PLoS ONE: p53 status korrelerer med risikoen for recidiv i Non-Muskel Invasive blære kræft behandlet med Bacillus Calmette-Guérin: en meta-analyse

Abstrakt

Målsætning

Offentliggjorte undersøgelser har givet inkonsistente resultater på forholdet mellem p53 status og prognose af ikke-muskel invasiv blærekræft (NMIBC) behandlet med Bacillus Calmette-Guérin (BCG ) intravesikal terapi. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at vurdere den prognostiske værdi af p53 i NMIBC behandlet med BCG.

Metoder

Vi systematisk søgt efter relevant litteratur i PubMed, EMBASE, CNKI, og kinesisk Wanfang databaser. Hazard ratio (HRS) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev kombineret som effekten størrelse (ES) på tværs af studierne for tilbagefald overlevelse (RFS) og progressionsfri overlevelse (PFS).

Resultater

i alt 11 studier, der består af 1.049 deltagere, opfyldte kriterierne. Samlet set var der ingen klar sammenhæng mellem p53 status og RFS eller PFS for NMIBC patienter behandlet med BCG (HR: 1,40, 95% CI: 0.91-2.16, HR: 1,37, 95% CI: 0.90-2.09, henholdsvis). Indlysende heterogenitet blev observeret på tværs af studier (I

2 = 69,5%,

P

= 0,001; I

2 = 44,7%,

P

= 0,081, henholdsvis). I stratificeret analyse efter område, p53 overekspression var en prædiktor for fattige RFS i asiatiske befolkningsgrupper (HR: 1,57, 95% CI: 1,08-2,27). Hertil kommer, efter at udelukke de undersøgelser, der muligvis bidraget til heterogenitet af Galbraith plot, den overordnede forening for RFS blev statistisk signifikant (HR: 1,38 95% CI: 1,08-1,77) uden tegn på heterogenitet (I

2 = 0,0 %,

P

= 0,499).

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at p53 overekspression i NMIBC patienter behandlet med BCG kan være forbundet med RFS, især i asiatiske befolkninger . På grund af heterogenitet og andre begrænsninger, er yderligere undersøgelser med stive kriterier og store befolkninger stadig berettiget til at bekræfte vores resultater

Henvisning:. Zhou X, Zhang G, Tian Y (2015) p53 status korrelerer med risikoen for Gentagelse i Non-Muskel Invasive blære kræft Behandlede med Bacillus Calmette-Guérin: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (3): e0119476. doi: 10,1371 /journal.pone.0119476

Academic Redaktør: Masaharu Seno, Okayama University, JAPAN

Modtaget: 26 oktober, 2014 Accepteret: 13 januar 2015; Udgivet: 5 Marts 2015

Copyright: © 2015 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (Grant nr 81.373.637) og International S T Samarbejde Program Kina (ISTCP) (Grant nr 2014DFE30010). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Blærekræft rangerer niende i den verdensomspændende kræfttilfælde [1]. Der var i alt 386,300 nye tilfælde og 150,200 dødsfald som følge blærekræft fandt sted i 2008 [2]. Blandt disse var ca. 70% af blæretumorer er ikke-muskel invasive blære kræft (NMIBCs) på tidspunktet for præsentation [3]. For nylig, efter indledende transuretral resektion af blæretumorer (TURB), adjuverende intravesikal behandling med Bacillus Calmette-Guérin (BCG) blev valgt som den første-linje-behandling til patienter med NMIBC. Men at forudsige, hvilke patienter er dømt til at mislykkes BCG behandling er stadig en meget vanskelig opgave [4].

Molekylære tumormarkører holder betydelig lovende for præcist at forudsige gentagelse og progression af NMIBC patienter behandlet med BCG intravesikal terapi. Deregulering af cellecyklen maskiner er almindelig i blærekræft, der involverer ændringer i forskellige proteiner, såsom cyclin D1, Rb, p16, p21, p27, og p53 [5,6]. Værdien af ​​forbehandling p53 overekspression på prognosen for NMIBC patienter behandlet med BCG er blevet bredt studeret og diskuteret. Som et resultat, de fleste rapporter er i enighed om, at p53 ikke er forbundet med prognosen [7-11]. Imidlertid har flere undersøgelser antydet forskellige resultater. For eksempel rapporterede tre uafhængige undersøgelser en positiv sammenhæng mellem stærk p53 overekspression og risikoen for tilbagefald i NMIBC patienter behandlet med intravesikal BCG [12-14], mens Oderda et al. ‘Undersøgelse foreslået en negativ sammenhæng mellem dem [15]. Desuden undersøgelser foretaget af Lopez-Beltran et al. og Lacombe et al. tilkendegivet, at øget p53-ekspression var forbundet med risikoen for progression [16,17].

Meta-analyse er en nyttig metode til at overvinde den lille stikprøvestørrelse problem af individuelle undersøgelser og forbedre den lave statistiske effekt [18, 19]. I betragtning af de inkonsistente resultater af publicerede artikler, vi udførte en omfattende meta-analyse af alle offentliggjorte undersøgelser for at bestemme værdien af ​​p53 som prognostisk markør for NMIBC patienter behandlet med BCG intravesikale instillationer.

Metoder

Søg strategi

Denne systematisk gennemgang og meta-analyse blev udført i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [20] (S1 PRISMA Tjekliste). Offentliggjorte artikler studerer den prognostiske værdi af p53 i NMIBC behandlet med BCG blev identificeret fra PubMed, EMBASE, CNKI, og kinesisk Wanfang databaser med følgende søgetermer: “blærekræft eller blære carcinoma eller blære neoplasme eller blære tumor”, “Bacillus Calmette Guérin eller BCG “og” p53 eller TP53 “. Den endelige søgning blev gennemført den 30. november 2014. Henvisninger til de hentede artikler og anmeldelser blev også screenet for yderligere relevante undersøgelser. De støtteberettigede publikationer blev udvalgt af to korrekturlæsere, og kontroversielle artikler blev bedømmes af en tredje korrekturlæser

Inklusionskriterier

Følgende kriterier blev anvendt til at identificere de støtteberettigede artikler:. (A) til at vurdere forholdet mellem p53 status og prognosen for NMIBC patienter behandlet med BCG; (B) at detektere p53 status i de primære tumorvæv ved hjælp af immunhistokemi (IHC); (C) at tilvejebringe tilstrækkelige data til at estimere hazard ratio (HRS) og deres konfidensintervaller 95% (CIS); og (d) publikationer på engelsk eller kinesisk. For overlappende undersøgelser, den seneste og detaljeret undersøgelse var berettiget til optagelse i denne metaanalyse

Dataudtræk

Ifølge inklusionskriterier er anført ovenfor, to korrekturlæsere uafhængigt udvindes følgende oplysninger.: den første forfatters efternavn, udgivelsesår, land, hvor undersøgelsen blev gennemført, antal patienter analyseret, alder af patienterne, opfølgning tid, sygdom fase, cut-off værdi, og prognostiske data. Uenighed blev løst ved en konsensus diskussion blandt alle forfattere.

Statistiske metoder

Virkningen af ​​p53-ekspression på overlevelse blev kvantificeret med de kombinerede HRs og 95% kreditinstitutter. HR og 95% CI af hver undersøgelse var direkte udvundet fra hver publikation. Hvis ikke direkte tilgængelige, blev de beregnet ud fra de tilgængelige data i de artikler der bruger metoder, der er beskrevet af Parmar et al. [21]. I denne meta-analyse blev DerSimonian-Laird random-effekt model [22] anvendes, hvilket betragtes både inden-studie og mellem-studie variation. Konventionelt en HR 1 svarede til et dårligt resultat for øget p53, mens HR 1 angivet en gunstig prognose. Virkningen af ​​øget p53-ekspression på overlevelse blev betragtet som statistisk signifikant, hvis 95% CI ikke oversteg 1. Undergruppe-analyser af forskellige analysemetoder (region, stikprøvestørrelse, opfølgning tid, scene, cut-off, udgivelsesår og patient alder) blev udført. Vi udførte også en kumulativ metaanalyse ved at sortere undersøgelserne i henhold til publikationen år [23].

Statistisk heterogenitet på tværs af studierne blev vurderet af Chi-square-baserede Q test og jeg

2 statistik [ ,,,0],24]. En

P

værdi 0,10 blev betragtet som statistisk signifikant. Værdien af ​​I

2 blev anvendt til at evaluere graden af ​​heterogenitet (ingen heterogenitet: I

2 25% moderat heterogenitet: I

2 = 25-50%, og store eller ekstreme heterogenitet: jeg

2 50%). Desuden blev Galbraith plot anvendes til at påvise de mulige kilder til heterogenitet [25], og blev gennemført en re-analyse efter udelukke de undersøgelser, der muligvis bidraget til heterogenitet. Derudover resterende maksimal sandsynlighed (REML) -baseret random-effects meta-regressionsanalyse blev brugt til at udforske de potentielle kilder til heterogenitet [26,27].

Estimering af publikationsbias

potentiel publikationsbias blev estimeret ved hjælp Begg s tragt plot [28], Egger test [29], og trim-and-fill-metoden [30].

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for en statistisk signifikant publikationsbias. Alle de statistiske analyser blev udført med STATA 11,0 (StataCorp, College Station, Texas USA) ved hjælp af to-sidet

P

værdier.

Resultater

Study valg

Som vist i fig. 1, blev i alt 187 artikler identificeret under anvendelse søgestrategien som beskrevet ovenfor. Efter omhyggeligt at have læst titler og abstracts, 166 undersøgelser, der ikke var relevante for vores mål, blev udelukket. Efter yderligere gennemgang af de resterende 21 artikler, tre blev udelukket, fordi ikke alle de inkluderede patienter blev behandlet med BCG, 3 blev udelukket, fordi de ikke giver tilstrækkelige data til at beregne HR, tre blev udelukket, fordi de ikke omfattede overlevelse analyse, og 1 blev udelukket, fordi det havde data, der overlappede med andre undersøgelser. Efter udvælgelsen blev i alt 11 artikler endelig indgår i vurderingen af ​​den prognostiske værdi af p53 status i NMIBC patienter behandlet med BCG.

Karakteristik af de støtteberettigede undersøgelser

Den kliniske funktioner i disse 11 støtteberettigede studier er sammenfattet i tabel 1. disse undersøgelser blev offentliggjort mellem 1996 og 2013. Tre artikler evaluerede patienter fra Korea, to fra Italien, 2 fra Frankrig, 1 fra USA, 1 fra Singapore, en fra Spanien, og 1 fra to lande (Nederlandene og Canada). Det samlede antal patienter var 1049, med studie prøve størrelser fra 27 til 275 patienter. Opfølgningen periode var mindst 24 måneder, og opfølgningsperiode i 5 studier var mindst 60 måneder. Definitionen af ​​cut-off værdi for høj p53-ekspression blev varieret og 6 undersøgelser benyttede procentdelen af ​​farvede celler på mindst 20%. HRS og 95%-initiativer blev registreret for hver undersøgelse ved hjælp indberettede data eller de ovenfor beskrevne metoder. Gentagelse overlevelse (RFS) blev rapporteret i 9 studier og progressionsfri overlevelse (PFS) rapporteret i 8 undersøgelser.

Virkningen af ​​p53-ekspression på RFS

Ni artikler indeholdt oplysninger på sammenhængen mellem p53-ekspression og RFS i NMIBC patienter behandlet med BCG. De kombinerede data fra alle disse undersøgelser tydede på, at p53-overekspression ikke var statistisk forbundet med RFS med en poolet HR estimat af 1,40 (95% CI: 0,91-2,16) (Fig 2A.). Indlysende heterogenitet blev observeret (I

2 = 69,5%,

P

= 0,001). subgruppe analyse af regionen viste dog, at øget p53-ekspression var signifikant korreleret med RFS i asiatiske befolkningsgrupper (HR: 1,57, 95% CI: 1,08-2,27), og der var ingen signifikant heterogenitet på tværs af studier (I

2 = 10,7 %,

P

= 0,339). Ligeledes lagdeling analyse af patientens alder viste, at p53 også var signifikant associeret med RFS hos patienter ≤ 65 år (HR: 2,43, 95% CI: 1,16-5,12), som havde en betydelig heterogenitet (I

2 = 70,2%,

P

= 0,018) (tabel 2)

Virkningen af ​​p53-ekspression på PFS

forholdet mellem p53-ekspression og PFS i NMIBC patienter behandlet med BCG er vist i fig. 2B. Den samlede HR for alle 8 artikler var 1,37 (95% CI: 0,90-2,09), som havde en betydelig heterogenitet (I

2 = 44,7%,

P

= 0,081). I de stratificerede analyser fra regionen, stikprøvestørrelse, opfølgning tid, scene, cut-off, udgivelsesår, og patientens alder, signifikante sammenhænge blev kun observeret i studierne med prøve størrelser mindre end 100, opfølgning kortere end 60 måned, og patientens alder ≤ 65 år (HR: 1,97, 95% CI: 1,04-3,74; HR: 2,37, 95% CI: 1,23-4,55; HR: 2,49, 95% CI: 1,19-5,21, henholdsvis) (tabel 3 ).

Galbraith plot og meta-regression

Gennem Galbraith plot, de gennemførte undersøgelser af Saint et al. [12] og Oderda et al. [15] blev påvist som de vigtigste kilder til heterogenitet for RFS (fig. 3A). Efter udelukke disse 2 undersøgelser, var der ingen tegn på heterogenitet på tværs af de resterende undersøgelser (I

2 = 0,0%,

P

= 0,499) og den samlede forening blev statistisk signifikant (HR: 1,38, 95% CI: 1,08-1,77). Desuden Galbraith plot foreslog, at den undersøgelse, som Lacombe et al. [17] bidraget til heterogenitet for PFS (fig. 3B). Efter at have udelukket denne undersøgelse, den poolede HR for de resterende 7 studier var 1,15 (95% CI: 0,79-1,68) og heterogenitet var tydeligvis reduceret (I

2 = 25,7%,

P

= 0,233). Desuden blev syv faktorer (publikation år, region, prøve størrelse, scene, cut-off, patientens alder, og opfølgning tid), hvilket kan bidrage til heterogenitet, vurderet ved meta-regression. Som et resultat blev kun patientens alder identificeret som en mulig kilde til heterogenitet for RFS (

P

= 0,05).

Det foreslås, at to undersøgelser var den potentielle kilde til heterogenitet for RFS ( A), mens en for PFS (B).

Kumulativ metaanalyse

Kumulativ metaanalyse, i størrelsesordenen publikationen tid, blev gennemført. S1 Fig. viser resultaterne fra den kumulative meta-analyse af sammenhængen mellem p53 og RFS eller PFS, som er givet i kronologisk rækkefølge. Konfidensintervallerne 95% gradvist indsnævret med det stigende antal inkluderede studier, hvilket tyder på, at præcisionen af ​​de sammenfattende overslag efterhånden blev forstærket ved løbende at tilmelde flere sager.

Offentliggørelse skævhed

I nærværende meta -analyse, hjælp Begg-og Egger tests, var der ingen tegn på signifikant publikationsbias blandt de studier med hensyn til RFS (

P

= 0,754, 0,488) eller PFS (

P

= 0,174, 0,110) (fig. 4). Hertil kommer, at trim-and-fill-metoden foreslået, at der ikke var nogen signifikant ændring efter trimning og påfyldning (data ikke vist).

Diskussion

Den nuværende meta-analyse opsummerer resultaterne af de offentliggjorte data, som er baseret på i alt 11 studier (herunder over 1.000 kræfttilfælde). Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse for at vurdere forholdet mellem p53 status og prognose NMIBC patienter behandlet med BCG. Resultaterne antydede, at der samlet set ikke var nogen klar sammenhæng mellem dem. Men i stratificeret analyse efter område, overekspression af p53 var en prædiktor for fattige RFS i asiatiske befolkningsgrupper. Dette fund antydede, at etnicitet eller geografiske indstillinger kan spille en vigtig rolle i påvirkningen af ​​p53 overekspression på prognosen for NMIBC patienter, der gennemgår BCG behandling efter indledende TURB.

Galbraith plot foreslog, at den observerede heterogenitet blandt de studier af p53 status og RFS kunne forklares ved de undersøgelser, som Saint et al. [12] og Oderda et al. [15]. Disse undersøgelser rapporterede stærkeste positive og negative relationer (HR: 6,67, 95% CI: 2,38-16,67; HR: 0,61, 95% CI: 0,38-0,98, henholdsvis). Efter udelukke disse 2 undersøgelser, sammenhængen mellem p53 overekspression og RFS i NMIBC patienter behandlet med BCG blev signifikant (HR: 1,38, 95% CI: 1,08-1,77) uden tegn på studiet heterogenitet (I

2 = 0,0%,

P

= 0,499). Disse resultater antydede, at heterogenitet på tværs af de inkluderede studier kunne have ført til en undervurdering af estimatet risiko for RFS, og p53 sandsynligvis ville være en potentiel indikator for RFS.

Prognosen for NMIBC, også kaldet overfladisk blære kræft, er heterogene og kliniske behandlinger varierer betydeligt mellem patienter [31-33]. Ifølge anbefalingerne fra den europæiske sammenslutning af Urology (EAU) retningslinjer 2013, kunne risikoen for både tilbagefald og progression estimeres for individuelle patienter ved at anvende Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft (EORTC) pointsystem, som inkorporerer følgende seks vigtigste kliniske og patologiske faktorer: tumor antal, grad, størrelse, før gentagelse rente T kategori, og samtidig carcinoma in situ (CIS). Anvendelse af de ovennævnte karakteristika, kan patienter opdeles i flere risikogrupper med forskellig adjuverende behandling, enten kemoterapi eller immunterapi med BCG [34]. Desuden blev den spanske Urologiske Club for onkologisk behandling (CUETO) scoring model udviklet til BCG-behandlede patienter til at forudsige de kort- og langsigtede sandsynligheder for tilbagefald og progression og diskrimination var overlegen i forhold til EORTC i BCG-behandlede patienter [34 , 35]. Men præcist at forudsige hvilke NMIBC patienter vil opleve recidiv eller progression til muskel-invasiv sygdom er stadig meget vanskeligt [36]. Der er derfor et behov for nye og pålidelige prognostiske faktorer.

I humane cancere, p53 er det mest almindeligt inaktiverede tumorsuppressorgen [37]. Tab af ekspression af vildtype p53 bidrager til unormal celleproliferation og tumorigenese, mens mutant p53 kan få nye evner fremmer cellemigration, invasion og metastase, der er delvis interferens med P63 funktion [38]. Mange IHC undersøgelser har bekræftet, at p53 er stærkt overudtrykt i blærecancerpatienter og at den er forbundet med fremskreden blære tumor stadium og kvalitet [39,40]. Endvidere synes p53 overekspression at korrelere med Mitoseindekset og vaskulær invasion [41]. Derfor p53 er en potentiel surrogat biomarkør for NMIBC patienter, der behandles med BCG. Som tidligere nævnt, har flere undersøgelser undersøgt indflydelsen af ​​p53-overekspression på NMIBC patienter, som har undergået intravesikal BCG behandling efter indledende TURB. Men resultaterne af disse rapporter er stadig kontroversiel. Som enkelte undersøgelser kan have utilstrækkelig statistisk styrke, vores metaanalyse af 11 studier, der involverer en lang række NMIBC patienter, øget statistisk styrke og forudsat mere pålidelige skøn.

Til dato har forskellige metaanalyser evaluerede forholdet mellem p53 og blærekræft med fokus på andre emner. For eksempel er adskillige meta-analyser vurderede forholdet mellem p53 Arg72Pro polymorfi og blærecancer risiko [42-46]. Som følge heraf er de fleste af disse rapporterede at p53 Arg72Pro polymorfisme var forbundet med en øget risiko for blærekræft i asiater men ikke hos kaukasiere [42-45]. Dette resultat var magen til vores undersøgelse, som også anført, at foreningen var mere robust i asiater end kaukasiere. Derfor kan p53 virkelig have, race-specifikke effekter på blærekræft. Med hensyn til prognose, meta-analyse gennemført af Malats et al, som blev offentliggjort i 2005, foreslog, at beviserne ikke var tilstrækkeligt til at konkludere, om p53 kunne tjene som en markør for resultatet i patienter med blærekræft [47].

Flere vigtige begrænsninger bør overvejes i fortolkning af resultaterne af vores meta-analyse. Først blev denne meta-analyse begrænset af tilstedeværelsen af ​​heterogenitet på tværs af undersøgelserne. Den heterogenitet kan være fra forskellene i egenskaberne ved de patienter, tekniske platforme, cut-off-værdier, og opfølgning tid. For det andet, selv om Begg-og Egger test ikke indikerer nogen beviser for offentliggørelse bias, resultaterne kan have været påvirket af offentliggørelse bias, fordi kun undersøgelser offentliggjort i engelsk og kinesisk blev ransaget og inkluderet. Endelig var der en bred vifte af værdier for cut-off point for de lave og høje kategorier af p53-ekspression i de inkluderede studier, som også kan have en indvirkning på den aktuelle analyse. Derfor skal udføres store kohortestudier i fremtiden med ensartede kriterier for høj p53-ekspression.

Som konklusion, vores undersøgelse tyder på, at på grundlag af de foreliggende oplysninger kan p53 overekspression i NMIBC patienter behandlet med BCG være forbundet med RFS, især i asiatiske befolkninger. På grund af de begrænsninger diskuteret ovenfor, yderligere undersøgelser med stive kriterier og store befolkninger stadig berettiget til at bekræfte resultaterne af vores undersøgelse.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0119476.s001

(DOC)

S1 Fig. Resultater fra kumulativ meta-analyse af sammenhængen mellem p53-ekspression og RFS (A) eller PFS (B)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0119476.s002

(TIF)