PLoS ONE: Single-polymorfier inden Interferon signalvej Gener er forbundet med kolorektal cancer modtagelighed og Survival

Abstrakt

Interferon (IFN) signalering er blevet foreslået at spille en vigtig rolle i kolorektal carcinogenese. Vores undersøgelse har til formål at undersøge potentielt funktionelle genetiske varianter i interferon regulatorisk faktor 3 (

IRF3

),

IRF5

,

IRF7

, type I og type II

IFN

og deres receptor gener med hensyn til kolorektal cancer (CRC) risiko og klinisk resultat. I alt 74 single nukleotid polymorfier (SNP) blev dækket af de 34 SNPs genotypede på et hospital-baseret case-kontrol undersøgelse af 1327 CRC tilfælde og 758 raske kontrolpersoner fra Tjekkiet. Vi analyserede også disse SNPs i forhold til samlet overlevelse og hændelses-frie overlevelse i en undergruppe af 483 patienter. Syv SNPs i

IFNA1

,

IFNA13

,

IFNA21

,

IFNK

,

IFNAR1

IFNGR1

var forbundet med CRC risiko. Efter korrektion multipel testning, foreningerne med SNPs rs2856968 (

IFNAR1

) og rs2234711 (

IFNGR1

) forblev formelt signifikant (

P

= 0,0015 og

P

0,0001 henholdsvis). Multivariable overlevelse analyser viste, at SNP rs6475526 (

IFNA7 /IFNA14

) var forbundet med den samlede overlevelse af patienterne (

P

= 0,041 og event-fri overlevelse blandt patienter uden fjernmetastaser på det tidspunkt af diagnose,

P

= 0,034). De hazard ratio (timer) for rs6475526 forblev statistisk signifikant, selv efter justering for alder, køn, klasse og scene (

P

= 0,029 og

P

= 0,036, henholdsvis), tyder på, at rs6475526 er en uafhængig prognostisk markør for CRC. Vores data tyder på, at genetisk variation i IFN signalering pathway-gener kan spille en rolle i ætiologien og overlevelse af CRC og yderligere undersøgelser er berettiget

Henvisning:. Lu S, Pardini B, Cheng B, Naccarati A, Huhn S, Vymetalkova V, et al. (2014) Single-polymorfier inden Interferon signalvej Gener er forbundet med kolorektal cancer modtagelighed og overlevelse. PLoS ONE 9 (10): e111061. doi: 10,1371 /journal.pone.0111061

Redaktør: Christophe Lamaze, Institut Curie, Frankrig

Modtaget: Juni 3, 2014, Accepteret: September 18, 2014; Udgivet: 28 oktober 2014

Copyright: © 2014 Lu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Grant agentur for Den Tjekkiske Republik (GACR) [CZ: GACR: GA P304 /10/1286 og P304 /12/1585] og COST Action BM1206. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er en vigtig bidragyder til forekomsten af ​​kræft og død, med mere end 1,3 millioner nye tilfælde resulterer i omkring 694 tusind dødsfald i 2012 på verdensplan (https://globocan.iarc.fr/Default.aspx ). Ernæring, livsstilsfaktorer og miljøet [1], såvel som genetiske begivenheder har været impliceret både i årsagssammenhæng CRC og overlevelse af patienter efter diagnose af CRC [2], [3]. Hidtil har 50 single nucleotide (SNP’er) i 40 loci blevet forbundet med risiko for CRC ved genom-dækkende forbindelsesundersøgelser (GWASs, https://www.genome.gov/gwastudies/, [4] – [6 ]). Selv molekylære markører er blevet foreslået til opfølgning af behandlede CRC patienter, deres fuldstændige kliniske anvendelse er under evaluering. Clinicopathologic fase er stadig den vigtigste prognostiske markør, der anvendes i den kliniske praksis.

Inflammatoriske responser spiller en afgørende rolle i colorektal carcinogenese. Flere undersøgelser, at selvom ikke nogen GWAS, har rapporteret SNP’er i immunrelaterede gener forbundet med CRC risiko eller prognose [7] – [10]. Interferoner (IFN’er) er immunrelaterede proteiner produceret og frigivet af værtsceller som reaktion på tilstedeværelsen af ​​patogener. IFN-medieret signalering har en bred vifte af funktioner, herunder antivirale og antimikrobielle respons, antiproliferative, immunmodulering og apoptose [11], [12]. Der er to hovedklasser af IFN’er, type I og type II. De to type I IFN, IFNa og IFNB, er blevet rapporteret at have en effekt på tumor undertrykkelse og antiviral immunforsvar gennem induktion af p53 svar [13]. IFNg, den eneste type II IFN, er blevet foreslået at spille en afgørende rolle i forstyrrelse af tarmens epitel barrierefunktion [14], [15]. Det er også blevet identificeret som en vigtig modulator af immun-relaterede gener, såsom toll-like receptor 3 (

TLR3

), det gen, der viste association med CRC overlevelse i vores tidligere undersøgelse [8]. Interferon regulatoriske faktorer (IRFS) regulere IFN’er og nogle IFN-inducerbare onkogener ved at tjene som transskription formidlere af patogener og IFN-induceret signalveje. Interferon-receptorer er væsentlige for IFN’er udøver deres biologiske virkninger [11], [12]. Alle type I IFN binder til en receptor, der består af to underenheder, IFNAR1 og IFNAR2, mens type II-interferon IFNg binder til en anden dimerisk receptor sammensat af IFNGR1 og IFNGR2.

Indtil videre få studier har undersøgt sammenhængen mellem genetiske varianter i IFN-signalvejen og CRC. En tidligere undersøgelse undersøgte genetiske variation i

IFNg, IFNGR1, IFNGR2

IRF1-9 med risiko og overlevelse af tyktarmen og endetarmskræft [16]. I denne undersøgelse blev tagSNP tilgang anvendt flere SNPs i

IRFS, IFNg

og dets receptorer viste sig at være forbundet med CRC risiko eller overlevelse [16]. For yderligere at undersøge den rolle, genetiske varianter i IFN signalvej gener i CRC, vi genotypet et sæt potentielt funktionelle SNPs i

IRF3, IRF5, IRF7, IFNa, IFNB, IFNE, IFNK, IFNW, IFNg, IFNAR1, IFNAR2, IFNGR1

IFNGR2

gener i en case-kontrol undersøgelse af 1327 CRC patienter og 758 raske kontrolpersoner fra Tjekkiet og evalueret deres tilknytning til CRC modtagelighed, progression, og prognose.

Materialer og metoder

Etik erklæring

Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke til brug af deres prøver til forskning formål. Undersøgelsen blev godkendt af de etiske komiteer i de deltagende institutter, Institut for Eksperimentel Medicin, Academy of Sciences i Tjekkiet, Prag, Tjekkiet og Institut for Klinisk og Eksperimentel Medicin og Faculty Thomayer Hospital, Prag, Tjekkiet.

studiepopulation

sagen gruppe indeholdt 1327 CRC patienter rekrutteret mellem årene 2004 og 2010 af flere onkologiske afdelinger i Tjekkiet [17]. Deres gennemsnitsalder (± standardafvigelse) var 62,1 (± 10,7) år, og 61,7% af dem var mænd. Patienterne viste positive coloskopisk resultater for malignitet, histologisk bekræftet som tyktarmen eller rektal carcinomer. Patienter, som overholder de Amsterdam kriterier I eller II for HNPCC blev ikke inkluderet i undersøgelsen [18]. Generelt om køn og alder på diagnosetidspunktet var til rådighed for alle patienter. For 483 fortløbende rekrutteret, hændelse tilfælde diagnosticeret mellem 2003 og 2010, kliniske data på tidspunktet for diagnosen, herunder placering af tumor (colon /rektum), International Union mod Kræft (UICC) klassifikation TNM stadie [størrelse eller direkte udstrækning af den primære tumor (T), grad af spredning til regionale lymfeknuder (N), tilstedeværelse af metastase (M)] og grad var til rådighed (tabel 1). Information om fjernmetastaser, tilbagefald og dato for død blev også indsamlet, med en opfølgning indtil august 31, 2011.

Kontrolgruppen indeholdt 758 raske individer rekrutteret af en blod-donor center i én hospital i Prag [19]. Disse sygdomsfrie individer repræsenterer den almindelige befolkning i Tjekkiet, som har en genetisk helt ensartet befolkning [20] – [22]. Deres gennemsnitsalder (± standardafvigelse) var 45,6 (± 8,3) år, og 56,2% af dem var mænd.

SNP udvælgelse

20 kandidatgener blev udvalgt fra IFN signalvejen på grundlag af deres foreslog funktionel rolle i CRC årsagssammenhæng og overlevelse, herunder

IFNa (1, 2, 4, 5, 7, 8, 13, 16, 17, og 21), IFNB1, IFNK, IFNW1, IRF3, IRF5, IRF7, IFNAR1 , IFNAR2, IFNGR1

, og

IFNGR2

[8], [13] – [15], [23] – [28]. I alt 34 SNPs, som fangede 74 potentielt funktionelle SNP’er, blev udvalgt til genotypebestemmelse i disse gener fra den internationale HapMap Project (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov) og NCBI-databasen (http: //www .ncbi.nlm.nih.gov) (tabel 2) baseret på følgende kriterier: mindre allel frekvens (MAF) ≥10% i europæere; placering i den kodende region (ikke-synonym SNP’er), de 5′- og 3′-utranslaterede regioner (UTR’er) og promotoren (op til ca. 1 kb fra transkriptionsstartstedet); parvis koblingsuligevægt (LD, r

2≤0.80) mellem SNPs i Utah beboere med Nord- og Vesteuropæiske herkomst fra CEPH samling (CEU). SNPnexus (https://snp-nexus.org/) blev anvendt til at forudsige funktionelle konsekvenser af de valgte SNP’er. For SNPs rs2856968, rs2243711 og rs6475526 (herunder SNPs fanget af disse SNPs), som er forbundet med CRC risiko eller overlevelse, vi brugte også yderligere webbaserede værktøjer [HaploReg v2 (https://www.broadinstitute.org) og SNPinfo Web Server (https://snpinfo.niehs.nih.gov/cgi-bin/snpinfo/snpfunc.cgi)] til at forudsige deres virkninger på potentielle regulatoriske elementer.

Genotypning

I dette projekt, var hele genomet forstærket (WGA) DNA fra perifert blod leukocytter anvendt [29], [30]. Den genotypebestemmelse blev udført blændet af case-kontrol status for hver prøve. Den KASP allel metode forskelsbehandling (LGCgenomics, Middelsex, UK) blev anvendt til at genotype de valgte SNPs. DNA-amplifikation blev udført ifølge de LGCgenomics ‘PCR-betingelser. Genotype-detektion blev udført under anvendelse af en ABI PRISM 7900HT Sequence Detection systemet med SDS2.4 software (Applied Biosystems). Prøven sæt indeholdt 138 duplikerede prøver som kvalitetskontrol. Genotypen korrelation mellem de dobbelte prøver var 99%. Genotype takst varierede mellem 97,0 og 99,5%.

Statistisk analyse

De observerede genotypefrekvenser i kontrollerne blev testet for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) ved hjælp af chi-square test. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for sammenhænge mellem genotyper og CRC risiko blev beregnet ved logistisk regression (PROC LOGISTIC, SAS Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC), og justeret for alder og køn. For at tage højde for flere tests blev SNP Spectral Deposition (SNPSpD) metode til multilocus analyser anvendt [24], [31] _ENREF_31. For en polymorfisme med en variant allel frekvens mellem 10 og 50%, undersøgelsen havde mere end 90% effekt til at detektere en OR på 1,50 på et signifikansniveau på 0,05 (PS-software til strøm og beregning størrelse prøve, http: //biostat .mc.vanderbilt.edu /twiki /bin /view /Main /PowerSampleSize). I denne undersøgelse, analyserede vi samlet overlevelse i gruppen af ​​483 konsekutivt rekrutteret, hændelse CRC tilfælde diagnosticeret mellem 2003 og 2010, ved hjælp af dødsdagen eller slutningen af ​​undersøgelsen (31 august, 2011) som slutpunktet for opfølgning. Median opfølgning tid til 483 patienter var 58 måneder. For begivenhed overlevelse hos patienter med ikke-metastatisk sygdom på tidspunktet for diagnosen (n = 325), blev datoen for fjernmetastaser, tilbagefald, død eller afslutningen af ​​undersøgelsen benyttes som slutpunktet for opfølgning. Begivenhed overlevelse blev defineret som tiden fra operation til forekomsten af ​​fjernmetastaser, tilbagefald eller død, alt efter hvad der kom først. Median opfølgning tid var 55 måneder. De overlevelse kurver for total og event-fri overlevelse blev afledt af Kaplan-Meier-metoden (PROC LIFETEST, SAS version 9.2) og sammenlignet ved hjælp af log-rank test. Den relative risiko for død blev vurderet som hazard ratio (HR) ved hjælp af Cox regression (PROC PHREG, SAS Version 9.2). Multivariable overlevelse analyser blev justeret for alder, køn, T, N, M, TNM stadie og grad separat og i en endelig model for alder, køn, tumorplacering, TNM stadie og kvalitet. Covariables blev stratificeret i analysen, hvis de ikke levede op til den proportionale farer antagelse.

Resultater

I alt 74 SNPs med MAF ≥10% i CEU befolkning var placeret inden for de områder af interesse (promotor, 5′- og 3’UTR, ikke-synonyme SNP’er) af de 20 gener

IFNa (1, 2, 4, 5, 7, 8, 13, 16, 17, og 21), IFNB1, IFNK, IFNW1, IRF3, IRF5, IRF7, IFNAR1, IFNAR2, IFNGR1

IFNGR2

. Fra disse blev 34 SNPs udvalgt til genotypebestemmelse baseret på LD (r

2≤0.80) (Tabel 2). Alle

IFNa

gener samt

IFNB1

,

IFNK

og

IFNW1

gener er placeret på samme locus på 9p21.3. Selv de SNPs blev udvalgt på grundlag af deres potentielle funktionelle virkninger på et specifikt gen, kan de fange, og dermed give information, om yderligere SNP’er og andre gener på samme locus, som vist i tabel 2 og figur S1. Genotypefordelingen af ​​alle 34 genotypede polymorfier var i overensstemmelse med HWE i kontrolgruppen (

P

HR til begivenheden overlevelse var 3,78 (95% CI 1,27-11,67) til SNP rs6475526 (Tabel S4). Imidlertid bør disse resultater tages med forsigtighed på grund af lille antal patienter, der døde (11/29 og 6/34 variant allel bærere af fase 1 patienter, henholdsvis), og fordi de HRs blandt etape 2, 3 og 4 patienter var magen til dem for alle 483 patienter (tabel S4). Desuden sås ingen forskelle i samlet overlevelse mellem patienter med grad 1 + 2 og grad 3 + 4 tumorer eller mellem patienter uden (M0) og med fjernmetastaser (M1). Stratificeret analyse ifølge tumor placering viste, at den dårligere samlet overlevelse af SNP rs6475526 var begrænset til patienter med endetarmskræft (HR 2,10, 95% CI 1,31-3,36; tyktarmskræft HR 1,01, 95% CI 0,72-1,42), den samme tendens var også observeret for event-fri overlevelse (endetarmskræft HR 1,90, 95% CI 1,06-3,40; tyktarmskræft HR 1,27, 95% CI 0,77-2,10). (tabel S4)

(A) Samlet overlevelse blandt alle kolorektal cancer patienter (rs6475526, n = 465). (B) Begivenhed overlevelse blandt patienter uden fjernmetastaser på diagnosetidspunktet (rs6477526, n = 310). (C) Samlet overlevelse blandt alle kolorektale kræftpatienter (rs7047687, n = 464).

I multivariable analyse, HRS for rs6475526 forblev statistisk signifikant efter justering for alder, køn, tumor placering og TNM stadie (samlet overlevelse HR 1,38, 95% CI 1,04-1,84; begivenhed overlevelse HR 1,55, 95% CI 1,03-2,32). (tabel 4)

diskussion

IFN -signaling systemet kan spille en kritisk rolle i carcinogenese af CRC ved at regulere immunresponser under inflammation, og det kan yderligere påvirke overlevelsen af ​​CRC patienter [8], [13] – [16], [20], [25]. I denne genetiske forbindelsesundersøgelse, vi undersøgte associationer mellem 34 SNPs fange 74 potentielt funktionelle SNP’er i IFN-signalsystem gener og CRC risiko og klinisk resultat. To SNP’er placeret i

IFNAR1

IFNGR1

gener udstillet en forening med CRC risiko. I multivariable overlevelsesanalyse, SNP rs6475526, ligger omkring 2,2 kb

IFNA14

og opfange to promoter SNPs i

IFNA7

, var forbundet med total overlevelse og også med event-fri overlevelse af ikke -metastatic CRC patienter. Disse SNPs sammen med andre almindelige varianter identificeret af GWASs og kandidat gen undersøgelser kan påvirke CRC risiko og klinisk resultat.

IFNAR1

er for nylig blevet foreslået som en ny kandidat CRC tumorsuppressorgen [ ,,,0],21]. IFNAR1 er også blevet rapporteret at spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​tidlig debut CRC, hvilket antyder en rolle i genetisk prædisposition [23]. Polymorfier i

IFNAR1

er også blevet rapporteret at være forbundet med modtagelighed af dissemineret sklerose, hepatocellulært carcinom og resultatet af hepatitis B virus infektion [32], [33]. I vores undersøgelse blev den mindre allel af rs2856968 i intronen i

IFNAR1

forbundet med en øget risiko for CRC. Denne polymorfisme fanget tre promotoren SNPs rs2843710, rs17875753 og rs17875752 med høj LD (D ‘= 1, r

2 = 1). Rs2843710 ligger i bindingsstedet af protein-polymerase (DNA directed), epsilon, katalytisk underenhed (pol), som er blevet rapporteret at være forbundet med colorektal carcinogenese [26], [34]. Kombineret med de tidligere rapporterede sammenslutninger af

IFNAR1

med tidlig debut CRC og effekter af

IFNAR1

på apoptose og p53 signalvejen i CRC celler [13], [21], [23], vores data understøtter rolle

IFNAR1

i CRC årsagssammenhæng.

IFNGR1 protein er en forudsætning for indledning af IFNg signalering [35]. Reduceret ekspression af IFNGR1 er blevet rapporteret at være associeret med clinicopathologic karakteristika esophageal cancer [36] og prognose af ovariecancer [37]. Offentliggjorte undersøgelser har rapporteret, at polymorfier i

IFNGR1

er signifikant forbundet med modtagelighed af kronisk hepatitis B virus infektion, tidlig gastrisk karcinom, og endetarmskræft [16], [38], [39]. I denne undersøgelse fandt vi den mindre allel af rs2234711 i promotoren af ​​

IFNGR1

at være forbundet med en øget risiko for CRC. Rs2234711 er også blevet rapporteret at være associeret med modtagelighed af tidlig gastrisk karcinom, kronisk hepatitis B virus infektion og cerebral malaria [38] – [40]. En tidligere undersøgelse viste, at rs2234711 kan have funktionelle virkninger på stimulering B-cellelinjer, og C-allelen var forbundet med nedsat

IFNGR1

geners aktivitet, men i en kontekst-afhængig måde [41]. Rs2234711 ligger i nærheden et aktiverende protein (AP) -2 /AP-4 konsensus bindingssite [42] og overekspression af AP-2α har vist sig at reducere ekspressionen af ​​

IFNGR1

og til at inhibere IFNy-signalering [35 ]. Desuden er rs2234711 placeret i bindingsstedet for POLB, som er blevet forbundet med CRC [43], [44]. Sammen med beviser ovenstående, vores fund foreslog, at de funktionelle variant rs2234711 kan have en effekt på CRC årsagssammenhæng gennem regulering af ekspressionen eller funktionen af ​​

IFNGR1

.

Vores undersøgelse foreslået en sammenslutning af

IFNa

SNPs med kliniske resultat af CRC. Baseret på vores data, kan de SNP rs6475526 være forbundet med overordnede og event-fri overlevelse CRC patienter. Foreningerne forblev statistisk signifikant efter justering for kendte prognostiske markører, tyder på, at rs6475526 er en uafhængig prognostisk markør. Rs6475526 (ca. 2,2 kb 5 ‘for IFNA14) optager to

IFNA7

promoter SNPs rs7045980 og rs7046208 med høj LD (D’≥0.97, r

2≥0.85). Ifølge SNPinfo webserver, er alle disse SNPs placeret i nærheden flere transskriptionsfaktorbindingssteder og kan dermed påvirke transkriptionsaktivitet. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at IFNa-udtrykkende tumorceller forbedre generation og fremme overlevelsen af ​​tumorspecifikke cytotoksiske T-lymfocytter [45], og at IFNa forbedrer anti-proliferative effekt af EGFR-hæmmere i CRC cellelinier [27], [28]. Vores fund giver ny dokumentation af den rolle, IFNa i CRC progression og overlevelse.

I forhold til den tidligere undersøgelse, som undersøgte sammenslutningen af ​​tagSNPs i

IFNg

,

IFNGR1

,

IFNGR2

IRF1-9

med risiko og overlevelse af tyktarmen og endetarmskræft [16], vores undersøgelse med fokus på potentielt funktionelle SNP’er og dækket ud over det

IRFS

,

IFNg

dets receptorer også andre

IFN’er

og deres receptorer. Seks gener,

IFNg, IFNGR1, IFNGR2, IRF3, IRF5

og

IRF7

, var almindelige i disse to undersøgelser. I modsætning til den tidligere undersøgelse, som rapporteret mange foreninger både med colon og rektal kræftrisiko og overlevelse, vi observerede kun to foreninger med CRC risiko og en sammenslutning med overordnet og hændelses-frie overlevelse. Det eneste gen viser forening i begge undersøgelser var

IFNGR1

, men de SNP rs2234711 som blev forbundet med CRC risiko i vores undersøgelse, ikke var omfattet af nogen tagSNP i den tidligere undersøgelse. For risikoanalysen, begge studier var store [Slattery et. al. case /kontrol, 1555/1956 (tyktarmskræft), 754/959 (endetarmskræft); vi 1327/758 (CRC)]. Der kan være små forskelle i oprindelsen af ​​undersøgelsens deltagere, med vores undersøgelse kommer fra en genetisk helt ensartet tjekkiske befolkning [22], mens rekruttering område af undersøgelsen af ​​Slattery et. al. var det nordlige Californien og Utah, herunder også nogle 10-20% af Hispanic, Sort og asiatiske deltagere. For overlevelse analyse undersøgelserne havde sammenlignelig opfølgning tid, men mens Slattery et. al. havde opfølgning for alle patienter, havde vi den kun til 483 patienter, der faldt vores magt for at detektere små foreninger. dette sikrede dog, at kun nydiagnosticeret CRC tilfælde (inden for et år diagnose før tilmelding til dette studie) indgik i vores undersøgelse, eksklusive en overlevelse bias. Til denne undergruppe, var næsten komplette kliniske data, der muliggør vurdering af SNPs som uafhængige prognostiske markører.

GWASs primært beskrive kun de mest robuste foreninger, som kan være årsagen til, at de ikke har rapporteret nogen associationer mellem CRC og interferon syntesevejsgener. Den tagSNP tilgang, der anvendes i GWAS, er tænkt som en metode med maksimal SNP forudsigelse nøjagtighed, men det dækker ikke alle SNPs i de regulatoriske regioner. I alt 74 SNPs i de regulatoriske og kodende regioner af generne var omfattet af vores undersøgelse. Men på grund af prøve størrelse restriktioner koncentrerede vi os om SNPs med MAF ≥10% i europæere og SNP’er placeret i de grundlæggende regulatoriske regioner. Det er muligt, at SNP’er med en lavere MAF eller SNP’er i stadig ukendte regulatoriske regioner af de undersøgte gener, såsom enhancer og lydpotten regioner, kan også modulere CRC modtagelighed eller overlevelse. Salg

Sammenfattende vores resultater, sammen med den tidligere undersøgelse af Slattery et. al. tyder på, at genetisk variation i IFN signalering pathway-gener spiller en rolle i ætiologien og overlevelse af CRC. De stærkeste resultaterne af vores undersøgelse omfattede sammenslutninger af SNPs i

IFNAR1

IFNGR1

med modtagelighed for CRC, og SNPs i

IFNA7 /IFNA14

med overlevelse CRC patienter. Validering af vores resultater og undersøgelse af nye genetiske varianter i store, uafhængige populationer fremmes.

Støtte Information

Figur S1.

Haploview bindingsuligevægt (LD) mønster af interferon-a-regionen på kromosom 9p21.3 viser parvise LD værdier r

2 mellem SNP’er. Kun SNPs med den mindre allel frekvens 10% i Utah beboere med Nord- og Vesteuropæiske herkomst (CEU) fra CEPH samlingen i projektet 1000 genomer vises. Intensiteten af ​​grå farve fra hvid (r

2 = 0) til sort (r

2 = 1) angiver omfanget af LD. De to

IFNA7

promotor SNPs rs7045980 og rs7046208 fanget af rs6475526 (2,2 kb af

IFNA14

) er omgivet af en rød linje

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111061.s001 Hotel (PNG)

tabel S1.

sammenslutning af alle evaluerede SNPs med kolorektal cancer modtagelighed i hele undersøgelsen befolkning på 1327 tilfælde og 758 kontroller

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111061.s002

(DOC)

tabel S2.

Univariable analyse af kolorektal overlevelse cancer og kendte prognostiske faktorer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111061.s003

(DOC)

tabel S3.

sammenslutning af alle evaluerede SNPs med colorectal cancer samlet overlevelse for alle patienter og event-fri overlevelse blandt patienter uden fjernmetastaser på diagnosetidspunktet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111061.s004

( DOC)

tabel S4.

Stratificeret analyse af rs6475526, rs7047687 og rs11770589 for samlet overlevelse og rs6475526 til event-fri overlevelse blandt patienter uden fjernmetastaser på diagnosetidspunktet

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111061.s005

( DOC)