PLoS ONE: Systematisk Review og Meta-analyse af forholdet mellem EPHX1 polymorfier og Kolorektal Cancer Risk

Abstrakt

Baggrund

Mikrosomal epoxidhydrolase (EPHX1) spiller en vigtig rolle i både aktivering og afgiftning af PAH’er, som er kræftfremkaldende findes i kogt kød og tobaksrygning. Polymorfier på exon 3 og 4 i

EPHX1

genet er blevet rapporteret at være forbundet med variationer i EPHX1 aktivitet. Formålet med denne undersøgelse er at kvantitativt opsummere forholdet mellem

EPHX1

polymorfier og (CRC) risiko colorectal cancer.

Metoder

To efterforskere uafhængigt søgt på Medline, Embase, CNKI, og kinesisk biomedicin Databaser for undersøgelser offentliggjort inden juni 2012. Resumé odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for

EPHX1

Tyr113His (rs1051740) og His139Arg (rs2234922) polymorfier og CRC blev beregnet i en fast-effekter model og en random-effects model, når det er relevant.

Resultater

Denne meta-analyse gav 14 case-control studier, der omfattede 13 studier for Tyr113His (6395 tilfælde og 7893 kontroller ) og 13 studier for His139Arg polymorfier (5375 tilfælde og 6962 kontroller). Samlet set de puljede resultater viste, at

EPHX1

Tyr113His polymorfisme var ikke forbundet med CRC risiko; mens His139Arg polymorfi var signifikant forbundet med nedsat CRC risiko (Arg /His vs. Hans /His, OR = 0,90, 95% CI = 0,83-0,98; dominerende model, OR = 0,92, 95% CI = 0,85-0,99). Den statistisk signifikant sammenhæng mellem

EPHX1

His139Arg polymorfi og CRC blev observeret blandt kaukasiere og undersøgelser case-kontrol populationsbaserede. Denne forening viste lidt heterogenitet og forblev konsekvent stærk, når analyser var begrænset til undersøgelser, hvor genotypefrekvenser var i Hardy-Weinberg ligevægt, eller begrænset til studier med matchede kontroller. Når kumulative metaanalyser af de to foreninger blev gennemført af undersøgelser “publikation tid, var resultaterne vedholdende og robust.

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at

EPHX1

Tyr113His polymorfi kan være ikke forbundet med CRC udvikling; mens

EPHX1

His139Arg polymorfi kan have en potentiel beskyttende virkning på CRC

Henvisning:. Liu F, Yuan D, Wei Y, Wang W, Yan L, Wen T, et al. (2012) Systematisk Review og Meta-analyse af forholdet mellem

EPHX1

polymorfier og kolorektal cancer Risk. PLoS ONE 7 (8): e43821. doi: 10,1371 /journal.pone.0043821

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: Juni 21, 2012; Accepteret: 26 juli 2012; Udgivet: 23 august, 2012 |

Copyright: © Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (nr 30.901.720) og ph.D. Programmer Foundation of Undervisningsministeriets Kina (nr 20090181120111). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindeligt diagnosticeret kræft hos mænd og den anden hos kvinder over hele verden, med over 1,2 millioner nye kræfttilfælde og 608,700 dødsfald skønnes at have fundet sted i 2008 [1]. I USA, CRC er den tredje mest almindelige kræftform og tredje hyppigste årsag til kræft død for både mænd og kvinder [2]. I Europa CRC repræsenterer en af ​​de primære årsager til kræftdødsfald [3], og i Asien, CRC er den fjerde hyppigste årsag til dødelighed ved kræft, og forekomsten er stigende [4]. I de senere år er forekomsten af ​​CRC stiger i Kina, som udgør ca. 6,5% af de samlede cancere i byområder og 4,6% i landdistrikter [5] områder. Men mekanismen af ​​colorektal carcinogenese er stadig ikke helt forstået. Som med andre komplekse sygdomme, er CRC forårsaget af både genetiske og miljømæssige faktorer [6]. Fordi godt anerkendte genetisk disposition syndromer udgør mindre end 3% af CRC, lav penetrans genetiske faktorer alene eller i kombination med miljøfaktorer sandsynligvis bidrage til CRC udvikling [7].

forbrug Rødt kød har ofte vist en association med en øget risiko for CRC. Det er blevet foreslået, at denne risiko kan skyldes kræftfremkaldende polycykliske aromatiske hydrocarboner (PAH) og heterocycliske aminer fremstillet når kødet tilberedes ved høje temperaturer [8]. Mikrosomal epoxidhydrolase (mEH) (EPHX1) er et enzym fundet på det endoplasmatiske reticulum af mange væv og er ansvarlig for hydrolysen af ​​forskellige epoxider, herunder PAH’er [9]. Epoxider er ofte de mest toksikologisk aktive form af et lægemiddel eller miljømæssig kemisk, fordi de er meget reaktive oxidative metabolitter. EPHX1 bryder treleddede epoxid ringstruktur ved transaddition af vand til dannelse af en mindre reaktiv diol, der kan konjugeres og lettere udskilles. Ikke desto mindre, EPHX1 spiller en dobbelt rolle i afgiftning og aktivering af procarcinogens, og dets rolle i carcinogenese kan afhænge af engagementer til de forskellige miljømæssige substrater [10].

Den menneskelige

EPHX1

gen er 35.48 kb med ni exoner og otte introner på kromosom 1q42.1. Der er mere end 110 validerede single nucleotide (SNP’er) i

EPHX1

gen rapporteret i dbSNP databasen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), hvoraf to er fælles og de to alleler af

EPHX1

i codon 113 (websted T337C, aminosyreændring Tyr113His, dbSNP: rs1051740) og 139 (A415G, His139Arg, rs2234922) påvirker enzymaktiviteten [11]. Den tyrosin til histidin substitution i exon 3 (Tyr113His) i

EPHX1

gen falder

in vitro

enzymaktivitet med 40%, mens histidin til arginin substitution i exon 4 (His139Arg) øges

In vitro

enzymaktivitet med 25% [11]. I betragtning af den kendte forskellen effekt af

EPHX1

alleler i afgiftning af procarcinogens, er det blevet foreslået, at de to funktionelle polymorfier kan påvirke kræftrisikoen.

I løbet af de sidste to årtier, en række undersøgelser blev udført for at undersøge sammenhængen mellem

EPHX1

polymorfier og CRC risiko i forskellige befolkningsgrupper. Men resultaterne af disse undersøgelser er modstridende snarere end overbevisende. Indtil for nylig var få undersøgelser blevet udført for at undersøge sammenhæng mellem

EPHX1

Tyr113His og His139Arg polymorfi og CRC risiko ved det systematiske review eller meta-analyse. For at udlede en omfattende vurdering af sammenhængen mellem

EPHX1

polymorfier og CRC risiko, vi foretaget en meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem Tyr113His og His139Arg polymorfier af

EPHX1

gen og CRC modtagelighed.

Materialer og metoder

Litteratur Søg strategi

Vi søgte de PubMed, Embase, CNKI (China National Viden Infrastructure) og kinesisk biomedicin databaser for alle artikler om foreningen mellem

EPHX1

polymorfier og CRC risiko (sidste søgning opdatering 5:e juni 2012). Følgende nøgleord blev anvendt: “mikrosomal epoxidhydrolase” eller “EPHX1” eller “mest”, “kolorektal” eller “colo *”, “kræft” eller “tumor” eller “karcinom” og “polymorfi” eller “variant” eller “allel” eller “genotype”. Søgningen var uden begrænsning til sproget og på undersøgelser udført på mennesker. De referencelister af anmeldelser og hentede artikler var hånd søgte samtidig. Vi fandt ikke abstracts eller upublicerede rapporter. Hvis mere end en artikel blev udgivet af samme forfatter ved hjælp af den samme sag serie, valgte vi den undersøgelse, hvor de fleste individer blev undersøgt.

inklusion og eksklusion kriterier

Vi revideret resumeer af alle citater og hentes undersøgelser. Følgende kriterier blev anvendt til at omfatte offentliggjorte undersøgelser: (i) case-kontrol-undersøgelser blev udført for at evaluere associationen mellem mindst et af disse to polymorfier (Tyr113His og His139Arg) og CRC risiko; (Ii) tilstrækkelige genotype data blev præsenteret til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS); (Iii) Papiret bør klart beskrive CRC diagnoser og kilderne til sager og kontroller. Større grunde til udelukkelse af studier var (i) revision eller redaktionelle eller kommentar; (Ii) duplikerede undersøgelser; (Iii) cellelinje studier.

Data Extraction

To efterforskere (Fei Liu og Ding Yuan) udvindes oplysninger fra alle støtteberettigede publikationer uafhængigt i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion mellem de to efterforskere. Følgende karakteristika blev indsamlet fra hver undersøgelse: den første forfatterens navn, udgivelsesår, landet af deltagere, etnicitet, kilde til kontrolgruppen (befolkningsbaserede eller hospitals-baserede kontroller), antallet af sager og kontroller, genotyper, genotypebestemmelsesmetoder, mindre allel frekvens (MAF) i kontrol, og dokumentation for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) (tabel 1). Ifølge definitionerne i tidligere undersøgelse [12], populationsbaseret case-kontrol undersøgelse (PCC) blev defineret som kontrol fra raske mennesker, og hospitals-baserede case-kontrol undersøgelse (HCC) var fra indlagte patienter.

Statistisk Analyse

Vi først vurderes HWE i kontrollerne for hver undersøgelse ved hjælp goodness-of-fit test (

chi-square

eller

Fishers eksakte

test) og en

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Styrken af ​​sammenhængen mellem CRC og

EPHX1

Tyr113His og His139Arg polymorfier blev estimeret ved hjælp af yderste periferi, med de tilsvarende 95% kreditinstitutter. Desuden blev Z-test bruges også, og

P

værdi 0,05 angivet statistisk signifikans for foreningen. De rå yderste periferi og 95% CIs blev beregnet ved flere sammenligninger. Tager

EPHX1

Tyr113His som et eksempel: co-dominant model (Hans /Hans vs. Tyr /Tyr og Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr), dominerende model (Hans /His + Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr) og recessive model (Hans /Hans vs. Tyr /His + Tyr /Tyr) henholdsvis [13].

Både Cochran Q statistik [14] for at teste for heterogenitet og

i

2 statistik at kvantificere andelen af ​​den samlede variation som følge af heterogenitet [15] blev beregnet. En

P

værdi af mere end den nominelle niveau på 0,10 for Q statistik viste en mangel på heterogenitet på tværs af studierne, der giver mulighed for brug af en fast-effekter model (Mantel-Haenszel metode) [16]; ellers blev den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [17]. Alle metaanalyser præsenteres som skov plots, der omfatter disse regioner og 95% CIs for alle individuelle studier, samt de sammenfattede estimatoren. Skyggefulde tal for alle yderste periferi har dimension proportionalt at studere vægt. Den Galbraith plot blev anvendt til at påvise de potentielle heterogenitet [18]. Heterogenitet blev også undersøgt ved hjælp af undergruppe analyse med etnicitet, undersøgelse stikprøvestørrelse (≥1000 / 1000 fag), matchet kontrol (Ja /Nej), HWE i kontroller (ja /nej) og kilden til kontroller (HCC /PCC)

Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse case-kontrol i denne metaanalyse blev udeladt hver tid til at reflektere, hvilken indflydelse de enkelte datasæt til den poolede OR. Adskillige metoder blev anvendt til at vurdere den potentielle publikationsbias. Visuel inspektion af tragt plot asymmetri blev gennemført. Den Begg rang korrelation metode [19] og Egger vægtede regression metode [20] blev anvendt til statistisk vurdering publikationsbias (

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant). Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA software-version 11.0 (STATA Corp., College Station, TX, USA). Alle

P

værdier var tosidet.

Resultater

Karakteristik af Studies

Gennem litteratursøgning og udvælgelse, i alt 15 case-kontrol studier i 14 publikationer [7], [21] – [33], som omfattede 14 studier for Tyr113His og 13 undersøgelser for His139Arg polymorfier, viste sig at undersøge

EPHX1

polymorfier og CRC modtagelighed. Fordi befolkningerne i to undersøgelser [7], blev [30] delvist overlappede, valgte vi undersøgelsen med de fleste individer [7]. Som et resultat, i alt 14 case-kontrol studier i 13 publikationer [7], [21] – [29], [31] – [33], som omfattede 13 studier for Tyr113His (6395 tilfælde og 7893 kontroller) og 13 undersøgelser for His139Arg polymorfier (5375 tilfælde og 6962 kontroller), blev identificeret baseret på MOOSE (meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi) retningslinjer [34]. En artikel [26] nævnte to uafhængige case-control studier (NHS og PHS), og undersøgelsen blev således behandlet som to separate estimater. litteratursøgning og udvælgelse undersøgelse procedurerne De er vist i figur 1.

karakteristika udvalgte studier er opsummeret i tabel 1. Der var to undersøgelser af emner af asiatisk afstamning, 11 undersøgelser af emner af kaukasisk afstamning og en af ​​forsøgspersoner Blandet afstamning. Undersøgelser var blevet gennemført i Kina, UK, USA, Spanien, Canada, Tjekkiet, Japan, Tyrkiet, Norge, Ungarn og Holland. Den tilfælde anvendte definition i de enkelte studier blev patologisk eller histologisk diagnosticeret med CRC. Controls var hovedsageligt fra sunde bestande og matches for alder og /eller køn, hvoraf 10 blev populationsbaseret og fire blev sygehus-baseret. De fleste undersøgelser udvundet DNA fra perifert blod og den klassiske PCR-RFLP-analysen og Taqman PCR blev primært brugt til genotypning. Genotypen distributioner blandt kontrol af alle undersøgelser fulgte HWE bortset fire undersøgelser [21], [22], [28], [33] for Tyr113His polymorfi og en undersøgelse [33] for His139Arg polymorfi.

Kvantitativ Synthesis

Sammenslutningen af ​​EPHX1 Tyr113His polymorfi med CRC modtagelighed

13 case-kontrol undersøgelser [7], [21], [22], [24] – [29]., [31] – [33] med 6395 tilfælde og 7893 kontroller for

EPHX1

Tyr113His indgik i sidste ende. Tabel 2 opført de vigtigste resultater af denne samlede analyse og figur 2A viste sammenslutningen af ​​CRC risiko med

EPHX1

Tyr113His polymorfi i form af skov plots. Samlet blev de genotyper herunder mindst én variant allel (His /His og Tyr /His) af Tyr113His ikke forbundet med CRC risiko sammenlignet med vildtype Tyr /Tyr homozygot (His /His vs. Tyr /Tyr, OR = 1,08, 95% CI = 0,88-1,31; Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr, OR = 1,03, 95% CI = 0,96-1,10). Ligeledes blev der ikke foreninger observeret i de dominerende og recessive modeller (dominerende model, OR = 1,02, 95% CI = 0,96-1,09, recessive model, OR = 1,08, 95% CI = 0,88-1,33)

.

i midten af ​​hver firkant repræsenterer OR, området af pladsen er antallet af prøven og dermed vægten anvendes i metaanalysen, og den vandrette linje angiver 95% CI. (A) Tyr113His, Hans /His + Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr. (B) His139Arg, Arg /Arg + Arg /Hans vs. Hans /Hans.

På baggrund af den potentielle undervurdering af den sande effekt af polymorfi på CRC risiko, vi stratificeret disse undersøgelser ifølge etnicitet, kilde til kontrol, undersøgelse stikprøvestørrelse, matchet kontrol, og HWE i kontrol. Forskellige etniske grupper blev kategoriseret som kaukasiere og andre; mens anden kilde kontrol blev defineret som HCC og PCC. I stratificerede analyser, variant genotyper (Hans /His og Tyr /His) havde ingen signifikant sammenhæng med CRC i alle undergrupper, bortset fra at der blev observeret en signifikant øget CRC risiko blandt HCC befolkningsgrupper i homozygot sammenligning. Også, blev ingen signifikante associationer fundet i de dominerende og recessive modeller i enhver undergruppe (tabel 2).

Sammenslutningen af ​​EPHX1 His139Arg polymorfi med CRC modtagelighed.

13 case-kontrol undersøgelser [21 ] – [29], [31] – [33] med 5375 tilfælde og 6962 kontroller for

EPHX1

His139Arg blev inkluderet til sidst. Tabel 3 er angivet de vigtigste resultater af denne samlede analyse og 2B viste sammenslutningen af ​​CRC risiko med

EPHX1

His139Arg polymorfi i form af skov plots. Samlet set resultaterne af kombinerede analyser af alle undersøgelser antydet, at His139Arg polymorfi var signifikant forbundet med nedsat CRC risiko (Arg /His vs. Hans /His, OR = 0,90, 95% I = 0,83-0,98, dominerende model, OR = 0,92 , 95% I = 0,85-0,99), uden nogen mellem-undersøgelse heterogenitet. Dog blev foreningen ikke observeret i homozygot sammenligning og recessive genetiske modeller (homozygot sammenligning model, OR = 1,14, 95% CI = 0,86-1,52, recessive model, OR = 1,18, 95% CI = 0,89-1,57).

Når stratificering af etnicitet og kilde til kontrol, den faldt betydeligt blev observeret CRC risiko blandt kaukasere (Arg /His vs. Hans /His, OR = 0,88, 95% CI = 0,79-0,98) og PCC undersøgelser (Arg /His vs. Hans /His, OR = 0,90, 95% CI = 0,82-0,98). Denne forening forblev konsekvent stærk, når analyserne var begrænset til undersøgelser, hvor genotypefrekvenser var i HWE (Arg /Hans vs. Hans /His, OR = 0,91, 95% CI = 0,84-0,99), eller er begrænset til studier med matchede kontroller (Arg /Hans vs. Hans /His, OR = 0,85, 95% CI = 0,76-0,96; dominerende model, OR = 0,86, 95% CI = 0,77-0,96). Når stratificering ved studium stikprøvestørrelse blev denne forening ikke observeret hverken blandt store prøve undersøgelser (≥ 1000 personer) eller blandt små prøve studier ( 1000 fag). (Tabel 3)

Heterogenitet Analyse

for Tyr113His polymorfi, der var betydelig heterogenitet blandt disse undersøgelser for homozygot sammenligning (Hans /Hans vs. Tyr /Tyr:

P

heterogenitet = 0,004), og recessive model sammenligning (Hans /His vs .Tyr /His + Tyr /Tyr:

P

heterogenitet 0,001). For His139Arg polymorfi, blev mild mellem-undersøgelse heterogenitet også opdaget homozygot sammenligning, og recessive model sammenligning. Galbraith plot analyser af alle inkluderede studier blev brugt til at vurdere de potentielle kilder til heterogenitet. Tre undersøgelser [21], [22], [28] viste sig at være bidragydere af heterogenitet for Tyr113His polymorfi (Figur S1A). Vi re-evalueret foreningen efter udelukke disse tre outlier studier med reduceret heterogenitet (Hans /Hans vs. Tyr /Tyr:

P

heterogenitet = 0,614; Hans /Hans vs.Tyr /His + Tyr /Tyr:

P

heterogenitet = 0,495). Kun én undersøgelse viste sig at være bidragyder af heterogenitet for His139Arg polymorfi (figur S1B) og heterogenitet blev signifikant reduceret, når eksklusive outlier studiet (Arg /Arg vs. Hans /His:

P

heterogenitet = . 0,521; Arg /Arg vs.Arg /His + Hans /His:

P

heterogenitet = 0,212)

følsomhedsanalyse

i følsomhedsanalysen, den indflydelse af hver undersøgelse af poolede ELLER blev undersøgt ved at gentage meta-analyse, mens udelade hver undersøgelse, en ad gangen. Som for foreningen af ​​

EPHX1

Tyr113His med CRC risiko, den undersøgelse, der havde mest indflydelse på de overordnede poolede skøn (figur S2A) syntes at være den ene foretaget af Kiss

et al

. [28]; dog viste følsomhedsanalysen, at disse regioner var 1,02 (95% CI: 0,96, 1,09) og 1,01 (95% CI: 0,94, 1,08) før og efter fjernelse af denne undersøgelse, hvilket indikerer høj stabilitet af resultaterne. Fordi der er kendt metodologiske problem med PCR-RFLP-analyse af Tyr113His SNP [27], udførte vi analyse uden undersøgelser under anvendelse af forspændte metode. Når eksklusive undersøgelserne ved hjælp af PCR-RFLP-analyse af Tyr113His SNP, den anslåede samlet ELLER stadig ændrede ikke på alle (tabel S1). Som for foreningen af ​​

EPHX1

His139Arg med CRC risiko, den undersøgelse, der havde mest indflydelse på de overordnede poolede skøn (figur S2B) syntes at være den ene foretaget af Robien

et al

. [25]; dog viste følsomhedsanalysen, at disse regioner var 0,92 (95% CI: 0,85, 0,99) og 0,91 (95% CI: 0,83, 0,99) før og efter fjernelse af denne undersøgelse, hvilket indikerer høj stabilitet af resultaterne. Når eksklusive undersøgelserne, der ikke var i HWE, anslået samlet ELLER stadig ændrede ikke på alle (tabel 2 og tabel 3). Denne procedure viste sig, at vores resultater var pålidelige og robuste.

Kumulativ Meta-analyse

Kumulative metaanalyser af de 2 foreninger blev også udført via sortiment af undersøgelser ved offentliggørelse tid. Figur S3A viser resultater fra den kumulative meta-analyse af foreningen af ​​

EPHX1

Tyr113His med overordnede CRC i kronologisk rækkefølge. Tilbøjeligheder mod null signifikante sammenhænge var tydelige med hver ophobning af flere data over tid. Figur S3B viser resultater fra den kumulative meta-analyse af foreningen af ​​

EPHX1

His139Arg med overordnede CRC i kronologisk rækkefølge. Tilbøjeligheder mod nedsat signifikante sammenhænge var tydelige med hver ophobning af flere data over tid, selv om foreninger var oprindeligt null.

Offentliggørelse Bias

Tragt plot, blev Begg-og Egger tests udført for at evaluere publikationsbias af litteraturen om CRC. Figur S4 viste tragt plots, der undersøgte den

EPHX1

polymorfier og overordnede CRC risiko indgår i metaanalysen i dominerende sammenligning model. Formen af ​​tragt parceller afslørede ingen tegn på tragt plot asymmetri. De statistiske resultater stadig ikke vise publikationsbias [(1)

EPHX1

Tyr113His, Hans /Hans vs. Tyr /Tyr: Begg test

P

= 0,50, Egger test

P

= 0,16; Tyr /Hans vs. Tyr /Tyr: Begg test

P

= 0,43, Egger test

P

= 0,33; dominerende model: Begg test

P

= 1,00, Egger test

P

= 0,80; recessiv model: Begg test

P

= 0,43, Egger test

P

= 0,12. (2)

EPHX1

His139Arg, Arg /Arg vs. Hans /His: Begg test

P

= 0,50, Egger test

P

= 0,23; Arg /Hans vs. Hans /His: Begg test

P

= 0,30, Egger test

P

= 0,12; dominerende model: Begg test

P

= 0,86, Egger test

P

= 0,65; recessiv model: Begg test

P

= 0,50, Egger test

P

= 0,21]

Diskussion

Den nuværende meta-analyse, herunder 14 tilfælde. -Control undersøgelser, udforskede associering mellem de Tyr113His og His139Arg polymorfier af

EPHX1

gen og CRC risiko. Vi fandt, at

EPHX1

Tyr113His polymorfisme var ikke forbundet med CRC risiko (6395 tilfælde og 7893 kontroller). Når undergruppe analyser blev udført af etnicitet, kilde til kontrol, undersøgelse stikprøvestørrelse, matchet kontrol, og HWE i kontrol; signifikant association var stadig ikke observeret i nogen undergruppe bortset blandt hospitals-baserede undersøgelser. Vi fandt ikke desto mindre, at

EPHX1

His139Arg polymorfi blev forbundet med nedsat CRC risiko. Når stratificering af etnicitet og kilde til kontrol, blev signifikant sammenhæng observeret blandt kaukasiere og blandt PCC undersøgelser. Desuden viste denne forening lille heterogenitet (

I

2

= 0) og forblev konsekvent stærk, når analyserne var begrænset til undersøgelser, hvor genotypefrekvenser var i HWE, eller begrænset til studier med matchede kontroller. Når kumulative metaanalyser af de to foreninger blev gennemført af undersøgelser “udgivelsesdatoen, resultaterne var vedholdende og robust.

EPHX1 er en kritisk enzym i miljøfremmede metabolisme [35], som spiller en vigtig rolle i både aktivering og afgiftning af PAH’er og aromatiske aminer. EPHX1 katalyserer hydrolysen af ​​aren, alken, og alifatiske epoxider fra PAH’er og aromatiske aminer. Denne hydrolyse er generelt en afgiftning reaktion fordi mindre reaktive og flere vandopløselige trans-dihydrodiols produceres [36]. I en vis forstand EPHX1 er en beskyttende enzym involveret i generelle oxidative forsvar mod en række miljømæssige stoffer, og dens genetiske polymorfier,

EPHX1

Tyr113His og His139Arg, kan påvirke enzymaktivitet [11]. Forrige

in vitro

undersøgelse viste, at

EPHX1

Tyr113His var forbundet med 40% af nedsat enzymaktivitet, mens His139Arg var forbundet med 25% af øget enzymaktivitet [11]. Baseret på den antagelse, at Tyr allelen på exon 3 og hans allel ved exon 4 tillægger normal aktivitet, mens hans allel ved exon 3 giver lav aktivitet og Arg allelen ved exon 4 giver høj aktivitet, Benhamou

et al

[37] klassificeret forudsagt EPHX1 aktivitet som lav (113HisHis /139HisHis, 113TyrHis /139HisHis og 113HisHis /139HisArg), mellemprodukt (113 TyrTyr /139HisHis, 113 HisHis /139ArgArg og 113TyrHis /139HisArg) eller høj (113TyrTyr /139ArgArg, 113TyrTyr /139 HisArg og 113TyrHis /139ArgArg) på tilstedeværelsen eller fraværet af de 2 polymorfier. Tilsvarende Smith og Harrison [38] klassificeret forudsagt EPHX1 aktivitet som hurtig (113 TyrTyr /139 HisArg eller 113 TyrTyr /139 ArgArg); normale (113 TyrTyr /139 HisHis eller 113 TyrHis /139 HisArg); langsom (113 TyrHis /139 HisHis eller 113 TyrHis /139 ArgArg); og meget langsom (113 HisHis /139 HisHis). Givet de forskellige enzym (den EPHX1 protein) aktivitet, som afhænger af den polymorfe form, det er biologisk plausibelt, at

EPHX1

His139Arg polymorfi kan mindske risikoen for CRC.

Interessant vi fandt, at

EPHX1

His139Arg heterozygoter men ikke de homozygote, havde en signifikant nedsat risiko for CRC. Den observerede virkning skyldes hovedsageligt tilstedeværelsen af ​​heterozygot genotype og homozygot variant genotype snarere fortynder denne effekt (tabel 3 – heterozygot vs. dominerende model). Fra den funktionelle visning der er mangel på dosis-relation, hvor den højeste aktivitet bør udøve den mest signifikant effekt. Selvom årsagen til en signifikant nedsat risiko forbundet med His139Arg variant heterozygot forbliver ukendt, er det muligt, at disse heterozygote kan have nedsat funktion på grund af den potentielle ubalance af proteinstrukturen. En anden mulig forklaring er, at den heterozygote genotype kan være i bindingsuligevægt med andre modtagelighed loci. Lignende fænomen blev observeret af Ma

et al.

[39], som studerede variant genotyper CDKN1A og CDKN1B og risikoen for brystkræft. De fandt, at de CDKN1B C -79T heterozygotes, men ikke de homozygotes, en betydeligt øget risiko for brystkræft.

Vores resultaterne var delvist overens med tidligere undersøgelser. For eksempel Li

et al.

[40] udføres en omfattende meta-analyse af offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har til formål systematisk at evaluere formodede EPHX1 enzymaktivitet og risiko for kræft og fandt, at formodet EPHX1 enzymaktivitet forbundet med risiko for lunge og øvre aerodigestive tract kræftformer. Men, de ikke finde nogen sammenhæng mellem

EPHX1

Tyr113His og His139Arg polymorfi og CRC risiko. I nyere, Zhao

et al

[41] udgivet en meta-analyse for forholdet mellem fem metaboliske gen (herunder EPHX1) polymorfier og kolorektal adenom risiko og fandt, at

EPHX1

Tyr113His og His139Arg gjorde ikke nogen foreninger med kolorektal adenom risiko. Selvom årsagerne til denne forskel er endnu ukendt, bør overvejes nogle muligheder. Først de gen-variant foreninger varierer i forskellige former for sygdomme og kan skyldes de forskellige ordninger for carcinogenese blandt forskellige former for tumor. For det andet kan forskellige etniske sammensætning bidrage til uoverensstemmelsen. Forskellige metaanalyser omfattede forskellige oprindelige undersøgelser, som blev udført i forskellige racer og etniske sammensætning i forskellige metaanalyser kan være mangfoldighed. For det tredje, nogle metodiske mangfoldighed, såsom inklusionskriterier, kvaliteten af ​​oprindelige undersøgelser, selektionsbias, type I fejl og studere prøve størrelse, også kan bidrage til uoverensstemmelsen.

Fordi allelfrekvenserne af polymorfier og deres virkninger på kræftrisikoen var forskellige i de forskellige etniske grupper, vi udført subgruppe analyse af etnicitet. Resultaterne viste, at

EPHX1

His139Arg polymorfi var forbundet med en reduceret CRC risiko blandt kaukasiere, mens der ikke var nogen sammenhæng mellem

EPHX1

His139Arg polymorfi og CRC risiko blandt asiater. Den null resultat i asiater kan skyldes det begrænsede antal undersøgelser med kun to undersøgelser fra asiatiske tilgængelige i denne meta-analyse. Det er afgørende, at der skal udføres større og veldesignede multicentrisk undersøgelser baseret på asiatiske patienter til at revurdere foreningen. Desuden resultater af meta-analyser ofte afhænge af kontrol udvælgelsesprocedurer [42]. Forskellige kontrol kilde kan være forstyrrende element, der kan have indflydelse på afslutningen af ​​vores undersøgelse på grund af case-kontrol-studier. For eksempel, nogle undersøgelser brugte en sund befolkning som referencegruppe (PCC), mens andre valgte indlagte patienter som referencegruppe (HCC). For at eliminere interferens fra forstyrrende faktor, vi udførte undergruppe analyse af kilde kontrol. Vores resultater viste, at den signifikant sammenhæng mellem

EPHX1

His139Arg polymorfi og CRC blev observeret blandt PCC, men ikke blandt HCC. Dette kan skyldes, at de HCC studier har nogle valg bias, fordi en sådan kontrol kan være dårligt relaterede befolkning, og kan ikke være en repræsentant for den almindelige befolkning, især når de undersøgte genotyper var forbundet med de sygdomstilstande hospitals-baserede kontroller kan have. Selvom hospital kontroller er relativt nemmere, mere bekvemt og økonomisk at blive ansat, kan en ordentlig populationsbaseret kontrol emne være bedre at reducere skævheder i sådanne genetiske forbindelsesundersøgelser.

En af de store bekymringer i en sund meta analyse er graden af ​​heterogenitet, der eksisterer mellem de indgående undersøgelser, fordi ikke-homogene data risikerer at resultater i misvisende resultater. I den foreliggende undersøgelse, Q-testen og

jeg

2 statistik blev udført for at teste betydningen af ​​heterogenitet. Indlysende heterogenitet mellem studier blev observeret i overordnede sammenligninger og også nogle undergruppe analyser. I et forsøg på at finde kilderne til heterogenitet, blev en Galbraith plot trukket, og tre undersøgelser blev anset for at fungere som de største bidragydere til Tyr113His polymorfi og kun én undersøgelse for His139Arg polymorfi. Den heterogenitet blev reduceret betydeligt, da eksklusive vildskuddet undersøgelser. Desuden har vi re-analyseret foreningen efter udelukke vildskuddet undersøgelser; konklusionen var stadig konsekvent i overordnede sammenligninger. Et andet vigtigt spørgsmål for enhver metaanalyse er publikationsbias skyldes selektiv offentliggørelse af rapporter. I den aktuelle undersøgelse blev Begg s tragt plot og Egger test udført for at vurdere dette problem. Både formen af ​​tragt plots og statistiske resultater viste ikke publikationsbias. Det er værd at nævne, at resultaterne afholdes, når følsomheden analyse blev udført, hvilket indebar, at resultaterne var pålidelige.

Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse bør behandles. På trods af disse, vores metaanalyse havde også nogle fordele. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening.