Abstrakt
Forskelle i prognose i HPV-positive og HPV-negative oral (svælg og mundhule) planocellulært karcinom (OSCCs) og stigende forekomst af HPV-relaterede kræftformer har ansporet interesse i demografiske og tidsmæssige tendenser i OSCC forekomst. Vi udnytter flertrins klonal ekspansion (MSCE) modeller kombineret med alder-periode-kohorte (APC) epidemiologiske modeller til at analysere OSCC data i SEER Cancerregisteret (1973-2012). MSCE modeller er baseret på indledningen-promotion-malign omdannelse paradigme i carcinogenese og giver mulighed for fortolkning af tendenser i form af biologiske mekanismer. APC-modeller søger at skelne mellem den tidsmæssige virkning af alder, periode, og fødselskohorte på kræftrisiko. Tidligere undersøgelser har set på effekten af perioden og kohorte på tumor initiering, og vi udvide denne til at sammenligne model passer af perioden og kohorte effekter på hver af tumor initiering, forfremmelse samt maligne omregningskurser. HPV-relateret, er HPV-relateret undtagen oral tunge, og HPV-relateret orale tunge sites bedst beskrives ved at placere periode og kohorte effekter på indledningen sats. HPV-relaterede og ikke-oral-tunge HPV-relateret kræft har lignende forfremmelse, hvilket tyder på lignende tumorigenese dynamik engang indledt. Skøn over forfremmelse på orale tunge steder er lavere, svarende til en længere ophold tid; dette fund er i overensstemmelse med hypotesen om en ætiologi adskiller sig fra HPV eller alkohol og tobak. Endelig for de tre underordnet websted grupper, mænd har højere indledning satser end kvinder af samme race, og sorte mennesker har højere forfremmelse end hvide mennesker af samme køn. Disse forskelle forklarer en del af de racemæssige og kønsforskelle i OSCC forekomst
Henvisning:. Brouwer AF, Eisenberg MC, Meza R (2016) Alder effekter og Temporal Tendenser i HPV-relaterede og HPV-forretningsmæssigt forbundet Oral Cancer i USA: en flertrins Carcinogenese Modeling Analysis. PLoS ONE 11 (3): e0151098. doi: 10,1371 /journal.pone.0151098
Redaktør: Dominik Wodarz, University of California Irvine, UNITED STATES
Modtaget: Oktober 20, 2015; Accepteret: 22 februar 2016; Udgivet: 10 marts 2016
Copyright: © 2016 Brouwer et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for de supplerende oplysninger filer
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Institutes for Health Grant U01CA182915 (RM, ME, AB) (nih.gov) og University of Michigan mCubed Program (RM, ME, AB) (mcubed.umich.edu). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
i 2013 offentliggjorde National Cancer Institute sin årsrapport til nationen om status for Cancer, 1975-2009, fremhæver udviklingen i byrden af human papillomavirus (HPV) i forbindelse kræftformer i USA. Selvom den samlede kræfttilfælde nylig er faldet, har forekomst af HPV-positive svælg (OP) kræftformer steget proportionalt [1, 2], så meget, som at blive kaldt en epidemi af nogle [3]. Der synes at være to store ætiologier af hoved og hals pladecellecarcinomer (HNSCC), den ene med alkohol og tobak som fremherskende ætiologiske faktorer [4], og én relateret til HPV-infektion og efterfølgende HPV genom integration, hver med sin egen prognose, risiko-faktor profiler, og genetiske markører [5]. HPV-positive kræftformer synes at være begrænset til visse underordnede websteder i hoved og hals, især i svælg region, og på grundlag af molekylære og epidemiologiske data, har hoved og hals underordnede blevet udpeget som HPV-relaterede eller HPV-relateret [ ,,,0],6-8]. Ikke alle kræftformer på HPV-relaterede websteder er HPV-positive, men klassificeringen er nyttigt i mangel af oplysninger om tumor HPV-status i kræftregistre.
Analyse af HPV-relaterede oral (svælg og mundhule) planocellulært karcinom (OSCC) forekomst i Surveillance, Epidemiologi, og End Results (SEER) kræftregistre, har identificeret kønsbetingede uligheder, men aftagende racemæssige forskelle i USA [7, 8]. Samlet OSCC incidensrater for mænd er to til fire gange for kvinder på tværs af alle racer, selvom dette varierer lidt for de forskellige kræft subsite grupper [8]. Racistisk forskelle mellem satserne for OSCC i hvide og sorte kvinder er stort set forsvundet. Selvom satserne for sorte mænd historisk har været højere end for hvide mænd, har faldende satser blandt sorte mænd er opfyldt af en nylig stigning i forekomsten af hvide mænd [7]. Disse resultater, dog kun behandle de overordnede tidsmæssige tendenser og hverken skelne mellem alder, periode, og fødselskohorte tendenser eller gøre implikationer om de underliggende biologiske og epidemiologiske årsager. Flertrins klonal ekspansion (MSCE) modeller, en klasse af Markov modeller, fange indvielse-promotion-progression hypotesen om tumorigenese, hvor normale celler undergår en genetisk transformation, der fører til klonal ekspansion, efterfulgt af transformationer, der fører til malignitet [9-12 ]. Brug modeller, der tegner sig for den naturlige historie af kræft er vigtig, fordi virkningerne af kræftfremkaldende stoffer optræder som initiativtagere eller initiativtagere resultere i forskellige tidsmæssige tendenser i den aldersspecifikke incidens af cancer, der kan udledes befolkningen niveau data [12, 13] . MSCE modeller har vist sig at fange tidsmæssige mønstre af kræftrisiko og give indsigt i de underliggende mekanismer, der fører til befolkningen niveau kræfttilfælde mønstre [11, 12, 14, 15]. Her bruger vi MSCE modeller korrigeret for tidsmæssige tendenser til at analysere forekomsten af HPV-relaterede og -unrelated OSCC. Vi viser, at MSCE modeller med både tidstypiske og fødselskohorte tidsmæssige virkninger bedre kan identificere tidsmæssige tendenser og placere dem i forbindelse med formodede underliggende mekanismer kræft.
Metoder
Data
Vi anser en delmængde af hoved og hals kræft indberettes til Surveillance, Epidemiology, og slutresultater (SEER) kræftregistre. Vi bruger International Classification of Diseases (ICD) koder, som i Chaturvedi et al. [6] og Brown et al. [7, 8] til gruppe sites i HPV-relaterede, HPV-relateret bortset oral tunge, og HPV-relateret oral tungen. En komplet liste over de koder og lokaliteter findes i de supplerende oplysninger (S1 File). For kortheds skyld vil vi fremover betegne disse undergrupper som HPV-relaterede, HPV-relateret, og oral tunge, hhv.
Vi bruger SEER 9 data 1973-1991, seer 13 data 1992-1999, og seer 18 data 2000-2012, med henblik på at udnytte den forøgede stikprøve i de senere år. Vi henviser til denne datasæt som SEER Max. Bekymringer, der kan opstå, når man kombinerer disse data sæt-om skiftende racemæssige sammensætning, /kløfter byområder landdistrikterne, og den geografiske fordeling af nye SEER registries- minimeres i denne undersøgelse ved at udføre separate analyser for hvide mænd, sorte mænd, hvide kvinder, og sorte kvinder. Kun hvide og sorte racer betragtes i denne analyse, og vi har ikke stratificere ved Hispanic /ikke-spansktalende etnicitet; SEER rapporter incidensrater af etnisk oprindelse kun for alle racer tilsammen, hvid, og ikke-hvide. Vi anser kun aldre 0-84, som alle tilfælde for aldre 85 og over aggregeres i databasen. Tabel 1 giver det samlede antal sager for aldre 0-84 for hver gruppe mellem 1973 og 2012. Case og befolkningsdata leveres som supplmentary filer (S2-S17-filer).
To-trins klonal udbygningsmodeller
totrins klonal ekspansion (TSCE) model blev udviklet af Moolgavkar, Venzon, og Knudson [9, 10] for at fange indledningen-promotion-progression paradigme. Moolgavkar, Venzon, og Knudson beskrev indvielse gennem en ikke-homogen Poisson proces og klonal ekspansion og ondartet konvertering via en fødsel-død-mutation proces, hvis detaljer er beskrevet udførligt andetsteds [9, 10, 12, 16]. Der er fem, muligvis aldersbetinget, parametre: oprindelige antal uindviede celler
X
(0), indledende mutation sats
μ
0 (
t
) , vækstrate
α
(
t
) og dødeligheden
β
(
t
) af igangsatte celler og maligne mutation sats
μ
1 (
t
). I figur 1 præsenteres en skematisk af modellen, som omfatter de mulige tidsafhængige effekter af HPV eller andre faktorer på parametrene.
Hvis parametrene
α
,
β
,
μ
0 og
μ
1 er ikke aldersbetinget, de lukkede danner løsninger til overlevelse og risiko er (1) (2), hvor (3) (4)
modellen parametre selv er ikke alle identificerbare givne aldersspecifikke incidens data, men
r
,
s
, og
q
udgør identificerbare kombinationer. Bemærk, at – (
s
+
q
) er netto klonal celledeling
α
–
β
–
μ
1 og
pq
= –
αμ
1. Endvidere og
s
≈ – (
α
–
β
) [17]. Derfor identificerer vi (multiplikative) virkninger på
r
med effekter på indvielse, virkninger på
s
med effekter på forfremmelse og virkninger på
q
med effekter på ondartet konvertering .
Under TSCE modellen, ophold tid
T
s
af en tumor, tiden mellem tidspunktet for tumor debut (første præmaligne mutation) og tidspunktet for klinisk påvisning kan tilnærmes ved (5) (så længe
μ
1 «1 og
μ
1
s
2 /
α
) [12, 15, 18].
i det generelle tilfælde af aldersrelaterede afhængige parametre, der er
α
,
β
,
μ
0 og
μ
1 er vilkårlige funktioner af
t
, numeriske løsninger kan findes [19, 20 ], selv om vi ikke vil overveje at tilfældet i denne undersøgelse.
denne model formulering kan forlænges til tre trin og andre mere komplekse modeller og er blevet anvendt med succes til en lang række cancertyper [11, 12, 14 , 19, 21-27]. Modeller med flere præ-initiering stadier-mere “hits”, før initiering-have anderledes asymptotiske opførsel end to-trins-model, og selv om de har vist sig at være passende for kræft som pancreas og kolorektal [12], den to-trins model passer oral cancer data bedre i de fleste tilfælde. En sammenligning af model passer til to- og tre-trins modeller leveres i tillægget (S1 fil).
Alder-periode-kohorte modeller
Age-periode-kohorte (APC) modeller er en klasse af epidemiologiske modeller bruges til at adskille effekter af alder, periode (faktorer, der påvirker alle mennesker i live på et givet tidspunkt) og fødselskohorte (faktorer, der påvirker alle mennesker født i en given periode) givet prævalens (f.eks HPV prævalens) eller incidens (f.eks forekomsten af oral cancer). Den traditionelle model postulerer, at skadesfrekvens λ er beskrevet af en multiplikativ model med alderen (
A
), periode (
P
), og fødselskohorte (
C
) [ ,,,0],28-31]. Dette er normalt behandles på logaritmisk form, hvor vi passer modellen (6), hvor
β
0 er en konstant, og
β
A
,
β
P
, og
β
C
er nogle funktioner, der skal bestemmes, ofte tvunget til at være diskret funktioner eller splines
En ulempe ved fuld APC-modeller er deres iboende unidentifiability:.
P
=
A
+
C
. For at løse unidentifiability, kan man overveje kun to effekt-modeller, typisk alder-periode eller alder-kohorte, eller begrænse alder effekter for at få en given form, såsom faren funktion af en MSCE model, som vi gør i denne analyse [ ,,,0],11, 12, 15, 29].
Givet et sæt af observerede tilfælde {
x
i
} med tilsvarende befolkning-at-risk størrelser {
n
jeg
}, vi udlede en sandsynlighed for APC model på følgende måde. Vi antager, at observerede hændelser sager
x
jeg
for en given population alle alder
En
jeg på
tid
P
i
fra fødselsårgang
C
i
=
P
jeg Z –
En
jeg
er Poisson fordelt med middelværdi
μ
i
=
n
i
⋅ λ (
En
jeg
,
P
jeg
,
C
i
), hvor λ er hændelsen rate funktionen afhængig af parameter
β
0 og funktioner
β
En
,
β
P
, og
β
C
. Observationer antages at være uafhængige, og dermed sandsynligheden for hele datasættet observationer {
x
jeg
} er givet ved (7)
I denne sammenhæng kræftdiagnose, fortolkning af alder og kohorte effekter er ligetil. I modsætning hertil perioden virkning på dens egen repræsenterer en time-of-diagnose effekt, som måske ikke præcist beskriver den historiske effekt af perioden på kræft. Men i koncert med kohorte effekter, bliver det, et surrogat mål for en persons samlede periode effekter. Vi følger denne fremgangsmåde i stedet for eksplicit modellere en historisk periode trend-dvs.. periode effekter dækker alle kalenderår siden fødslen-da dette ville medføre en ekstra identificerbarhed problem.
APC-TSCE hybrid-modeller
I en generel APC model, alder virkninger ikke hæmmet, men hvis arbejder vi inden for rammerne TSCE, kan vi begrænse age effekter at have formen af TSCE fare: (8)
Denne ekstra begrænsning teoretisk løser ikke-identificerbarhed problem i hele APC model [15, 29]. I tilfælde af konstante parametre, den multiplikative antagelse af modellen oversætter til en antagelse om, at den periode og kohorte effekter er på hastigheden af indledning
μ
0, da
r
=
μ
0
X
(0) /
α
og
X
(0) og
α
betragtes fast : (9)
Men afhængigt af mekanismen for carcinogenese for en given cancer og arten af de risikofaktorer, fanget af de tidsmæssige tendenser, er det muligt, at virkningerne på forfremmelse eller maligne omregningskurser snarere end initiering satser er mere realistisk. Således ved at overveje lidt forskellige modeller med periode eller kohorte effekter, der handler om fremme eller maligne konvertering parametre, kan man undersøge effekten af perioden og kohorte på forskellige stadier af carcinogenese. I denne analyse ser vi modeller af formen (10)
Her, r (
P
,
C
) =
r
·
θ
P Hotel (
P
) ·
θ
C Hotel (
C
) hvor
θ
P
θ
C
er naturlige splines,
r
er værdien af r på referenceperioden og kohorte, og p og q er defineret på samme måde.
Parameter estimation
den negative log-sandsynlighed (NLL) observerede tilfælde {
x
i
} med tilsvarende befolkning-at-risk størrelser {
n
jeg
} under disse modeller er givet ved (11), hvor
μ
i
=
n
i
⋅ λ (
r
,
p
,
q
,
P
jeg
,
C
i
) og {
θ
P
,
θ
C
} er parametrene for de naturlige spline funktioner. Den negative log-sandsynlighed, under de forudsætninger af hver model, blev minimeret ved hjælp af en Davidon-Fletcher-Powell optimering algoritme i R (v. 3.1) [32], og 95% intervaller Wald sikkerhedsgrænser for de biologiske parametre blev beregnet ud fra den hessiske . Vi bruger Akaike Information Criterion (AIC) som et mål for model fit. Vi bruger formuleringen AIC = 2 (NLL +
k
) hvor
k
er antallet af parametre. Derfor en mere negativ AIC repræsenterer en bedre pasform, og et point gevinst i den negative log-sandsynlighed svarer til at reducere model kompleksiteten af én parameter.
Usikkerhed kvantificering blev undersøgt ved hjælp af Markov kæde Monte Carlo (MCMC) metoder ; især blev en kovarians matrix for parametrene estimeres og bruges til at skabe konfidensintervaller for de farer og periode og kohorte effekter. Resultater og yderligere oplysninger findes i tillægget (S1 File).
Resultater
Age-justeret forekomst
Figur 2 viser de aldersbetingede justeret forekomst af oral planocellulært carcinomer (OSCCs) rapporteret i SEER Max (1973-2012) ved subsite gruppe; satser justeres til den amerikanske befolkning i år 2000. HPV-relaterede websteder, incidensrater i hvide og sorte kvinder viser lidt at ingen tendens. Der synes at være en svagt faldende tendens for sorte mænd, men en klar opadgående tendens ses for hvide mænd. For HPV-relateret sites, alle fire grupper højdepunkt i begyndelsen af 1980’erne, og tendensen ned bagefter. For orale tunge sites, har incidens for hvide mænd været relativt konstant, sorte mænd og sorte kvinder har trended ned (lidt for kvinder og stærkere for mænd), og hvide kvinder har trended lidt op.
Bemærk venligst ændring i akserne skaleres til den mundtlige tungen kræft.
Forekomst af periode og kohorte
fig 3 viser OSCC incidensrater for udvalgte kalenderår og fødselstal kohorter for hvide mænd. I figur 3a, fremgår det, at forekomsten af HPV-relaterede OSCCs steget dramatisk i de fødselskohorter mellem 1940 og 1970. Når aldersspecifikke incidens er stratificeret efter periode, ser vi en stigende tendens efter begyndelsen af 1990’erne (figur 3b). For HPV-relateret OSCCs, ser vi et fald i forekomsten med hver fødselsårgang årti samt ved periode (figur 3c og 3d). Årlig variation i forekomsten gøre fortolkningen af de andre løb-cancer-site par vanskelige, og dermed er de tilsvarende tal overlades til tillæg (S1 File).
APC-TSCE modelresultater
Vi hæmmet aldersgrænserne effekter til form TSCE fare, og betragtes kun aldre 30-84. Vi undersøgte periode og kohorte effekter på vores fuldmagter for tumor initiering
r
, forfremmelse
s
, og ondartet konvertering
q
. Endvidere at tvinge kohorte og periode effekter til en mere realistisk form vi brugte naturlige splines med otte frihedsgrader for kohorte effekter og fem for perioden, svarende til cirka en grad af frihed for tolv og otte år hhv. Vi valgte en model for alle demografi i hver af de tre kræft subsite grupper. Vi bestemt denne periode og kohorte effekter på indledning (
r
) gav den bedste model passer til alle tre underordnet websted grupper denne model gav laveste AIC for de fleste demografi i hver kategori. En tabel med AIC for de betragtede modeller er vist i tillægget (S1 File). Anfald af den valgte APC-TSCE model til dataene for HPV-relateret og HPV-relateret kræft i hvide mænd er plottet i figur 4 som en følgesvend til fig 3. Model passer til de andre demografi og subsite grupper i tillægget ( S1 fil). Til sammenligning med denne APC-TSCE model, vi monteret standarden, utvungen APC model samt; disse resultater er også vist i tillægget (S1 File).
Prikkerne er SEER data, og linjer er model passer.
I figur 5a-5c, præsenterer vi den estimerede model fare (aldersspecifikke kræfttilfælde funktion) for HPV-relateret, HPV-relateret, og oral tunge OSCCs for hver af de fire betragtes grupper under den model, der anser kohorte og periode effekter på
r
. Hvad angår de modelparametre, indledningen parameteren
r
bestemmer faren asymptote niveau, mens fremme parameteren
s
bestemmer stigningstakten i hazarden i midten voksne aldre. Således en højere asymptote antyder højere indledning satser i en given demografisk gruppe, og en tidligere og hurtigere stigning i fare i middelalderen tyder højere forfremmelse. For alle tre OSCC subsite grupper, faren begynder at stige tidligere for sorte mænd end hvide mænd og tidligere for sorte kvinder end hvide kvinder, og asymptoter for hvide og sorte mænd er højere end for hvide og sorte kvinder. Dette tyder derefter højere forfremmelse i sorte og højere indledning satser i mænd. Formen af fare for de orale tunge sites er kvalitativt forskellig fra de to andre.
(a) HPV-relaterede risici. (b) HPV-relateret farer. (C) Mundtlige tunge farer. (d) HPV-relaterede kohorte effekter. (e) HPV-relateret kohorte effekter. (F) Mundtlige tunge kohorte effekter. (G) HPV-relaterede periode effekter. (h) HPV-relateret periode effekter. (i) Mundtlige tunge periode effekter.
Kohorte effekter og tidstypiske effekter er plottet for denne model i figur 5d-5i. De kohorte og periode effekter er plottet på en log-skala at understrege, at for eksempel en effekt på 0,5 og en virkning af 2 er lige forskellige fra referencen. At fortolke periode og kohorte effekter, opmærksom på, at produktet af de to effekter giver modellerede relative indvielse sats, og dermed forekomsten, sammenlignet med medlemmerne af referencegruppen, her 1930 fødselsårgang i 1975.
Vi observerer, at for HPV-relaterede OSCCs, der er en femdobling i forhold kohorte effekt for hvide kvinder mellem 1900 og 1930 efterfulgt af en anden femdobling mellem 1930 og 1980, en dramatisk ændring samlet. Endvidere er de samlede kohorte tendenser for de orale tungen subsites er noget der ligner dem af HPV-relaterede subsites, mens de af HPV-relateret er forskellige fra de to andre. Endelig viser alle tre kræft subsite grupper faldende periode tendenser for de fleste demografi, selvom periode virkninger for HPV-relateret og oral tungen OSCC incidens for hvide kvinder ikke følger dette mønster.
De skøn over biologiske parametre for indledning
r
, forfremmelse
s
, og ondartet konvertering
q
er vist i tabel 2. værdierne for de biologiske parametre viser nogle klare mønstre. For alle tre kræft subsite grupper, mænd har en større indvielse
r
end kvinder, uanset race, og sorte mænd og kvinder har en større forfremmelse
s
end deres hvide modstykker. Endvidere fremme
s
er meget ens for de HPV-relaterede og HPV-relateret underordnede websteder. Som beskrevet ovenfor kan vi se effekten af de estimerede biologiske parametre afspejles i afbildningen af de farer (Fig 5a-5c). Som nævnt før, et større indledning
r
normalt svarer til en højere endelig fare asymptote (med undtagelse af sorte og hvide kvinder i HPV-relateret plot), idet den asymptotiske værdi faren
h Hotel (
t
) er
r
⋅ (-
s
) og afvigelser i
s
er relativt lille. Endvidere en større kampagne
s
svarer til en tidligere stigning i hazarden. Vi anslår betyde ophold tid
T
s
fra de biologiske parametre: sorte mænd og kvinder har kortere Sojourn gange, og generelt det ophold er kortere for kvinder end for mænd . Hvide mænd og kvinder for HPV-relaterede OSCCs er den eneste undtagelse.
Diskussion
vigtigste resultater
Tendenser i forekomst af carcinom hos de tre grupper af underordnede websteder i oropharynx og mundhulen, nemlig HPV-relaterede websteder, HPV-relateret sites (med undtagelse af oral tunge), og orale tunge sites, synes primært at være drevet af tidstypiske og fødselskohorte virkninger på kræft indledning sats i stedet for kræft fremme sats eller ondartet konverteringsfrekvens. For alle tre subsite grupper, også mænd havde højere skønnede initiation satser end kvinder af samme race, og sorte mænd og kvinder havde højere skønnede forfremmelse end hvide mennesker af samme køn. Kræft på HPV-relaterede og HPV-relateret steder havde meget lignende estimerede forfremmelse, som var forskellige fra dem af kræft i den mundtlige tungen.
De tre subsite grupper har stort set forskellige mønstre af periode og fødselskohorte effekter på deres estimerede initiation satser. HPV-relaterede karcinomer, for eksempel, er fundet at være stærkt kohorte drevet i denne analyse, et resultat, der er i overensstemmelse med andre fund, at forekomsten af seksuelt overførte infektioner normalt er relateret til kohorte faktorer [33]. Især vi tidligere fundet, at HPV-prævalens selv at være stærkt kohorte drevet [34]. Brug af alkohol og tobak er også stærkt kohorte drevet, og kohorte tendenser i deres anvendelse [35, 36] er rimelig overensstemmelse med de estimerede kohorte tendenser for HPV-relateret kræft i mundhulen. Selvom de overordnede mønstre mellem det underordnede websted grupperne er forskellige, er der nogle ligheder. Perioden virkninger for alle tre steder har lignende baner, med undtagelse af hvide kvinder, som kunne være relateret til deres lavere forekomst. Derudover kohorte effekter for de orale tunge sites ligner, hvis mindre udtalt end, dem, for de HPV-relaterede websteder, for alle demografiske grupper, men hvide kvinder. Dette fund kan tyde ætiologien af kræft på de orale tunge sites kan også være påvirket af ændringer i seksuel adfærd.
Adskillelsen af kohorte og periode effekter i denne analyse afslører nogle tendenser, som ikke var fremgår af alders- justerede incidensrater alene. Især de aldersbetingede justeret satser for HPV-relaterede OSCCs i hvide kvinder forbliver næsten konstant, men denne analyse tyder på, at denne tilsyneladende mangel på trend modsiger en kombination af stigende kohorte og faldende periode tendenser. En lignende virkning ses for de aldersbetingede justeret satser for oral tungen kræft for hvide mænd. Tendenser i alderen-justerede incidens kan være et resultat af faktorer, der påvirker alle i en given periode, eller, mere subtilt, være forårsaget af ændringer mellem en fødselsårgang til den næste. Man kan begynde at se effekten af disse faktorer, når plotte aldersspecifikke incidens stratificeret af forskellige tidsperioder eller fødselskohorter, som vi gør for hvide mænd for HPV-relateret og HPV-relateret underordnet websted grupper i figur 3. Udviklingen i perioden eller fødselsårgang for aldersspecifikke incidens kan enten overdrive tendenser i en alder-justerede incidens når periode og fødselskohorte tendenser tilpasse eller maskeres når tendenserne er imod. Dog kan udviklingen i perioden og kohorte undertiden være svært at se i alene data, især for relativt sjældne sygdomme, som har stor variation i forekomsten, og så resultaterne af alder-periode-kohorte modeller er særligt værdifulde.
som vi så i figur 5, model fare begynder at stige tidligere i livet for sorte mænd og kvinder for hele det underordnede websted grupper, hvilket afspejles i de højere estimerede kræft forfremmelse for disse demografi. Selv om man kan, hvis leder kun på HPV-relaterede tal, formodninger, at højere oral prævalens af HPV blandt sorte amerikanere kunne være årsagen, forekommer det mere sandsynligt, at tage analysen af de to andre grupper i betragtning, at det er en faktor af andre forskelle i de to populationer (rygning, drikke eller andre risikofaktorer og eksponeringer). Endvidere mænd af begge løb har højere farer end kvinder i samme race, hvilket afspejles til dels i højere skønnede satser for kræft indvielse. Igen, selv om dette er i overensstemmelse med mænd, der har højere oral prævalens af HPV end kvinder, konsistensen på tværs af underordnet websted grupper tyder på, at denne effekt kan være mere sandsynligt på grund af de underliggende forskelle i biologi.
Analyse af den anslåede biologiske parametre for de tre grupper, fremme parameteren
s
i særdeleshed, tyder på, at HPV-relaterede og HPV-relateret kræft er forskellige fra kræft i den mundtlige tungen. Interessant, de anslåede satser for forfremmelse
s
og Sojourn tider er meget ens mellem HPV-relaterede og HPV-relateret OPSCCs og er helt forskellige fra dem af oral tungen kræft, som synes at gøre fremskridt langsommere; den gennemsnitlige ophold tid til de mundtlige tunge sites er omkring 2-5 år længere end de to andre. Ligheden mellem de HPV-relaterede og HPV-relateret promotion parametre og estimerede Sojourn gange tyder på, at tumor dynamik er meget ens for disse steder, når tumoren er igangsat, enten ved HPV, alkohol og tobak brug eller anden årsag. Denne lighed kan synes at være i modstrid med de kendte forskelle i kræft overlevelse mellem HPV-relaterede og HPV-relateret kræft [1], selv om andre end satsen for tumorvækst faktorer påvirker overlevelsesrater.
Sammenligning med anden litteratur
for bedre at forstå, hvis forskellene mellem de salgsfremmende parametre på de forskellige underordnede websted grupper af oropharynx og mundhulen er signifikante (HPV-relateret: -0,20 til -0,25; HPV-relateret: -0,20 til -0,29; oral tungen: -0,12 til -0,19), vi sammenligner med resultater fra kolorektal og øsofageal adenocarcinom. Skøn over de salgsfremmende parametre for kolorektale adenokarcinomer i USA (SEER) var -0,14, -0,19 og -0,20 for mænd for den proksimale colon, distal colon, og endetarm, og -0,14, -0,18 og -0,18 for kvinder [ ,,,0],37]. Estimater af fremme parameteren
s
for esophageal adenocarcinom (SEER) i hvide mænd og kvinder spænder fra -0,16 til -0,20 [22]. Derfor denne analyse tyder på, at ikke kun ser vi betydelige forskelle mellem dynamikken i oral tunge karcinom og andre sites, men også blandt de demografien for hver underordnet websted gruppe.
At fremme parameter for kræft i den mundtlige tungen er signifikant forskellig fra den for de to andre er i overensstemmelse med resultaterne af andre nylige undersøgelser [8, 38, 39], der blev observeret, at mønstre af alders- og køn-incidens af oral tungen kræft syntes at skelne den fra de andre sites . Dette har ført til forslag om, at kræft i orale tungen kan have en anden ætiologi fra enten ryge og drikke [38] eller HPV [38, 39], muligvis relateret til bakteriel eller viral infektion eller genetiske abnormiteter [8, 38]. Vores analyse af perioden og kohorte effekter tyder på, at ændringer i oral tungen kræfttilfælde ved fødselsårgang er noget der ligner dem, for HPV, som kan antyde, at ætiologien af orale tungen kræft også er knyttet til skiftende seksuelle skikke og praksis.
Styrker og begrænsninger
Som med enhver matematisk model, modellering rammer bag denne analyse er en forenkling af komplekse biologiske fundament for tumorigenese og dermed forsømmer en række relevante faktorer. Derudover, som med andre SEER-baserede undersøgelser, er vores arbejde begrænset af usikkerheden i klassificering af lokaliteter som formodet HPV-relaterede eller HPV-relateret. Tilsvarende er analysen begrænset af mangel på alkohol og tobaksforbrug data i SEER, hvilket udelukker muligheden for at kontrollere for disse vigtige risikofaktorer.
Anvendelse af en flertrins model forankret i biologi af systemet,
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.