PLoS ONE: APE1 /Ref-1 Regulerer STAT3 transkriptionsaktivitet og APE1 /Ref-1-STAT3 Dual-Målretning Effektivt Hæmmer kræft i bugspytkirtlen Cell Survival

Abstrakt

Kræft i bugspytkirtlen er en stort set uhelbredelig sygdom, og stigende beviser støtter strategier rettet mod flere molekylære mediatorer af kritiske funktioner af pancreas duktale adenocarcinomceller. Intracellulær redoxtilstand modulerer aktiviteten af ​​forskellige signaltransduktionsveje og biologiske processer, herunder celleoverlevelse, lægemiddelresistens og kan reagere på microenvironmental faktorer. For nylig er det blevet vist, at transkriptionsfaktoren STAT3 er under redox kontrol, men de mekanismer involveret i reguleringen er ukendte. Her viser vi, for første gang, at STAT3 DNA-binding og transkriptionsaktivitet er direkte reguleret af redox funktion APE1 /Ref-1 endonuclease, under anvendelse overekspression og redox-specifikke mutationsvarianter strategier, og gen knockdown. Også farmakologisk blokade af APE1 /Ref-1 ved redox-selektiv inhibitor E3330 ophæver STAT3 DNA-binding. Da APE1 /Ref-1 også udøver redox kontrol på andre kræft-associerede transkriptionsfaktorer, vurderede vi virkningen af ​​dual-målretning af STAT3 signalering og APE1 /Ref-1 redox på kræft i bugspytkirtlen celle funktioner. Vi observerede, at afbrydelse af APE1 /Ref-1 redox aktivitet synergistisk med STAT3 blokade at hæmme spredning og levedygtighed af humane PDAC celler. Mekanistisk, viser vi, at STAT3-APE1 /Ref-1 dual målretning fremmer markant tumorcelle apoptose, med indgreb af caspase-3 signaleringen, som er steget betydeligt i sammenligning med de virkninger, der udløses af enkelt mål blokade. Også, vi viser, at STAT3-APE1 /Ref-1 dual blokade medfører signifikant hæmning af tumor celle migration. Samlet set viser dette arbejde, at den transkriptionelle aktivitet af STAT3 er direkte reguleret af redox funktion APE1 /Ref-1, og at samtidig blokade af STAT3 og APE1 /Ref-1 redox synergi effektivt at hæmme kritiske PDAC cellefunktioner.

Henvisning: Cardoso AA, Jiang Y, Luo M, Reed AM, Shahda S, han Y, et al. (2012) APE1 /Ref-1 Regulerer STAT3 transkriptionsaktivitet og APE1 /Ref-1-STAT3 Dual-Målretning effektivt hæmmer kræft i bugspytkirtlen Cell Survival. PLoS ONE 7 (10): e47462. doi: 10,1371 /journal.pone.0047462

Redaktør: Nils Cordes, Dresden Teknologiske Universitet, Tyskland

Modtaget: April 27, 2012; Accepteret: September 17, 2012; Udgivet: 19 oktober, 2012