PLoS ONE: en potent anti-HB-EGF monoklonalt antistof inhiberer Cancer Cell Proliferation og Multiple Angiogene aktiviteter HB-EGF

Abstrakt

Heparinbindende epidermal vækstfaktor-lignende vækstfaktor (HB-EGF) er et medlem af epidermal vækstfaktor familie og har en række fysiologiske og patologiske funktioner. Modulation af HB-EGF-aktivitet kan have en terapeutisk potentiale i onkologiske område. Vi udforskede de terapeutiske muligheder i karakterisering af

in vitro

biologisk aktivitet af anti-HB-EGF monoklonalt antistof Y-142. EGF-receptor (EGFR) ligand og arter særlige forhold Y-142 blev testet. Neutraliserende aktiviteter af Y-142 mod HB-EGF blev evalueret i EGFR og erbB4 signalering. Biologiske aktiviteter af Y-142 blev vurderet i cancercelleproliferation og angiogenese assays og sammenlignet med anti-EGFR-antistof cetuximab, HB-EGF-inhibitor CRM197, og anti-vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) antistof bevacizumab. Bindingsepitopen blev bestemt med alaninscanning. Y-142 anerkendte HB-EGF og EGFR ligand amphiregulin og bandt specifikt til humant HB-EGF, men ikke for gnaver HB-EGF. Desuden Y-142 neutraliseret HB-EGF-induceret phosphorylering af EGFR og ErbB4 og blokeret deres nedstrøms ERK1 /2 og AKT signalering. Vi fandt også, at Y-142 inhiberede HB-EGF-induceret cancercelleproliferation, endotelcelleproliferation, dannelse rør, og VEGF-produktion mere effektivt end cetuximab og CRM197, og at Y-142 var overlegen i forhold til bevacizumab ved inhibering af HB-EGF- induceret kanaldannelse. Seks aminosyrer i det EGF-lignende domæne blev identificeret som Y-142 bindende epitop. Blandt de seks aminosyrer, kombinationen af ​​F115 og Y123 bestemmes amphiregulin krydsreaktivitet og at F115 tegnede sig for artsselektivitet. Endvidere blev det foreslået, at potent neutraliserende aktivitet af Y-142 blev afledt fra sin anerkendelse af R142 og Y123 og dets høje affinitet til HB-EGF. Y-142 har en potent HB-EGF-neutraliserende aktivitet, der modulerer multiple biologiske aktiviteter af HB-EGF herunder cancercelleproliferation og angiogene aktiviteter. Y-142 kan have potentiale til at udvikles til et terapeutisk middel til behandling af HB-EGF-afhængige kræftformer

Henvisning:. Sato S, Drake AW, Tsuji I, Fan J (2012) En potent anti -HB-EGF monoklonalt antistof inhiberer Cancer Cell Proliferation og Multiple Angiogene aktiviteter HB-EGF. PLoS ONE 7 (12): e51964. doi: 10,1371 /journal.pone.0051964

Redaktør: Irina Agoulnik, Florida International University, USA

Modtaget: August 23, 2012; Accepteret: November 9, 2012; Udgivet: December 14, 2012