PLoS ONE: prognostiske værdi af lange ikke-kodende RNA hotair i forskellige kræftformer

Abstrakt

Lang ikke-kodende RNA har været involveret i kræft progression, og høj HOX udskrift antisense intergeniske RNA (

hotair

) menes at være en dårlig prognostisk indikator i tumorigenese af multipel typer af kræft. Derfor er den foreliggende undersøgelse viser endvidere sin prognostisk værdi i tumor malignitet. En systematisk gennemgang af PubMed og Web of Science blev udført for at vælge litteratur er relevante for sammenhængen mellem

hotair

ekspressionsniveauerne og klinisk resultat af forskellige tumorer. blev efterfølgende analyseret Samlet overlevelse (OS), metastase overlevelse (MFS), gentagelse overlevelse (RFS), og sygdomsfri overlevelse (DFS). Data fra studier direkte rapportering en hazard ratio (HR) og den tilsvarende 95% konfidensinterval (CI) eller en

P Drømmeholdet værdi samt overlevelseskurver blev samlet i den aktuelle meta-analyse. I alt 2255 patienter fra 19 litteratur næsten udgivet i 2011 eller senere blev inkluderet i analysen. Resultaterne tyder på, at

hotair

var stærkt associeret med HR til OS af 2,33 (95% CI = 1,77-3,09,

P

heterogenitet = 0,016). Stratificerede analyser viser, at forhøjede niveauer af

hotair

synes at være en stærk prognostisk biomarkør for patienter med kolorektal cancer (HR = 3,02, 95CI% = 1,84-4,95,

P

heterogenitet = 0,699) og esophageal planocellulært karcinom (HR = 2,24, 95CI% = 1,67-3,01,

P

heterogenitet = 0,711), blev en lignende effekt også observeret i analysemetode og prøve, undtagen for etnicitet. Desuden hazard ratio for opregulering af

hotair

for MFS, RFS, og DFS var 2,32 (

P

0,001), 1,98 (

P

= 0,369 ), og 3,29 (

P

= 0,001), hhv. Sammenfattende det høje niveau af

hotair

er intimt forbundet med en negativ OS i talrige kræftformer, hvilket tyder på, at

hotair

kan fungere som en potentiel biomarkør for udvikling af maligniteter.

Henvisning: Deng Q, Sun H, han B, Pan Y, Gao T, Chen J, et al. (2014) prognostiske værdi for Long Ikke-Coding RNA

hotair

i forskellige kræftformer. PLoS ONE 9 (10): e110059. doi: 10,1371 /journal.pone.0110059

Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien

Modtaget: Juli 20, 2014 Accepteret: September 2, 2014; Udgivet: 10. oktober 2014

Copyright: © 2014 Deng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Dette projekt blev støttet af tilskud fra The National Nature Science Foundation of China, Nanjing Videnskab og Teknologi Udvalg Project ((nr 81.172.141, 81.200.401.) nr. 201108025), Nanjing Medical Technology Development Project (nr. ZKX11025), Nanjing Sundhed Young Talent Project, Jiangsu Provincial Key Medicinske Talents til SKW, og Nanjing Medical Science og Teknik Development Foundation til YQP (Nr. QRX11255) og B.S.H. (Nr. QRX11254). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kodende RNA’er (ncRNA) identificeres indledningsvis fra sekventering og microarray for hele genomet og transkriptom, og er blevet fundet mindst 90% af ncRNAer at blive aktivt transkriberet [1], [2]. Transkriptionen af ​​ncRNA afsløret sin komplikation i biogenese end proteinkodende RNA, såsom omfattende antisense, overlappende og ikke-kodende RNA-ekspression [3], [4], [5]. Trods indledende argument hævdede, at ncRNA kan være en falsk transkriptionel støj, stigende beviser foreslået, at ncRNAer kan spille en dominerende biologiske rolle i celle metabolisme og overlevelse [6], [7], [8], [9]. Desuden vises de seneste undersøgelser, at lange ikke-kodende RNA’er (lncRNA, 200NT i længde) udtrykker på vævsspecifikke mønstre, og at det er unormalt reguleret i en lang række sygdomme, herunder cancer [10], [11], [12] , [13]. Flere lovgivningsmæssige baser har været involveret i reguleringen af ​​lncRNA, såsom transkriptionel regulering, epigenetisk regulering, og posttranskriptionel regulering [9], [14]. Desuden lncRNAs udviser unikke profiler i mange former for kræft, som repræsenterer carcinogenese og progression betragtes som en indikator for patientresultater [15], [16], [17].

hotair

, en fremtrædende fokuseret lncRNA, blev oprindeligt rapporteret at være impliceret i primær brystcancer og brystkræft metastase, hvor forhøjede

hotair

fremmet tumorindtrængen og metastase [18].

hotair

overekspression har vist sig at være associeret med ekspression af Polycomb undertrykkende kompleks 2 (PRC2), inducere dets forbindelse methylering af histon H3 lysin 27 (H3K27) [10], [18]. Ud over brystkræft [18], de seneste kliniske beviser viser

hotair

er også involveret i udviklingen af ​​mange andre former for kræft, såsom hepatocellulært karcinom (HCC) [19], kolorektal cancer (CRC) [ ,,,0],20], esophageal planocellulært karcinom (ESCC) [21], hvilket tyder på, at

hotair

udtryk fungerer som en prognostisk faktor for tumorigenese. Selvom

hotair

udtryk anses for at vedrørende klinisk prognose af flere kræftformer, virkningen af ​​

hotair

på udviklingen af ​​kræft stadig undvigende. Nogle undersøgelser rapporteret, at opregulering af

hotair

bidrager til tumorigenese, herunder blærekræft [22], livmoderhalskræft [23], kolorektal cancer [24], osv, mens nogle få beviser udviste en negativ effekt anerkendt som en beskyttende faktor til mod carcinogenese [25]. Det er derfor nødvendigt at afklare forholdet mellem

hotair

og kræft. Således er den foreliggende undersøgelse foretaget den første meta-analyse ved hjælp af kvalificerede relevante litteratur for at opnå en præcis vurdering af sammenhængen mellem

hotair

udtryk og kræft klinisk prognose.

Materialer og Metoder

Datakilder og søgninger

de offentliggjorte data søger blev udført ved hjælp af en litteraturgennemgang-system med Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyse retningslinjer [26]. De udvalgte litteratur blev bestemt via en elektronisk søgning af PubMed og Web of Science ved hjælp af disse følgende ord: “

hotair

“, “kræft eller tumor eller carcinomer” og “prognose eller resultat”. Den sidste søgning blev opdateret i 18. juli blev 2014. Citation lister over hentede artikler søgte manuelt for at sikre følsomhed søgestrategien

Study valg

Undersøgelser betragtes som støtteberettigede opfyldt følgende kriterier:. 1 ) undersøgte patienter med enhver form for kræft; 2) udforskede sammenhængen mellem

hotair

og klinisk prognose; 3) tilgængeligheden af ​​en hazard ratio (HR) og 95% konfidensinterval (CI) eller en

P

værdi for samlet overlevelse (OS). For en sekundær analyse blev undersøgelser, herunder en højtstående repræsentant for metastase overlevelse (MFS), sygdomsfri overlevelse (DFS), eller fornyet overlevelse (RFS) også bruges til yderligere at analysere. OS [27], MFS [28], DFS [27], og RFS [29] blev beskrevet tidligere; 4) offentliggjort som en fuld papir på engelsk. Undersøgelser blev udelukket baseret på følgende kriterier: 1) duplikerede studier anmeldelser, breve, upublicerede data og kommentarer; 2) der er offentliggjort i andet sprog end engelsk; 3) manglende vigtige oplysninger for yderligere analyse; 4) ikke-menneskelige forskning.

Dataudtræk

To efterforskere (QWD, HLS) uafhængigt evalueret og udtrukne data fra hver identificeret studier baseret på kriterier som inklusion og eksklusion. Tilsvarende forfattere blev kontaktet for at afklare manglende eller flertydige data. OS blev behandlet som en dominerende resultat af interesse, men MFS, RFS og DFS blev fastsat som de sekundære udfald. Følgende oplysninger blev omhyggeligt udvundet: navn på første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet af studiepopulationen, type prøve, kræft type, antal patienter indgår i analysen, afsløring metode

hotair

, cut-off definitionen af ​​høj

hotair

, opfølgning periode, og HR og tilsvarende 95% CI for OS, MFS, RFS eller DFS er relevant. Kræft typen undergrupper blev genereret for det vigtigste resultat, hvis mindst to undersøgelser af type kræft var tilgængelige; den eneste undersøgelse blev samlet i en undergruppe kaldet “Anden”. HR blev først udvundet multivariabel analyse, hvor tilgængelig. Ellers blev HR udvundet univariat analyse, og beregnes ud fra Kaplan-Meier overlevelse kurven ved HR digitizer software Engauge 4.0 som tidligere beskrevet [30].

statistiske analyser

Alle udtrukne data blev kombineret i en meta-analyse ved hjælp af STATA softwareversion 11.0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA). Hazard ratio med de tilsvarende 95% CIs blev anvendt til at estimere styrken af ​​sammenhængen mellem

hotair

og klinisk prognose. Hvis HR ikke var direkte rapporteret, var en matematisk beregning foretaget ved at beregne de nødvendige data på grundlag af de tidligere rapporterede metoder [31]. Cochran Q test og Higgins I-squared statistik blev anvendt til at estimere heterogenitet poolede resultater. Hvis

P

0,05 for Q-test viste signifikant heterogenitet blandt undersøgelser, den tilfældige effekter model (DerSimoian-Laird metode) blev implementeret for at beregne de samlede HRs [32]. Ellers blev det faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden), der anvendes [33]. For yderligere at udforske den potentielle kilde til heterogenitet blandt undersøgelser blev meta-regression udført udnytte variabler som kræft type, etnicitet, analysemetode, type prøve. For at validere stabiliteten af ​​resultater i denne meta-analyse blev følsomhedsanalyse udført ved sekventiel udeladelse af hver enkelt undersøgelse. Offentliggørelse skævhed blev gennemført af Begg s tragt plot og Egger s lineær regressionstest og en

P

. 0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias

Resultater

Karakteristik af undersøgelser

Der var 71 papirer i den elektroniske søgning af PubMed og EMBASE. På grundlag af inklusionskriterierne, blev 19 støtteberettigede papirer indskrevet i denne meta-analyse (vist i figur 1). De vigtigste egenskaber ved inkluderede studier er vist i tabel 1; alle undersøgelser blev næsten offentliggjort i 2011 eller senere. Der var 16 studier til OS, 3 for MFS, 3 for RFS, og 2 for DFS i meta-analysen. Deltagere i 16 studier var asiatiske og i de andre 3 studier var kaukasisk. Forskellige kræftformer blev registreret i vores undersøgelse, herunder BC, HCC, CRC, ESCC etc. De typer af prøven var væv til toogtyve undersøgelser og blod for en undersøgelse. De afskæringsværdier, der indgår i undersøgelserne var inkonsekvent på grund af forskellige påvisningsmetoder, selv i 6 undersøgelserne ikke er blevet indberettet. Hazard ratio med de tilsvarende 95% CIs blev udvundet fra univariat analyse og de grafiske overlevelse parceller i 6 studier, og multivariat analyse i 18 studier.

Samlet overlevelse

vigtigste resultater af denne meta-analyse er vist i tabel 2. 16 studier omfattende 1844 patienter rapporterede HR til OS. Det foreslås, at forhøjet

hotair

forudsagde et dårligt resultat for OS (HR = 2,33, 95% CI = 1,77-3,09,

P

H = 0,016, figur 2). Stratificerede analyser fra kræft, som er angivet, at den prognostiske effekt af

hotair

var højest i CRC (HR = 3,02, 95% CI = 1,84-4,95,

P

H = 0,699), efterfulgt af ESCC (HR = 2,24, 95% CI = 1,67-3,01,

P

H = 0,016). HR for undergruppen af ​​andre kræftformer var 2,18 (95% CI = 1,25-3,78,

P

H = 0,001).

Effekten af ​​forhøjede

hotair

på OS blandt forskellige racer er vist i tabel 2. De hazard ratio var 2,43 (95% CI = 1,99-2,97,

P

H = 0,894) for asiatisk, og 1,92 (95% CI = 0,31-11,91,

P

H = 0,001) for kaukasisk. Når forskellige analysemetoder blev overvejet,

hotair

var en stærk prognostisk markør både univariat analyse (HR = 2,13, 95% CI = 1,71-2,65,

P

H = 0,329) og ved multivariat analyse (HR = 2,26, 95% CI = 1,59-3,20,

P

H = 0,009). Udførelse undergruppe analyser stratificeret efter prøven, øget

hotair

blev tæt forbundet med dårlig prognose, både i væv (HR = 2,29, 95% CI = 1,72-3,04,

P

H = 0,015 ) og i blodet (HR = 4,96, 95% CI = 1,10-22,37).

Følsomhedsanalyse fremgår af figur 3. resultatet mønster blev ikke signifikant påvirket ved at fjerne enkelt undersøgelse hver gang. Begg s tragt plot og Egger s lineære regression test blev gennemført til vurdering publikationsbias. Formen af ​​tragten plot viste ingen signifikant asymmetri i figur 4. Efterfølgende Egger test også foreslået noget bevis for offentliggørelse bias (

P

= 0,110).

Hver undersøgelse repræsenteret ved en cirkel. Den vandrette linje repræsenterede pooled effekt estimat.

Metastase overlevelse, recidiv overlevelse og sygdomsfri overlevelse

Tre studier omfatter 421 patienter rapporterede HRs for MFS. Samlet set

hotair

større end cut-off var forbundet med en højtstående repræsentant for MFS af 2,32 (95% CI = 1,62-3,33,

P

H = 0,080). Tre studier omfatter 506 patienter viste HRs for RFS.

hotair

blev ikke knyttet med dårlige RFS. To undersøgelser omfatter 141 patienter rapporterede HRs for DFS. Opregulering af

hotair

forudsagt en dårlig klinisk resultat for DFS (HR = 3,29, 95% CI = 1,61-6,70,

P

H = 0,969).

diskussion

Som en roman molekylære grundlag, studiet af lncRNA har fokuseret på effekten af ​​lncRNA på kræft patogenese og prognose, der giver en ny indsigt i kræft terapeutisk strategi [34], [35]. Trods betydelige fremskridt i lncRNAs i cancer nosogenese og prognose, er den prognostiske effekt af lncRNAs stadig forvirret. At udforske den prognostiske konsekvenser af lncRNAs i kræft, blev dette system gennemgang og meta-analyse udført for at undersøge virkningen af ​​

hotair

på tumor prognose for at opnå en mere ensartet og præcis konklusion.

Her er vi foretog metaanalyse af 18 litteratur omfatter 2255 patienter med tumorer til at vurdere den prognostiske effekt af

hotair

. Vi fandt, at en accordant effekt af en forhøjet

hotair

på OS (HR = 2,33) med de tilsvarende hazard ratio mellem forskellige kræft typen undergrupper og på tværs af analysemetoder eller prøver, med undtagelse af etnicitet undergrupper.

hotair

har vist sig at bidrage til udviklingen af ​​mange typer cancer og er i dag betragtes som kendetegnende for cancer [36]. Den stærke indvirkning på OS var højest i CRC, som er yderligere understøttet af beviser,

hotair

spiller en afgørende rolle i carcinogenese af CRC som følge af forfremmet multipotente celledifferentiering [20]. Især de forhøjede niveauer af

hotair

er stærkt forbundet med dårligere OS i asiatiske, men ikke i kaukasisk, tyder på, at samspillet mellem genetiske og miljømæssige faktorer kan bidrage til udviklingen af ​​kræft. Desuden kunne klinisk-patologiske funktioner og narkotikabehandling status ændre effekten af ​​

hotair

[25]. Men en undersøgelse rapporterede, at

hotair

inducerer undertrykkende kromatin status ved at fremme dannelsen af ​​H3K27, tyder på, at

hotair

kan fungere som et tumorsuppressorgen ved at hæmme proliferation af cancer stamceller [18] . Den foreliggende undersøgelse yderligere at kontrollere, at niveauerne for

hotair

er stærkt forbundet med udvikling af kræft, selvom den prognostiske effekt af

hotair

på MFS og DFS stadig forblev i de fremtidige undersøgelser. Vigtigt er det, at resultaterne er konsistente i de testede typer af kræft uanset forskellige data ressourcer og analysemetoder.

De mekanismer der ligger til grund sammenhængen mellem de høje niveauer af

hotair

og dårligt resultat af alle kræfttilfælde kan stadig uklart. Denne undersøgelse kan forudsige følgende potentielle mekanismer involveret i den prognostiske betydning af

hotair

på carcinogenese.

hotair

regulerer kromatin methyleringsstadiet ved at inducere genom-dækkende retargeting af PRC2 og fremmer metastase af brystkræft ved at lukke munden på flere metastase-undertrykke gener [18]. Derfor PRC2 er blevet rapporteret at være involveret i stamcelle pluripotens og progression ofEZH2, SUZ12, og europæiske demokratifond [36], [37]. Konsekvent,

hotair

knockdown ikke kun undertrykt celle invasion, men også faldet celleproliferation, ændret cellecyklusprogression, og induceret apoptose [38].

Læger foretrækker at bruge prognostisk data når man taler til patienterne . Som

hotair

tilbyder uafhængig prognostisk information, kan vi indarbejde

hotair

i en enkel score for at give et passende terapeutisk strategi. I de seneste år, et par kliniske studier med kræftpatienter viste, at reducere niveauer af

hotair

er tæt forbundet med en god respons på behandling [39]. Desuden

hotair

er blevet verificeret til at være en uafhængig prognostisk indikator i CRC patienter [24]. Det blev foreslået, at ændre blod

hotair

niveauer kan være nyttige til at skræddersy behandling til kræftpatienter.

Nogle begrænsninger i denne undersøgelse bør anerkendes. For det første, sammenfattet kun data snarere end individuelle patientdata blev brugt. For det andet er en del af undersøgelser, især i undergrupper analyser var let relativ. For det tredje, fordi nogle cut-off-værdier ikke blev rapporteret, og kriterierne for beregning af cut-off værdi var inkonsekvent, stratificeret analyse af cut-off-værdier blev ikke gennemført for at foreslå, om afskæringsværdier var oprindelsen af ​​heterogenitet. For det fjerde, vi kun medtaget undersøgelser rapporterer HR eller overlevelseskurver, og dermed nogle publikationer rapportering om den prognostiske værdi af

hotair

blev udelukket. For eksempel blev rapporteret kun odds ratio, så selektionsbias kan optrådte. Endelig er de fleste af de inkluderede studier ikke udtrykkeligt kontrollere for sådanne samtidige tilstande, og disse kan forvirre måling af

hotair

.

Sammenfattende opregulering af

hotair

er forbundet med negativ overlevelse i mange typer af kræft, og

hotair

kan tjene som et effektivt prognostisk biomarkør til diagnosticering af kræft. Derfor klinisk kontrol af niveauerne af

hotair

udtryk kan give en lovende tilgang til at identificere patienter, som ville kræve mere intimt pleje personligt skræddersyet medicinsk inspektion for at overvåge forebyggelse og behandling af kræft.

Støtte Information

Figur S1. .

Flowdiagram

doi: 10,1371 /journal.pone.0110059.s001

(TIF)

Figur S2.

Forest plots

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110059.s002

(TIF)

Figur S3. .

Følsomhedsanalyse

doi: 10,1371 /journal.pone.0110059.s003

(TIF)

figur S4.

Tragt plot

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110059.s004

(TIF)

tabel S1. Salg vigtigste karakteristika

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110059.s005

(XLSX)