PLoS ONE: Et fase I dosiseskaleringsstudie af Lenalidomid i kombination med gemcitabin hos patienter med fremskreden Bugspytkirtelkræft Cancer

Abstrakt

Formål

Lenalidomid har både immunmodulerende og anti-angiogene egenskaber, som kunne bibringe anti-cancer effekt. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere mulighederne for at kombinere lenalidomid med standard behandling gemcitabine i bugspytkirtlen kræftpatienter med fremskreden sygdom.

Patienter og metoder

Egnede patienter havde lokalt fremskreden eller metastatisk adenokarcinom bugspytkirtlen. Patienterne fik lenalidomid dag 1-21 oralt og gemcitabin 1000 mg /m2 intravenøst ​​(dag 1, 8 og 15), hver 28 dages cyklus. Tre grupper af lenalidomid blev undersøgt (Kohorte I = 15 mg, Kohorte II = 20 mg og Kohorte III = 25 mg dagligt). Den maksimalt tolererede dosis (MTD) af lenalidomid givet i kombination med gemcitabin blev defineret som den højeste dosis niveau, hvor ikke mere end én ud af fire (25%) forsøgspersoner oplever en dosisbegrænsende toksicitet (DLT). Patienter bør også kunne modtage daglige lavmolekylær heparin (LMWH) (f.eks dalteparin 5000 IE subkutant dagligt) som en profylaktisk antikoagulerende for venøse tromboemboliske hændelser (VTE). Tolv patienter (n = 4, n = 3 og n = 5 i kohorte I, II og III, henholdsvis) blev inkluderet i denne undersøgelse.

Resultater

Median behandlingsvarighed var 11 uger (interval 1-66), og median antal behandlingscyklusser var tre (interval 1-14). Den eneste DLT var en hjerteinsufficiens grad 3 i kohorten III. Hyppige behandlingsrelaterede bivirkninger (AES) (alle grader) omfattede neutropeni, leukopeni og træthed (83% hver, men der var ingen febril neutropeni); trombocytopeni (75%); dermatologisk toksicitet (75%); diarré og kvalme (42% hver); og neuropati (42%).

Diskussion

Denne fase I studie demonstrerer mulighederne for kombinationen af ​​lenalidomid og gemcitabin som førstevalg til behandling af patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen. Tolerabilitetsprofil demonstreret i dosiseskalerende tidsplan for lenalidomid foreslår dosering af lenalidomid til at være 25 mg dagligt på dag 1-21 med standard dosering af gemcitabin og fortjener yderligere evaluering i et fase II forsøg.

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT01547260

Henvisning: Ullenhag GJ, Rossmann E, Liljefors M (2015) Et fase i dosiseskaleringsstudie af Lenalidomid i kombination med gemcitabin hos patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen. PLoS ONE 10 (4): e0121197. doi: 10,1371 /journal.pone.0121197

Academic Redaktør: Murray Korc, Indiana University School of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: 30 juli, 2014 Accepteret: 19 Jan 2015; Udgivet: 2 April, 2015

Copyright: © 2015 Ullenhag et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Data er tilgængelige efter anmodning på grund af etiske begrænsninger for forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data. Data er fra databasen PheedIt (SAS Institute) ved KPE Karolinska. Anmodning om oplysninger kan indsendes til Dr. Liljefors ved Onkologisk Afdeling, Karolinska Sygehus, 171 76 Stockholm, Tel + 46-8 5177 6136, [email protected]

Finansiering:. Denne undersøgelsen blev støttet af den svenske Cancer Society, The Karolinska Institutet Foundation og County Råd i Stockholm, Research Foundation Stiftelsen Onkologiska Klinikens i Uppsala Forskningsfond, Lion’s Cancer fonden og delvist af en bevilling fra Celgene Corporation, Summit, NJ. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har læst tidsskriftets politik og en forfatter af dette manuskript har følgende konkurrerende interesse. Maria Liljefors har erklæret en kompenseret rådgivende rolle med Celgene Corporation. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. De andre forfattere har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Kræft i bugspytkirtlen er præget af aggressiv vækst, behandling modstand og dårlig prognose [1]. Størstedelen af ​​patienterne præsenterer med fremskreden, inoperabel sygdom. De fem-års overlevelse er mindre end 5% [2]. Selv de patienter, der er kandidater til kirurgisk resektion erfaring en dårlig prognose med en fem-års overlevelse på kun 8-20% [3, 4].

For patienter med fremskreden sygdom, gemcitabin er behandling, der kan standard kombineres med 5-FU. Den mediane overlevelse er 5,6 måneder [5]. Adskillige studier af gemcitabin i kombination med andre cytotoksiske kemoterapeutiske stoffer har undladt at forbedre overlevelsen sammenlignet med gemcitabin alene [6]. Målretning den vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF) receptor i bugspytkirtelcarcinomer hjælp bevacizumab [7] eller axitinib [8] i kombination med gemcitabin forbedrede ikke overlevelsen. FOLFIRINOX er dog vist, at forbedre den samlede overlevelse hos patienter med metastatisk sygdom sammenlignet med gemcitabin, men tilsat toksicitet [9]. Desuden målretning den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) (erlotinib) har vist sig at forbedre overlevelsen i kombination med gemcitabin. Den beskedne forbedring i overlevelse var statistisk signifikant hos patienter med metastatisk, men ikke i lokalt fremskreden sygdom [10]. Endvidere blev den samlede overlevelse udvidet med to måneder i median med tilføjelse af NAB-paclitaxel til gemcitabin i bugspytkirtlen kræftpatienter med metastatisk sygdom (VIRKNINGER forsøg) [11]. Uanset behandlingsregimer, overlevelse bugspytkirtlen kræftpatienter forbliver således er et presserende behov fattige og nye terapeutiske strategier.

Lenalidomid (Celgene Corporation, Summit, NJ) er en thalidomid analog, der blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) og det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) for recidiverende eller refraktær myelomatose (MM) [12, 13]. Selvom antitumor virkningsmekanisme lenalidomid ikke er fuldt forstået, har en række mekanismer blevet postuleret, der involverer både immunmodulerende og anti-angiogenetiske egenskaber [14]. Lenalidomid er blevet påvist at have anti-angiogen aktivitet ved inhibering af bFGF, VEGF og af TNF-alfa induceret endothelcellemigration [15]. Lenalidomid har også immunmodulatoriske og anti-inflammatoriske virkninger ved at øge naturlige dræberceller (NK)-celle cytotoksicitet [16], ved at regulere T-celle co-stimulering [16-18] og ved at ændre cytokinproduktion [19], som kunne give antitumorvirkning [20].

i solide tumorer, sikkerhed og potentielle kliniske effekt af lenalidomid er observeret hos patienter med fremskreden sygdom, som tidligere har modtaget multimodalitet behandling modtager lenalidomid administreres som single [21-24] eller som kombination terapi [25]. Kombinationen af ​​pomalidomide, 3. generation af Immunmodulerende lægemidler (IMiDs), med gemcitabin, var sikkert hos de fleste patienter som første linie behandling for metastatisk pancreascancer [26]. Desuden har behandling med lenalidomid kombineret med gemcitabin blevet udforsket i metastatiske patienter med pancreascancer [26, 27].

Udover den cytotoksiske aktivitet af gemcitabin, akkumulering beviser indikerede, at produktet fremme særlige anticancer immunresponser, der bidrager til de terapeutiske virkninger. Gemcitabin kan forstærke immunreaktioner på flere måder; Ved at aktivere T-celler [28] at øge mængden af ​​DC: s [29] at øge mængden af ​​antigener lastet på antigen-præsenterende celler (APC) [30], nedregulering T-regulatoriske celler [31, 32] og IL -6 [33]. Administration af gemcitabin kan gøre tumorcellerne mere modtagelige for T-cellemedieret ødelæggelse ved at inducere opregulering af dødsreceptorer [34], og har vist sig at forbedre immunreaktioner mod cancervacciner [28]. Disse data understøtter, at lenalidomid og gemcitabin bør være af stor interesse at udforske for kombinationsbehandling. Det primære formål med denne undersøgelse var at bestemme den maksimale tolererede dosis (MTD) af lenalidomid i kombination med gemcitabin som første linie behandling til patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen. Der er ingen tidligere dosiseskalering studie med denne kombination i bugspytkirtlen kræftpatienter

Patienter og metoder

Protokollen for dette forsøg og støtte TREND tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger.; se S1 Tjekliste og S1-protokollen.

Så vidt vi ved, alle igangværende og relaterede forsøg for dette stof /indgreb er registreret.

patientpopulation

Kvalificerede patienter havde histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk adenokarcinom i pancreas. Ingen kemoterapi for metastatisk sygdom eller lokalt avanceret sygdom var tilladt. Deltagerne kan tidligere er blevet behandlet med gemcitabin, fluorouracil, eller capecitabin i adjuverende. Patienter bør også kunne modtage daglige lavmolekylær heparin (LMWH) (f.eks dalteparin 5000 IE subkutant dagligt) som profylaktisk antikoagulans. Kvindelige emner af den fødedygtige alder bør acceptere at bruge effektiv prævention uden afbrydelse, 4 uger før start forsøgsmedicinen, hele undersøgelsen og i 4 uger efter afslutningen af ​​studiet behandling med lægemidlet. En negativ urin graviditetstest hos kvinder i den fertile alder før starten af ​​behandlingen var påkrævet.

Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondom hele studiet medicinsk behandling og i en uge efter ophør af forsøgsbehandling. Andre støtteberettigelseskriterier inkluderet: alder 18 år, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1, forventet 12 uger, tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (defineret som absolutte neutrofiltal (ANC) 1,5 x 10

9 /l, trombocyttal 100 x 10

9 /L), tilstrækkelig nyre- og leverfunktion (defineret som serumkreatinin 2,0 mg /dl ( 177 pmol /l) og total bilirubin 3 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN), AST /SGOT og aLT /SGPT 3 x ULN eller 5 x ULN for patienter med levermetastaser

Eksklusionskriterier inkluderet tidligere systemisk behandling for adenocarcinom i bugspytkirtlen

(undtagen i adjuverende se ovenfor), brug af andre eksperimentelle behandlinger. inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1, en historie af eller aktiv dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE), som ikke blev forvaltet på en stabil dosis af passende antikoagulant, kendte hjernemetastaser, tidligere har haft malignitet inden for 5 år (undtagen basal eller planocellulært karcinom eller carcinoma in situ i cervix eller bryst, lokaliseret prostatacancer med PSA 1,0 mg /dl) eller gravide eller ammende kvinder. En uafhængige data og overvågning sikkerhed board (DSMB) overvågede data hele undersøgelsen med hensyn til forekomsten af ​​sekundære primære maligniteter (SPM’er).

Patienterne blev behandlet i overensstemmelse med erklæringen af ​​Helsinkis etiske principper for medicinsk forskning med menneskelige emner. Forsøget blev udført i overensstemmelse med GCP retningslinjer og blev godkendt af det regionale Etiske Review Board for hver institution på 6

th oktober 2009 (regionala etikprövningsnämnden i Uppsala og regionala etikprövningsnämnden i Stockholm) og Läkemedelsverket i Uppsala, Sverige. Undersøgelsen blev registreret på ClinicalTrials.gov kun efter optagelsen begyndte da registreringen ikke var en rutinemæssig procedure i Sverige i 2009. Alle patienter forudsat en informeret skriftligt samtykke før studere indrejse.

Undersøgelse design og vurdering behandling

det var en dobbelt-agent, to-center, open-label fase i undersøgelse foretaget på Karolinska Universitetshospital Solna, Sverige og Uppsala Universitetshospital, Uppsala, Sverige. Mulighed for at deltage inkluderet henvist patienter. Det primære formål med denne dosis-eskalering del af undersøgelsen (fase I) var at bestemme den maksimale tolererede dosis (MTD) og sikkerheden af ​​lenalidomid i kombination med gemcitabin til patienter med ubehandlet fremskreden kræft i bugspytkirtlen.

Lenalidomid blev administreret oralt én gang dagligt i 21 dage af en cyklus på 28 dage. Den ordinerede dosis af lenalidomid blev givet som en enkelt dosis hver morgen. Gemcitabin blev administreret af en sygeplejerske ved en rettelse dosis på 1000 mg /m

2 intravenøst ​​over 30 minutter, på dag 1, 8 og 15 hver 28 dag. Alle patienter fik profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) (dalteparin, Pfizer Inc. New York, USA) (5000 IE subkutant én gang dagligt) under behandlingen med lenalidomid. Hvis trombocyttallet var 50 x 10

9 /l, antikoagulationsbehandling blev tilbageholdt indtil bedring til trombocyttal til 50 x 10

9 /l. Alle patienter var i behandling indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller samtykke tilbagetrækning

Dosis-eskalering arrangement med lenalidomid var som følger.; kohorte I: kapsel lenalidomid 15 mg én gang dagligt (dosis-niveau 1), kohorte II: kapsel lenalidomid 20 mg én gang dagligt (dosis-niveau 2) og kohorte III: kapsel lenalidomid 25 mg én gang dagligt (dosis-niveau 3) (tabel 1 ). Den lenalidomid dosis i kohorte III var den højeste planlagte dosis pr protokol. Denne dosis blev valgt baseret på resultater fra tidligere kliniske fase I forsøg data hos patienter med MM [35] og solide maligniteter, herunder pancreas karcinom, hjælp lenalidomid som et enkelt-agent [22-24], eller kombineret med andre cytotoksiske lægemidler, men med tilføjelse af G-CSF behandling [25].

dosis af lenalidomid blev eskalerede i sekventielle kohorter af tre patienter hver. Dosis-eskalering fortsættes, hvis ingen af ​​tre patienter oplevede en dosisbegrænsende toksicitet (DLT). En kohorte blev udvidet til fire patienter, hvis en af ​​de første tre patienter havde en DLT under den første behandlingscyklus. Der er flere strategier for dosisøgning, når man kombinerer to lægemidler i fase I studier [36, 37]. Da gemcitabin er en etableret behandling til disse patienter, blev kun lenalidomid dosis eskaleret, og vi brugte en modificeret 3: 3 design for hurtigt etablere MTD. Tilmelding til dosis-kohorter niveau 2 og 3 blev tilbageholdt indtil den sidste indskrevet patienten i den foregående dosis-kohorten havde nået enden af ​​cyklus 1, dvs. mindst 28 dages cyklus 1. Den maksimale tolererede dosis (MTD) af lenalidomid var defineret som den højeste dosis niveau, hvor ikke mere end én ud af fire (25%) patienter oplever en DLT. Hvis to eller flere ud af fire patienter inden for samme kohorte støder DLT blev MTD overskredet, og det lavere dosisniveau blev betragtet som MTD. Bivirkninger (AES) blev defineret af fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) version 3.0. DLT blev evalueret i løbet af den første behandlingscyklus (28 dage) og defineres som følger: a) manglende evne til at levere alle planlagte doser under cyklus 1 på grund af en uventet narkotikarelaterede toksicitet (hvis gemcitabin-relateret toksicitet var en forventet toksicitet, var det ikke betragtes som en DLT), og /eller b) manglende evne til at levere de tilsigtede doser af lenalidomid i cyklus 1 på grund af narkotikarelaterede toksicitet som skitseret nedenfor: enhver grad 3 eller 4 ikke-hæmatologisk toksicitet varede ≥ 14 dage, febril neutropeni, enhver grad 4 neutropeni varede ≥ 7 dage, grad 4 trombocytopeni eller grad 4 leverenzym toksicitet. Grad 3 eller 4 venøse tromboemboliske hændelser blev ikke anset for DLT så længe antikoagulationsbehandling kan administreres. Kriterier for evaluering sikkerhed var afslutningen af ​​den første behandlingsserie eller tidlig ophør på grund DLT.

Patienter, som ikke er færdig den første cyklus på grund af andre end DLT bivirkninger blev erstattet.

Begivenheder blev klassificeret som ikke mistænkt (forholdet mellem AE for at studere medicin foretaget en årsagssammenhæng usandsynlig eller fjernbetjening, eller andre medikamenter, terapeutiske indgreb eller underliggende tilstande fremlagt tilstrækkelig forklaring på den observerede hændelse) eller formodet (forholdet mellem AE for at studere medicin foretaget en kausal sammenhæng er muligt, og andre medikamenter, terapeutiske indgreb, eller underliggende forhold gav ikke tilstrækkelig forklaring på den observerede hændelse). Alle bivirkninger blev registreret af Investigator (r) i perioden mellem starten af ​​den første cyklus (dag 1), indtil 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsmedicinen administration.

Dosisjustering og afbrydelse

dosis-ændringer blev ikke tilladt for lenalidomid under cyklus 1 i enhver dosis kohorte, medmindre DLT opstod. Hvis patienten erfarne narkotikarelaterede toksicitet vurderet som relateret til gemcitabin under cyklus 1 blev gemcitabin dosis modificeret til at dosere niveau -1 på dag 8, se tabel 1. Hvis AE ikke gendannes til grad ≤ 2 inden for 7 dage, dosisreduktion til dosisniveau -2 af gemcitabin blev rådgivet på dag 15. i efterfølgende cyklusser, dosis-modifikationer og /eller afbrydelser for både lenalidomid og gemcitabin blev ordineret (tabel 1) i patienter, som udviklede hæmatologiske eller ikke-hæmatologiske toksiciteter relateret til behandlingen.

dosis af lenalidomid og gemcitabin i den efterfølgende cyklus var baseret på toksicitet og dosisreduktion bemærkede i den foregående cyklus. Derudover før du starter en ny behandlingscyklus, at følgende betingelser skulle opfyldes; neutrofiltal ≥ 1,0 x 10

9 /l, trombocyttal ≥ 75 x 10

9 /l, lenalidomid-relateret allergisk reaktion /overfølsomhed eller sinusbradykardi /andet hjertearytmi, der kan have bemærket havde løses til ≤ grad 1 sværhedsgrad. Andre lenalidomid /gemcitabin bivirkninger, der kan havde været noteret måtte løses til ≤ grad 2 sværhedsgrad.

Vurderingerne

Før behandling (baseline-besøg) blev patienterne vurderet af et komplet sygehistorie og fysisk undersøgelse, herunder vurdering af ECOG performance status, komplet blodtælling (inklusive differentialtælling og trombocyttal), serum kemi (herunder elektrolytter og leverfunktionstest), koagulationstest (international normaliseret ratio (INR), og aktiveret partiel thromboplastintid ( APT), thyreoidea stimulerende hormon (TSH) niveauer og serum tumormarkør (CA 19-9), urin graviditetstest (hos kvinder i den fødedygtige alder) og elektrokardiogram (EKG) samt en computer tomografi (CT) scanning af bryst og mave.

Under behandlingen blev patienterne undersøgt hver 28. dag. på dag 1 i hver cyklus, patienterne gennemgik interval sygehistorie og fysisk undersøgelse, vurdering af ECOG performance status, evaluering af bivirkninger og samtidig medicinering. Komplet blodtælling blev gentaget dag 1, 4-5, 8, 11-12, 15, 21-23 i løbet af cyklus 1, dag 1, 8, 15, 21-23 i løbet af cyklus 2 og dag 1, 8 og 15 i den efterfølgende cykler. Serum kemi herunder CA19-9 blev gentaget på dag 1 i hver cyklus. TSH-niveauer blev analyseret hver anden måned. Ved afslutningen af ​​hver anden cyklus, var bedømmelserne sygdomstilstande udført ved CT-scanninger. Alle patienter blev overvåget for sekundære primær malignitet. Ved behandlingsophør, patienter gennemgik evalueringerne som ved baseline-besøget. Sikkerhedsvurderinger blev også udført cirka 28 dage efter sidste dosis af forsøgsmedicinen.

Behandling overholdelse

På alle tidspunkter, hvor forsøgsmedicinen blev dispenseret, forskning center personale revideret instruktionerne, trykt på pakket sammen med patienterne. Patienterne blev bedt om at føre dagbog. Forskning personale tælles og registreres antallet af brugte og ubrugte undersøgelse narkotika kapsler ved hvert besøg og forenes med patienten dagbog.

Samtidig behandling

Patienterne fik understøttende behandling, herunder transfusioner af blod og blodprodukter , antibiotika og antiemetika efter behov. Anvendelsen af ​​granulocyt koloni-stimulerende faktor (G-CSF) var tilladt efter cyklus 1. Samtidig brug af kemoterapi, stråling eller andre testpræparater midler var ikke tilladt, mens patienterne fik forsøgsmedicinen.

Statistisk analyse

data fra alle patienter, som fik en eller flere doser af lægemiddel blev inkluderet i analyserne. Beskrivende statistik blev anvendt til at analysere og præsentere data.

Resultater

En elektronisk caserapport formular (eCRF), PheedIt (SAS Institute) blev anvendt til at registrere resultaterne.

kliniske karakteristika

Tretten patienter fra to kliniske steder blev indskrevet fra 14

th januar 2010 til den 20

th maj 2011. en patient ikke fik lenalidomid under cyklus én, grundet udveksling narkotika fejl (protokol overtrædelse). Patienten blev taget ud af undersøgelsen straks. Da patienten ikke modtog den tildelte indgriben, han er ikke medtaget i analysen. En ekstra patient blev screenet for undersøgelsen og underskrevet informeret samtykke i december 2009, men hun aldrig startet behandling, da hendes tilstand forværredes hurtigt. Den første opfølgning var på 12

th oktober 2010, og den sidste opfølgning var på 10

th April 2014. Baseline demografiske og kliniske karakteristika for de patienter, er vist i tabel 2. Median tid fra første diagnose af fremskreden sygdom til start af behandling med lenalidomid og gemcitabin var 9,5 uger (interval 4-208 uger).

DLT og MTD

Ingen DLT blev observeret i kohorter i (lenalidomid dosis 15 mg /dag) eller II (lenalidomid dosis 20 mg /dag). En patient i kohorten I (patient nr. 113) udviklede urticaria grad 3 og erythem klasse 2 på dag 6 i cyklus 1. lenalidomid administration blev midlertidigt holdt. Det blev ikke anset for en DLT men patienten blev erstattet at have et tilstrækkeligt antal patienter til at bestemme MTD. En anden patient i kohorten III (patient nr. 131) udviklet mavesmerter grad 3, opkastning grad 2 og grad 3 udslæt på dag 7 i cyklus 1. kvalme /opkastning og udslæt varede i 7 dage, mens grad 3 mavesmerter fortsatte efter lastrummet på begge undersøgte lægemidler. Symptomerne blev anset for at være relateret til den underliggende sygdom og terapi blev permanent tilbageholdt. Patienten var ikke-evaluerbare for DLT og en ekstra patient blev indskrevet i kohorten.

Den eneste DLT var en hjerteinsufficiens klasse 3 i kohorte III (patient nr 135). Patienten havde ingen tegn på præeksisterende hjertesygdom ved baseline besøg. Patienten klagede over moderat træthed og dyspnø på anstrengelse, men ikke i hvile, på dag 26 i cyklus 1. Bryst-X-ray viste udvidelse af hjertet sammenlignet med baseline og apikale vaskulær omfordeling, kompatibel med venstre-sidet hjertesvigt. Ekkokardiografi viste en marginal dilatation af venstre atrium men uddrivningsfraktion var inden for normale grænser. Der var ingen ændringer i EKG herunder qts interval. Rutinemæssigt blodprøver angiver hjertesygdomme var normale. Ved at sænke dosis af lenalidomid i de efterfølgende cyklusser, at patienten var på terapi for yderligere ni cyklusser uden nogen kliniske symptomer eller tegn på hjertesvigt.

Efter DLT af en forbigående hjertesvigt ved 25-mg dosis niveau, blev en anden ekstra patient indskrevet i kohorte III. Dosis-eskalering blev stoppet ved en dosis på 25 mg lenalidomid i kombination med gemcitabin 1000 mg /m

2, det højeste planlagte dosis.

Behandling engagementer, forsinkelser og dosisreduktioner

i alt 64 cyklusser af lenalidomid i kombination med gemcitabin blev administreret. Antallet af cykler og behandlingsvarighed er vist i tabel 3. Det mediane antal behandlingscyklusser per patient var tre (spændvidde 1-14). Median behandlingsvarighed var 9 uger (interval 7-23 uger), 9 uger (interval 8-11 uger) og 44 uger (interval 1-66 uger) for patienter i kohorten I, kohorte II og kohorte III, henholdsvis. For alle patienter, median behandlingsvarighed var 11 uger (interval 1-66 uger).

behandlingscyklus no. 1, medianen afgivet dosis af den tilsigtede dosis var 100% for både lenalidomid (interval 30-100%) og gemcitabin (interval 70-100%) (tabel 3). Fra behandlingscyklus no. 2, de tilsvarende værdier var 79% (interval 40-100%) for lenalidomid og 78% (interval 50-100) for gemcitabin. Figur 1 viser medianen leverede doser (i% af fuld dosis) for lenalidomid og gemcitabin henholdsvis i behandlingscyklusser 1-14 for alle patienter.

For den enkelte patient, dosis af lenalidomid per cyklus blev beregnet ved den følgende formel: den faktiske administrerede dosis (mg) ganget med antallet af faktiske behandlingsdage (n)

divideret

efter den planlagte indgivne dosis (mg) multipliceret med de planlagte behandlingsdage (n) i overensstemmelse med protokol per kohorte

for den enkelte patient, dosis af gemcitabin per cyklus blev beregnet ved følgende formel:. den faktiske indgivne dosis (1000 mg /m

2 x enhver dosisreduktion i% hvis relevant) ganget med antallet af faktiske behandling lejligheder (n)

divideret

af den planlagte indgivne dosis (1000 mg /m

2) multipliceret med de planlagte behandling lejligheder (n) i henhold til protokollen.

Dose forsinkelser var ualmindeligt. I fire patienter blev ni cyklusser forsinket hovedsagelig på grund af hæmatologiske toksiciteter. Dosis-reduktioner blev ofte set både for lenalidomid og gemcitabin (tabel 4). I kohorte I, 8 ud af 13 (62%) behandlingscyklusser blev dosis reduceret. De tilsvarende værdier for kohorte II var 44%, og for kohorten III 71%. Fyrre-to cykler ud af 64 (65,6%) blev administreret i reducerede doser af lenalidomid, gemcitabin eller begge dele. Seksten cyklusser blev administreret på et reduceret niveau på grund af hæmatologisk toksicitet (to cyklusser på grund af leukopeni grad 2 og en cyklus på grund af leukopeni grad 3; en cyklus på grund af neutropeni lønklasse 1, seks cykler på grund af neutropeni grad 3, fem cykler på grund af neutropeni grad 4 og en cyklus på grund af trombocytopeni grad 3). Syv cykler blev indgivet ved en reduceret dosisniveau på grund af ikke-hæmatologiske toksiciteter (en cyklus på grund af urticaria /udslæt grad 1, tre cyklusser på grund af urticaria /udslæt grad 3, en cyklus på grund af neuropati grad 3, en cyklus som følge af hyperbilirubinæmi grad 4 og en cyklus på grund af opkastning klasse 2). En cyklus blev reduceret som følge af en DLT (se ovenfor).

Sikkerhed og toksicitet

De mest almindelige bivirkninger (alle grader) tilskrives behandlingen i den første behandlingsserie ( tabel 5) var hæmatologiske og dermatologisk toksicitet, gastrointestinal (GI) intolerance og træthed. Leukopeni og neutropeni blev rapporteret i 75% (alle grader) af patienterne med 78% grad 1-2 og 22% grad 3-4 for leukopeni, og 56% grad 1-2 og 44% grad 3-4 for neutropeni. Der var ingen febril neutropeni. Trombocytopeni og anæmi blev bemærket i 58% og 25% (alle grader), henholdsvis, men kun grad 1 eller 2. Blandt ikke-hæmatologiske toksiciteter, dermatologisk toksicitet (75% alle kvaliteter, 50% grad 1 eller 2) og GI intolerance var almindelig (67% alle kvaliteter, men kun grad 1 eller 2). Kvalme var den mest almindelige gastrointestinal toksicitet (25%), men kun grad 1 eller 2. Træthed var almindelig (58%), men alle undtagen én episode var grad 1.

Grad 3 og 4 negative begivenheder, der var muligt relateret til at studere behandling af alle cykler er anført i tabel 6. som nævnt under og efter den første behandlingscyklus, myelosuppression var fælles med neutropeni eller leukopeni i 83% (alle grader) af patienterne. 58% og 25% var grad 3-4 neutropeni og leukopeni. I kohorte III, alle patienter, der oplevede neutropeni (80%) var af grad 3-4 sammenlignet 50% og 33% i kohorter I og II. Leukopeni grad 3-4 blev bemærket i 40% af patienterne i kohorten III, men 25% og 0% i kohorten I og II. Under den kumulative af behandlingsserier blev trombocytopeni bemærket i 75% (alle grader, 8% grad 3-4) og anæmi blev rapporteret 42% (alle grader, 8% grad 3-4), uden nogen større forskel i hyppighed og sværhedsgrad mellem kohorter. Behandling påvirkede ikke lymfocytter, monocytter, eosinofile eller basofile tællinger (data ikke vist).

Forekomsten af ​​dermatologisk toksicitet (nældefeber /tør hud /kløe /erytem) under kumulativ af behandlingsserier blev som nævnt efter den første behandlingscyklus, som er cirka 75% for alle hud-toksiciteter sammen. Blandt andre ikke-hæmatologiske toksiciteter, træthed var den mest fremtrædende AE ​​under hele forsøgsperioden, præsenteret i 83% af patienterne, men alle episoder var grad 1-2, ligeligt fordelt på de årgange. GI toksiciteter var almindelige (diarré og kvalme, både 42% og anoreksi, 33%), men kun én episode af diarré var klasse 3. Blandt metaboliske bivirkninger blev rapporteret forhøjelser af ALAT og ASAT i 42% og 50% (alle grader ), henholdsvis, men kun 8% var grad 3-4 og disse forekom efter cyklus 1 og ikke blev betragtet som DLT. Der var ingen tegn til andre biokemiske toksicitet, herunder skjoldbruskkirtlen eller nyrefunktionsprøver.

Fem patienter (42%, alle af grad 1-2) havde neurologiske bivirkninger, såsom svimmelhed, herunder svimmelhed og vertigo . Neuropati blev rapporteret i 42%, primært som neurosensorisk toksicitet (33%, alle klasse 1-2) med paræstesier og sensoriske ændringer. Den fjerde patient indskrevet på dosisniveau 1 (15 mg /dag), udviklet grad 3 neuromotorisk toksicitet med kramper og objektiv svaghed i begge hænder, forstyrrer daglige aktiviteter. Der var ingen somnolens rapporteret.

Under hele retssagen, var der to klasse 3 VTE, som fandt sted efter cyklus 1. Begge patienter havde ensidig dyb venetrombose i slutningen af ​​cyklus 2 og 3, henholdsvis, men gjorde ikke resultere i behandlingsophør, men en stigning i den profylaktiske dosis af LMWH. En patient oplevede grad 4 gastrisk perforation 4 dage efter den sidste lenalidomid dosis cyklus 3. Patienten gennemgik akut operation, men døde på dag seks postoperativt ved akut respiratorisk insufficiens, se afsnit alvorlige bivirkninger nedenfor.

Alvorlige bivirkninger (alvorlige bivirkninger )

Fire alvorlige bivirkninger blev rapporteret i undersøgelsesperioden, hvoraf den ene var klassificeret som en DLT (se ovenfor) og mistænkt som en kausal sammenhæng med behandlingen med lenalidomid (pat nr 135). En patient (pat nr 122) oplevede en grad 4 gastrisk perforation 4 dage efter den sidste lenalidomid dosis cyklus 3. Patienten gennemgik akut operation, men døde 6 dage postoperativt i akut respirationsinsufficiens. På tidspunktet for behandlingens start, havde patienten sygdomsrelaterede pleural effusion, der blev forvaltet af terapeutiske thoracentes. Selv om en kausal sammenhæng med forsøg narkotika blev klassificeret som ikke mistænkes det ikke kunne helt udelukkes, at gastrointestinal perforation var relateret til at studere behandling. En patient (pat nr 131), der kræves indlæggelse til behandling af grad 3 mavesmerter, og klasse 2 opkastning. Et forhold med forsøg lægemidler blev klassificeret som ikke mistænkes, men på grund af den underliggende sygdom (se afsnit DLT).

I den første uge i behandlingscyklus nr 3, 1 patient (pat nr 121) udviklede grad 4 hyperbilirubinæmi og klasse 2 feber.