PLoS ONE: Twenty-syv års fase III studier for patienter med udbredt sygdom småcellet lungekræft: Skuffende Results

Abstrakt

Baggrund

Kun få studier har formelt vurderet, om behandlingsresultater har forbedret betydeligt i årenes løb for patienter med udbredt sygdom småcellet lungecancer (ED-SCLC) indskrevet i fase III-studier. Formålet med den aktuelle undersøgelse var at bestemme den tid tendenser i resultaterne for patienterne i disse forsøg.

Metoder og Resultater

Vi søgte efter forsøg, der blev rapporteret fra januar 1981 til august 2008. fase III randomiserede, kontrollerede forsøg var støtteberettigede, hvis de sammenlignes første-line, systemisk kemoterapi for ED-SCLC. Data blev evalueret ved anvendelse af en lineær regressionsanalyse. Resultater: I alt blev 52 studier identificeret, der var blevet indledt mellem 1980 og 2006; disse undersøgelser omfattede 10,262 patienter med 110 kemoterapi arme. Antallet af randomiserede patienter og andelen af ​​patienter med god performance status (PS) steg over tid. Cisplatin-baserede regimer, især cisplatin og etoposid (PE) regime, er i stigende grad blevet undersøgt, mens cyclophosphamid, doxorubicin, og vincristin-baserede regimer er blevet mindre undersøgt. Multipel regressionsanalyse viste ingen signifikant forbedring i overlevelse gennem årene. Derudover har brugen af ​​en PE-regime ikke påvirke overlevelse, mens andelen af ​​patienter med god PS og forsøgsdesign tildele profylaktisk kraniel bestråling væsentligt var forbundet med positivt resultat.

Konklusioner og Betydning

overlevelsen af ​​patienter med ED-SCLC indskrevet i fase III studier ikke væsentlig forbedring i løbet af årene, hvilket tyder på behovet for yderligere udvikling af nye mål, nyere agenter, og omfattende patientpleje

Henvisning:. Oze I, Hotta K, Kiura K, Ochi N, Takigawa N, Fujiwara Y, et al. (2009) Tyve-syv års fase III forsøg for patienter med udbredt sygdom småcellet lungekræft: Skuffende resultater. PLoS ONE 4 (11): e7835. doi: 10,1371 /journal.pone.0007835

Redaktør: Joseph Najbauer, City of Hope National Medical Center, USA

Modtaget: Juni 24, 2009; Accepteret: 5 oktober 2009; Udgivet: November 13, 2009

Copyright: © 2009 Oze et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er en førende årsag til kræft-relaterede dødelighed i mange industrialiserede lande. Småcellet lungekræft (SCLC), der tegner sig for omkring 15% af alle tilfælde af lungekræft, er kategoriseret i to kliniske faser: begrænset sygdom (LD) og omfattende sygdom (ED). For patienter med ED-SCLC, kombinationskemoterapi er grundlaget for behandlingen.

I 1980’erne den mest udbredte kombination af lægemidler til den indledende behandling af ED-SCLC var cyclophosphamid, doxorubicin, og vincristin (CAV), som frembragte en median overlevelsestid på 9 til 11 måneder [1]. I slutningen af ​​1980’erne blev en kombinationsbehandling af cisplatin og etoposid (PE) indført, og et skiftende regime af PE og CAV er blevet bredt undersøgt i randomiserede kontrollerede forsøg [2].

I 1999, resultaterne af en systemisk gennemgang angivet en beskeden forbedring i årenes løb i overlevelsestiden af ​​patienter med ED-SCLC behandlet med kemoterapi mellem 1972 og 1994 [3]. Denne forbedring var potentielt henføres til (i) indførelse af PE regime i slutningen af ​​1980’erne og (ii) forbedringer i understøttende behandling og generel ledelse af patienterne. Men inkluderet bare nordamerikanske forsøg, dette og vil give nogle begrundelse for at se på den verdensomspændende resultat.

Et årti er gået, siden at systemisk gennemgang, og de seneste kliniske forsøg har undersøgt nyere antineoplastiske midler såsom irinotecan og topotecan. Således har vi udført en litteratursøgning for at afgøre, om patientens udfald har forbedret behandling af ED-SCLC.

Materialer og Metoder

Søgning

Vi søgte efter forsøg, der var rapporteret fra januar 1981 til august 2008. for at undgå publikationsbias identificerede vi både offentliggjorte og ikke-offentliggjorte forsøg via en computer-baseret søgning af PubMed databasen og abstracts fra tidligere konferencer i American Society of Clinical Oncology (1998-2008). Vi brugte de følgende søgetermer:

lunge neoplasme

,

karcinom

,

småcellet

,

kemoterapi

, og

randomiserede, kontrollerede forsøg

. Søgningen blev styret af en grundig gennemgang af referencelister fra originale artikler, oversigtsartikler, relevante bøger, og Læge data Query register over kliniske forsøg.

Valg

fase III randomiserede kontrollerede forsøg var berettiget til optagelse i denne undersøgelse, hvis de sammenlignes første-line, systemisk kemoterapi for ED-SCLC, der indeholdt cytostatika, giver året for retssagen indvielse. Forsøg blev udelukket, hvis de kun undersøgte immunterapi regimer, eller hvis de inkluderede kun respondenter til den oprindelige kemoterapi. Forsøg oprindeligt designet til at vurdere kombineret modalitet behandling, herunder strålebehandling og kirurgi samtidig gennemgået med den indledende kemoterapi, blev også udelukket, men dem eventuelt designet til at foretage disse behandlinger eller profylaktisk kraniel bestråling (PCI) sekventielt efter induktion kemoterapi var tilladt. Nogle fase III forsøg indarbejdet patienter med både LD-SCLC og ED-SCLC. Disse blev betragtet kun støtteberettigede, hvis kunne alene opnås overlevelsesdata for patienter med ED-SCLC. Vi erkender, at definitionerne af LD-SCLC og ED-SCLC variere noget i de forskellige grupper sammenlignet, og vi kunne ikke strengt omfordele hver patient, fordi vi ikke kunne få adgang til den enkelte patient databaser. I stedet har vi anvendt definitionen beskrevet i de enkelte oprindelige rapport til denne undersøgelse. Hvis der ikke relevante beskrivelser blev dokumenteret, vi mente, at definitionen i dette forsøg ville have været baseret på retningslinjerne i eksistens på tidspunktet for retssagen indledning [4], [5]. De kontrolgrupperne i hver fase III studier blev identificeret baseret på udsagn i hvert forsøg.

Gyldighed Assessment

For at undgå bias i data abstraktion proces, fire medicinske onkologer (IO, NO, YF, og KH), hvoraf den ene (KH) har en bestyrelse certifikat for medicinsk onkologi, uafhængigt indvindes data fra forsøgene og efterfølgende sammenlignet resultaterne. Alle data blev kontrolleret for intern konsistens, og uenigheder blev løst ved diskussion blandt efterforskerne

Data Abstraction

Følgende oplysninger er indhentet fra hver rapport:. År af trial indledning (dvs. år, hvor den første patient blev påløbne); antal patienter indskrevet og randomiseret; median alder af patienter; Andelen af ​​patienter med god performance status (PS); Andelen af ​​patienter, der var mænd, og som ikke havde haft hjernen metastase; kemoterapi; definition af ED; beskrivelse af administrationen af ​​sekventiel thorax bestråling, kirurgi, eller PCI som en af ​​de forsøg design; og median overlevelsestid (per behandling arm).

Undersøgelse Egenskaber

Alle undersøgelser omfattede var fase III randomiserede kontrollerede forsøg af første-line systemisk kemoterapi for ED-SCLC. Undersøgelsen resultater var median overlevelsestid. Variation i undersøgelsens karakteristika og kliniske heterogenitet mellem studier blev justeret statistisk (se nedenfor).

Kvantitative data Synthesis

Data fra fase III-studier blev evalueret ved hjælp af multiple, trinvis regressionsanalyse (med følgende stepping kriterier metode: sandsynligheden for F for at komme ind i modellen, 0,05; at fjerne fra modellen, 0,10). Dataene analyseret inkluderet år med trial indledning, brug af PE regime, maksimal alder af patienter, andelen af ​​patienter med god PS, andelen af ​​mandlige patienter, og definition af PCI-indstillinger. Disse data blev anvendt til at bestemme, hvorvidt hver enkelt faktor havde en uafhængig effekt på overlevelsen af ​​patienter med ED-SCLC, som blev behandlet i fase III studier over tid. Alle

P

værdier svarede til 2-sidede test, og signifikans blev sat til

P

. 0,05

Resultater

Trial Flow /Flow af inkluderet Undersøgelser

Figur 1 viser et rutediagram for denne undersøgelse. I alt blev 52 forsøg for ED-SCLC identificeret som et resultat af de computerbaserede og manuelle søgninger efter relevante artikler, abstracts og referencer (se venligst File S1). var blevet afsat i alt 10,262 patienter tilfældigt til 110 kemoterapi arme.

Undersøgelse Egenskaber

Tabel 1 viser de grundlæggende karakteristika af afprøvningerne. Forsøg blev påbegyndt mellem 1980 og 2006. Antallet af randomiserede patienter og andelen af ​​patienter med god PS steget over tid (13,9 patient stigning /år,

P

0,001 og 1,32% stigning /år,

P

0,001 henholdsvis, figur 2A og 2B), mens andelen af ​​mandlige patienter forblev konsekvent (0,47% fald /år,

P

= 0,114, figur 2C). I 19 forsøg, der tildelte PCI, blev det planlagt, at patienter, der opnåede et komplet respons (CR) eller CR /partielt respons (PR) efter induktion kemoterapi ville modtage PCI. Tretten (25%) af de 52 fase III forsøg viste en statistisk signifikant forskel i overlevelse tid. Af disse otte gik ind for patienten kohorte, der modtog den eksperimentelle behandling sammenlignet med kontrolgruppen, mens de resterende fem gik ind for, at der i kontrolgruppen.

Disse diagrammer viser foreningerne mellem år trial indledning og antal randomiserede patienter (A), andelen af ​​patienter med god PS (B), og andelen af ​​mandlige patienter (C) i hvert forsøg. Størrelsen af ​​udfyldte cirkler repræsenterer data vægtet på basis af antallet af randomiserede patienter. Forkortelser:. PS, performance status

Typer af kemoterapi Arms

Der var 110 kemoterapi behandlingsgrupper i de 52 fase III forsøg (tabel 2). Cisplatin-baserede regimer blev den hyppigst undersøgt. PE regime, der i øjeblikket betragtes som den standard behandling for patienter med ED-SCLC, har i stigende grad blevet undersøgt (figur 1). Som forventet blev CAV skiftevis PE regime udførligt undersøgt i 1980’erne, men det faldt i 1990’erne.

Tendenser i Patient Survival

Data om patientens overlevelse var tilgængelige fra alle 52 forsøg og 110 kemoterapi arme og analyseret ved behandling arm. En spredningsdiagram af de to parametre (år af trial indledning og median overlevelsestid) viste, at hældningen på monteret linje var 0,021, hvilket indikerer en 0,021 måned (0,63 dage) stigning i median overlevelsestid årligt (

P

= 0,272, figur 3). Multipel regressionsanalyse, justere flere confounding forsøg egenskaber, viste heller ingen signifikant sammenhæng mellem de to parametre (regression koefficient for år af trial indledning = 0,011, 95% konfidensinterval = -0.36-0.38,

P

= 0.950 ; tabel 3). I denne indstilling, blev andelen af ​​patienter med god PS signifikant associeret med et positivt resultat. Den multiple regressionsanalyse viste også en betydelig indflydelse på PCI indstilling på overlevelse forlængelse. Dette resultat er delvist støttet af en nylig rapport om overlevelse fordel af PCI i ED-SCLC-patienter, der reagerede på indledende kemoterapi [6].

Analyse blev vægtet med antallet af randomiserede patienter. Hvert forsøg er repræsenteret ved en cirkel; størrelsen af ​​hver cirkel er proportional med prøvens størrelse af randomiserede patienter i givet forsøg.

Diskussion

Vores resultater viser ingen signifikant forbedring i patienternes resultater gennem årene i fase III forsøg med systemisk kemoterapi for ED-SCLC, med en stigning på 0,021 måneder (0,63 dage) om året (univariat analyse

P

= 0,272, figur 3) bekræftede i multivariat model (

P

= 0,950; tabel 3). Men andelen af ​​patienter med god PS og forsøgsdesign tildele PCI for dem med CR eller CR /PR væsentligt påvirket overlevelse (tabel 3).

Indførelsen af ​​flere stof regimer har været et stort fremskridt i behandling af ED-SCLC; ja, CAV regime gav en overlevelsestid omtrent dobbelt så lang som den single-agent terapi ofte anvendes i begyndelsen af ​​1970’erne [1], [7]. Imidlertid har overlevelsesfordel fra kemoterapi nået lidt af et plateau, selv med indførelsen af ​​PE regime i nyere kliniske forsøg i sammenligning med CAV regime eller CAV alternerende PE [2], [8], [9], [ ,,,0],10]. Desuden er de fleste af nyere antitumormidler indført efter PE (f.eks irinotecan og topotecan) undlod at væsentligt forlænge overlevelsen i indstillingen første linje over standard PE regime [11], [12], [13], [14], [15]. Således er baseret på disse resultater, vores vigtigste resultater viser nogen væsentlig forbedring i overlevelse siden 1980. I modsætning hertil en undersøgelse fra 1999 viste en signifikant stigning i den samlede overlevelsestid [3]. Denne forskel i den tid tendens i samlet overlevelse kan primært henføres til forskelle i undersøgelsen periode (år af trial indledning: 1972-1994 vs. 1980-2006 i den tidligere og nuværende undersøgelse, henholdsvis; [3])

i figur 3 forsøg mellem 2000 og 2005 syntes at vise omfattende klyngedannelse med median overlevelsestid på omkring ti måneder. Det ville være tilskrives nogle fælles karakteristika blandt disse forsøg, såsom relativt uniformerede kemoterapeutiske regimer (cisplatin-baserede dem) og større antal af de registrerede patienter. I modsætning hertil var der andre forsøg arme, der gav den længste versus korteste overlevelsestid (14-15 måneder versus 5-6 måneder). Disse omfattede mindre antal af de inkluderede patienter, som muligvis resulteret i en bred vifte distribution i figuren.

Vi undersøgte en lignende problem tidligere [16], nemlig udviklingen i prognosen i årenes løb i kemo-naive patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) indskrevet i fase III-studier. Analysen tilsvarende afslørede en meget lille stigning i patient overlevelse (3,61 dage om året), men en, der var statistisk signifikant i multiple regressionsmodel (

P

0,001;. ([16]) Der kan være flere potentielle faktorer bag sådanne forskelle i de statistiske resultater i SCLC og NSCLC indstillinger. det vigtigste er, at nye aktive stoffer såsom taxaner dukkede op i behandling af NSCLC [17], [18] og få nye midler, herunder molekylær målrettet agenter, gjorde i behandling for SCLC [11], [19], [20], [21] i disse studieophold. En anden hypotese er, at fremskreden NSCLC vil være mere påvirket end SCLC med bly tid forudindtagethed gennem tidlig opsporing med forbedrede billeddiagnostiske teknikker, primært fordi væksten i NSCLC er generelt mindre hurtig end SCLC hele dets naturlige historie [22]. fremskridt i støttende pleje praksis ville føre til forbedringer i overlevelsen blandt patienter med fremskreden NSCLC. Personer med fremskreden NSCLC normalt har mindre hurtig sygdomsudvikling og således ville sandsynligvis drage fordel af dens fremgang. Endelig kunne den statistiske forskel mellem vores NSCLC og SCLC-studier er opstået forskelle i stikprøvestørrelse (antal forsøg), hvilket indikerer, at den aktuelle undersøgelse kan have manglet tilstrækkelig magt til præcist at vurdere sammenhængen mellem året for retssagen initiering og patient resultat.

den potentielle indflydelse af second-line kemoterapi bør også overvejes i vurderingen af ​​effekten af ​​first-line kemoterapi, fordi det kan bidrage til seneste forbedringer i overlevelse [23]. De analyserede her forsøg sjældent givet oplysninger om anden linie behandling, og vi kan ikke vurdere dens nøjagtige virkning i denne indstilling. Der er få positive fase III forsøg med second-line behandlinger, og det er således usandsynligt, at en sådan behandling væsentligt kan forvirre patient prognose efter indledningen af ​​første linje kemoterapi [24].

Som konklusion, at resultaterne af vores analyse tyder på, at, uanset årsagen, overlevelsen af ​​patienter med ED-SCLC, som blev indskrevet i fase III studier ikke væsentlig forbedring i løbet af årene. Således vil udviklingen af ​​nye targets, nyere agenter og omfattende patientpleje være afgørende i fremtiden kamp mod lungekræft.

Støtte Information

File S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0007835.s001

(0,05 MB DOC)