JY-1-106 Forhindrer tumor vækst i et lungekræft xenotransplantat Model

Faktisk har mange lav-peptidiske små kemiske BH3 mimetika sigte på at binde centrale websites inden den hydrofobe BH3-bindende dans nu blevet anerkendt, væsentlige mest grundigt undersøgte især kan være den tidligere nævnte stof ABT-737. En alternativ strategi til forstyrrelse af protein-protein-interaktion centre til meddelelsen BH3 domæner af proapoptotiske proteiner bliver α-helix ved binding af deres anti-apoptotiske elskende. Derfor har mindre-molekyler er bygget til at genskabe de relative fremskrivninger af vigtige hydrofobe sidekæder udelukkende på et møde af BH3 α-helix. Eksempelvis mimicry af Val74, Leu78, Ile81 til-en flade af Bak-BH3 α-helix der skabt stærk Bd-XL inhibitors.Lenalidomide Revlimid

Nu en α-helix mimetisk strategibaseret over en terphenyl stillads har givet en “pan-Bcl-2” antagonist, inhibering Bcl-2, Bcl-xL og Mcl-1. Men, masser af BH3 mimetika, at Bcl-2 /Bcl-xL /Bcl-w underklasse af de anti-apoptotiske Bcl-2-proteiner ofte blot svagt begrænser kunder MCL-1 /Bfl-1SUB-klasse er i indgreb ved potent. En kraftig BH3 mimetisk bør “neutralisere” både sub-kurser, da det virkelig er nødvendigt for apoptose til occur.We dermed beskrive den biologiske karakterisering af vores roman “pan-Bd-2” kemisk JY-1-106, der med udgangspunkt i en trisarylamide ramme, gengiver den kemiske natur og sammenlignelige rumlige prognoser af de afgørende hydrofobe sidekæder på en oplevelse af BH3 α-helix. JY-1-106 sensibiliserer tumorceller til kemoterapeutiske stoffer og til metabolisk stress, og forårsager kræft celledød uanset MCL-1-ekspression niveauer gennem iboende apoptose stier.

Desuden har vi illustrere, at JY-1-106 forhindrer tumorvækst i en lungecancer xenograft model, og følgelig at α-helix mimicry centreret om en trisarylamide stillads warrants mere studere til udviklingen af ​​nye kemoterapeutiske midler. Evnen af ​​anti-apoptotiske proteiner til at reklamere cancercelleoverlevelse afhænger af protein-protein interaktioner mellem BH3-domæner af pro-apoptotiske proteiner og BH3-bindende hydrofobe riller af anti-apoptotiske proteiner. Denne samtale er identificeret ved binding af den amfipatiske α-helical BH3-domænet fra flere-BH-domæne proteiner, såsom Bax og Bak samt BH3-domæne-only proteiner, såsom Bim, Bet, NOXA, uønskede og PUMA, at din hydrofob lomme dannet af de BH1, BH2- og BH3-domæner på området antiapoptotiske proteiner, såsom Bcl-2, Bcl-xL og Mcl-1. I denne tilgang, den anti-apoptotiske Bcl-2 protein “neutralisere” celle-drab funktion af disse pro-apoptotiske counterparts.This forhold motiverede konceptet, at BH3 domæne-efterlignere kan tilbyde som mulige friske anti-cancer medicin.

i denne undersøgelse definerer vi historien α-helix mimetiske JY-1-106, der forstyrrer kommunikationen mellem både Bd-xL og Mcl 1 med Bak, hvilket fører til apoptose gennem mitokondrie vej i humant kræftvæv. I modsætning til mange Bcl-2-antagonister disse asgossypol, apogossy polone, TW-37, obatoclax, ABT-737, ABT-263, HA1-41, chelerythrin, antimycin og BHI-1, JY-1-106 blev fremstillet med en α-helix mimicry strategi med en trisarylamide stillads til rumligt projekt funktionalitet i en mode meget gerne, at to drejninger af Bak -H3 webstedet α-helix. Især blev JY-1-106 udtænkt til at replikere hovedelementet hydrofobe sidekæder ofVal74, Leu78 og Ile81, der hviler på den ene side af Bak-BH3 α-helix og har vist sig at være afgørende for at mediere Bak s protein-protein-forbindelser .AGI5198

håndtaget sammensatte JY-1-106a gør nogle fordelagtige bekendte, der fører til øget udsving i de henrettede regioner af både Bd-xL og Mcl-1, validering, at facet kæder fastgjort til trisarylamide stilladser forventes til interaktion under anvendelse af Bd-xL og Mcl-1. De FP assays og IP udviklet blotting fordele yderligere anerkendt resultaterne fra vores modellering revision, JY-1-106 forstyrrer Bcl- xL-Bak og MCL -1-Bak interaktioner ved at binde til de hydrofobe BH3-bindende riller på Bd-XL og Mcl -1.