MTOR- og HIF-1a-medieret aerobe glycolysis

Starvation terapi stillinger en fordel af at have lavere toksicitet end konventionel strålebehandling og kemoterapi. Nylige undersøgelser viste, at udsultning af arginin, asparagin, cystein, leucin og glutamin synes at give særlige drab af tumorceller. Autophagy er den vigtigste kataboliske prosurvival vej under ernæringsmæssige sult. Her viser vi, at arginin udtynding fører til mitokondriel dysfunktion og derefter atypisk celledød.

Først og fremmest har argininosuccinatsyresyntetase (Ass1), et enzym til intracellulær arginin syntese reduceret ekspression i mange cancertyper, herunder prostatacancer.

Dernæst vi opbygge en AAS1 KO model, viste yderligere analyse, at langvarig arginin udtømning forringet mitokondrie oxidativ fosforylering funktion og depolariseret mitochondriemembranpotential. Således reaktive ilt arter (ROS) produktionen steg betydeligt i både cytosoliske og mitokondrie fraktioner, hvilket fører til DNA-skader ophobning

En anden konklusion i dette papir er det høje niveau af gigantiske autophagosomes og autolysosomes indkapsler den lækket DNA i ADI -PEG20-behandlede døende celler. Desuden disse celler var i stand til at opretholde celleadhæsion i kultur, hvilket tyder på, at DNA-lækage ikke fandt sted efter celledød.

Arginin og asparagin udtynding sandsynligvis de mest avancerede i aminosyre sult behandlingsformer og har nået klinisk forsøg. Dette er det første eksempel på den kombinerede beskadigelse af to cellulære rum, mitokondrier og kerne, ved metabolisk stress.

Glykolyse forekommer i de fleste organismer i cytosolen af ​​cellen. Trænede monocytter udviser høj glucose forbrug, høj lactat produktion, og et højt forhold af nikotinamidadenindinukleotid (NAD +) til dens reducerede form (NADH). Her har vi foretaget en uvildig vurdering af hel-genom mRNA-ekspression, histon methylering, og acetyleringsniveauer mønstre efter træning humane primære monocytter med b-glucan, og fandt mTOR og HIF-1a regulere glykolyse.

For det første, som tidligere undersøgelse, at epigenetisk omprogrammering på niveauet for histon H3 methylering er blevet foreslået som den molekylære mekanisme bag langtidshukommelse af medfødte immunitet. Vi tager en transkriptom analyse at dissekere hvilke veje er moduleret i mHIF-1a KO-mus, og sammenlignede differentiel RNA-ekspression profiler af vildtype og mHIF-1a KO-mus. Adskillige interessante gener var specifikt opreguleret i vild-type, men ikke i mHIF-1a KO-mus.

Hypoxi nedsætter aktiviteten af ​​ETC komplekser I og IV gennem HIF-1a. Vores undersøgelse introducerer en interessant første skridt i forståelsen af ​​glycolytiske proces uddannet immunitet. Disse resultater viser at stimulering af HIF-1a-medieret glykolyse i myeloide celler er afgørende for montering uddannet immunitet in vivo.

Identifikationen af ​​glycolysen som en grundlæggende proces i trænet immunitet indikerer en vigtig regulerende rolle for metabolisme i yderligere medfødte vært forsvar og også definerer en ny terapeutisk mål i både infektiøse og inflammatoriske sygdomme.