,79) [5]. Carden et al. vist, at selv i nærvær af kendte hjernemetastaser, synes anti-VEGF terapi for at være sikker, uden registrerede episoder af intracerebral blødning [6]. I en meta-analyse foretaget af Hapani et al. herunder to RCTs i 2010 RR på CNS blødning med bevacizumab var 6,01 (95% CI 0,72 til 50,0) [3]. Vi mente, at den manglende opdage den øgede risiko med bevacizumab i CNS iskæmiske hændelser og CNS-blødning var sandsynligvis på grund af det begrænsede antal af kliniske forsøg er inkluderet i disse undergruppe analyser.

Nye RCTs er blevet udført i løbet af de sidste mange år. Vi indsamlede i alt 17 RCTs rapportering cerebrovaskulære hændelser. Elleve af disse RCT rapporterede CNS iskæmiske hændelser, og otte rapporterede CNS blødning. Vores analyse viste, at risikoen for CNS-iskæmiske hændelser og CNS-blødning blev forøget over tre gange hos patienter behandlet med bevacizumab sammenlignet med kontroller. Vigtigt er det, blev risikoen for cerebrovaskulære hændelser hos patienter med CNS-metastaser, der modtager bevacizumab ikke fuldt vurderet. Beviser mangler i metastasebehandling fordi patienter med hjernemetastaser stort set er blevet udelukket fra de kliniske fase II og fase III undersøgelser.

Vi udforskes forholdet mellem bevacizumab dosis og cerebrovaskulære hændelser. Vi viste, at højdosis bevacizumab (5 mg /kg /uge) signifikant øget risiko for cerebrovaskulære hændelser, med en RR på 3,26 (95% CI, 1,81-5,86) sammenlignet med kontroller, mens lav-dosis bevacizumab (2,5 mg /kg /uge) ikke gjorde det, med en RR på 1,71 (95% CI, 0,62-4,70). Dette resultat tyder på, at den øgede risiko for bevacizumab-associerede cerebrovaskulære hændelser er dosisafhængig.

Denne undersøgelse viste også, at risikoen for cerebrovaskulære hændelser med bevacizumab kan variere med tumortype. Risikoen var signifikant forøget hos patienter med metastatisk kolorektal cancer, der fik bevacizumab (RR, 6,42; 95% CI, 1 · 16-35,57). Dette resultat er i overensstemmelse med behandlet i en kohorteundersøgelse i patient med stadie IV tyktarmskræft offentliggjort i 2012 [37]. Den højere risiko for cerebrovaskulære hændelser observeret hos patienter med metastatisk kolorektal cancer kan være forbundet med adjuvanten behandlingsformer, patienterne har modtaget, som har kendt cerebrovaskulære bivirkninger [14], [17]. En anden mulig forklaring er, at VEGF niveauet var højest hos patienter med mCRC i sammenligning med andre kræftformer [38]. Ingen blev fundet betydelig risiko for andre tumortyper. Hos patienter med glioblastom, forekomsten af ​​CNS blødning var høj (1,4%; 95% CI, 0,7% -2,2%) [8]. Kirurgi eller strålebehandling kan bidrage til denne høje forekomst i glioblastom patienter [39]. At etablere endeligt at bevacizumab øger risikoen for cerebrovaskulære hændelser i tumor typer undtagen mCRC, yderligere er der behov for store RCT.

fase II eller III RCTs har kriterier stramme inklusions- og eksklusionskriterier. Patienter blev udelukket, hvis de ikke har tilstrækkelige organfunktion, koagulering og hæmatologiske parametre. Derfor RCT fra vores rapport omfattede sjældent patienter med baseline signifikant ukontrolleret hypertension eller en forudgående historie for cerebrovaskulære hændelser. Det er tænkeligt, at satsen for cerebrovaskulære hændelser kunne være endnu højere i en virkelige liv med underliggende vaskulære co-morbiditet [2]. For patienter, der får bevacizumab, bør læger være meget årvågne for tegn på cerebrovaskulære lidelser. Hvis der registreres en cerebrovaskulær hændelse, er hurtig vurdering og behandling berettiget.

Vores undersøgelse havde flere begrænsninger. Første, på grund af antallet af RCT i hver tumortype var begrænset, vi ikke bestemme den nøjagtige tumortype forbundet med betydelig risiko. Flere tumortyper kun medtaget en RCT, såsom prostatacancer, mesotheliom, pancreascancer, brystcancer og renalcellecarcinom. er behov for yderligere RCTs. For det andet blev alle undersøgelser gennemført på forskellige institutioner, og evnen til at opdage cerebrovaskulære hændelser kan variere mellem disse institutioner, der kan resultere i en potentiel skævhed med at optage bivirkninger. Forekomsten af ​​cerebrovaskulære hændelser viste signifikant heterogenitet blandt de inkluderede studier. Beregning ved hjælp af random-effects model for forekomst estimering kan minimere dette problem. RRS rapporteret af alle undersøgelserne var bemærkelsesværdigt ikke-heterogen. For det tredje, var dette en metaanalyse foretaget på studietrin, og forstyrrende faktorer og specifikke risikofaktorer på patientniveau kunne derfor ikke vurderes og indgå i analysen. eksisterer betydelige variation blandt disse studier på grund af patientens valg (lokaliseret sygdom i Allegra forsøg og metastatisk sygdom i andre forsøg), tumortype, forsøg fase, og samtidig behandling. Endelig kunne der være en potentiel observationstid skævhed fordi bevacizumab ofte er forbundet med forlænget progressionsfri overlevelse.

Som konklusion vores undersøgelse viser, at det hidtil ukendte anti-angiogent middel bevacizumab er forbundet med en signifikant øget risiko for cerebrovaskulære hændelser, herunder både CNS iskæmiske hændelser og CNS-blødning, hos patienter med cancer fået samtidig kemoterapi. Risikoen kan variere med tumortype, med højere risici observeret i patienter med metastatisk kolorektal cancer. Risikoen var øget hos patienter i højere doser af bevacizumab. Fremtidige undersøgelser anbefales at undersøge risikoreduktion.

Støtte oplysninger

tabel S1.

National Cancer Institute ‘s fælles terminologi kriterier versioner 1-3 for cerebrovaskulære hændelser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0102484.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0102484.s002

(DOC)