PLoS ONE: Heterodimerisering af glycosyleret insulin-lignende vækstfaktor-1 receptorer og insulin receptorer i kræftceller Sensitive til Anti-IGF1R antistof

Abstrakt

Baggrund

Identifikation af prædiktive biomarkører er afgørende for en vellykket udvikling af målrettet terapi. Insulin-lignende vækstfaktor 1 receptor (IGF1R) er blevet undersøgt som et potentielt terapeutisk mål for forskellige cancerformer. viste imidlertid seneste kliniske forsøg, at anti-IGF1R antistof og kemoterapi er ikke effektive til behandling af lungekræft.

Metode /vigtigste resultater

For at definere biomarkører til at forudsige vellykket IGF1R målrettet terapi, vi evaluerede den anti-spredning effekt af figitumumab (CP-751.871), et humaniseret anti-IGF1R antistof, mod ni gastrisk og otte hepatocellulære cancer cellelinjer. Ud af 17 cancercellelinjer, figitumumab hæmmede effektivt væksten af ​​tre cellelinier (SNU719, HepG2, og SNU368), nedsat p-AKT og p-STAT3-niveauer, og induceret G 1 arrest på en dosis-afhængig måde. Interessant nok udviste disse celler co-overekspression og ændret mobilitet af IGF1R og insulinreceptoren (IR). Immunoprecipitaion (IP) assays og ELISA bekræftede tilstedeværelsen af ​​IGF1R /IR heterodimere receptorer i figitumumab-sensitive celler. Behandling med figitumumab førte til dissociation af IGF1-afhængige heterodimere receptorer og hæmmede tumorvækst med nedsat niveau af heterodimere receptorer i en mus xenograft model. Vi fandt ud, at både IGF1R og IR var N-bundet glyosylated i figitumumab-sensitive celler. Især viste massespektrometri at IGF1R havde N-bundne glycaner på N913 i tre figitumumab-følsomme cellelinier. Vi observerede, at et fravær af N-bundet glycosylering på N913 førte til en mangel på membranøs lokalisering af IGF1R og figitumumab ufølsomhed.

Konklusion og betydning

De data tyder på, at niveauet af N-koblet glycosyleret IGF1R /IR heterodimere receptor er stærkt forbundet med følsomhed over for anti-IGF1R antistof i cancerceller

Henvisning:. Kim JG, Kang MJ, Yoon YK, Kim HP, Park J, Song SH, et al. (2012) Heterodimerisering af glycosylerede insulin-lignende vækstfaktor-1 receptorer og insulin receptorer i kræftceller Følsomme til Anti-IGF1R Antibody. PLoS ONE 7 (3): e33322. doi: 10,1371 /journal.pone.0033322

Redaktør: Frank T. Kolligs, universitetet i München, Tyskland

Modtaget: 29 oktober, 2011; Accepteret: 7 feb 2012; Udgivet: 16 marts, 2012