PLoS ONE: Den Neutrofil-Platelet Score (NPS) Forudsiger Overlevelse i Primary Betjenes Kolorektal Cancer og en række almindelige kræftformer

Abstrakt

Introduktion

Seneste

in vitro

undersøgelser har antydet, at en kritisk kontrolpunkt tidligt i den inflammatoriske proces involverer samspillet mellem neutrofiler og blodplader. Dette bekræfter vigtigheden af ​​det medfødte immunsystem i udarbejdelsen af ​​den systemisk inflammatorisk respons. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om en kombination af de neutrofile og trombocyttal var prædiktive for overlevelse hos patienter med cancer.

Metoder

Patienter med histologisk bevist kolorektal cancer, der gennemgik potentiel kurativ resektion på et enkelt center fra marts 1999 og 2013 (n = 796) og patienter med kræft fra Glasgow Inflammation Outcome Study, der havde taget en blodprøve mellem januar 2000 og december 2007 (n = 9649) blev inkluderet i analysen.

Resultater

i kolorektal cancer kohorte, der var 173 kræft og 135 ikke-kræftdødsfald. I patienter, der gennemgår elektiv kirurgi, cancer-specifik overlevelse (CSS) ved 5 år varierede fra 97% hos patienter med TNM I-sygdom og NPS = 0, til 57% hos patienter med TNM III sygdom og NPS = 2 (p = 0,019) og i patienter, der gennemgår elektiv kirurgi for node-negative tyktarmskræft fra 98% (TNM i, NPS = 0) til 65% (TNM II, NPS = 2) (p = 0,004). I dem med en række almindelige kræftformer var der 5218 kræft og 929 ikke-kræftdødsfald. På multivariat analyse, justering for alder og køn og stratificeret efter tumor, blev trinvis stigning i NPS signifikant associeret med dårligere CSS (p 0,001).

Konklusion

neutrofil-blodplade score forudsagt overlevelse i en række almindelige kræftformer og fremhæver betydningen af ​​det medfødte immunsystem hos patienter med kræft

Henvisning:. Watt GD, Proctor MJ, Park JH, Horgan PG, McMillan DC (2015) The Neutrophil- trombocyt score (NPS) Forudsiger Overlevelse i Primary Betjenes Kolorektal Cancer og en række almindelige kræftformer. PLoS ONE 10 (11): e0142159. doi: 10,1371 /journal.pone.0142159

Redaktør: Sergei Grivennikov, Fox Chase Cancer Center, UNITED STATES

Modtaget: Juli 29, 2015; Accepteret: 19 okt 2015; Udgivet: November 6, 2015

Copyright: © 2015 Watt et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser findes

Introduktion

Tyktarmskræft er den næsthyppigste årsag til kræft dødsfald i UK [1]. I de seneste årtier har dødeligheden været faldende og indførelsen af ​​tarm screening i mange dele af Storbritannien forventes at reducere denne yderligere. På trods af dette, vil cirka 40% af patienterne i sidste ende dø af deres sygdom [2]. Hos patienter med kolorektal cancer, kirurgi er stadig den vigtigste metode til helbredelse.

Det er nu fastslået, at tilstedeværelsen af ​​en præoperativ systemisk inflammatorisk respons er prædiktiv for sygdomsudvikling og dårligere prognose, uanset tumor fase, patienter med kolorektal cancer [3]. Faktisk systemisk inflammation baseret scoring systemer såsom den modificerede Glasgow Prognostisk Score (FUP) og Neutrofil-lymfocyt-forholdet (NLR) har prognostisk værdi i en række fælles solide tumorer [4-9]. Men med henvisning til NLR, flere tærskler er blevet anvendt til at definere høje og lave NLR værdier, og nogle har foreslået, at dens prognostiske værdi hovedsageligt er afledt af neutrofiltal og at lymfocyttal gør lidt bidrag [10].

Derfor er det af interesse, at nylige

in vitro Salg undersøgelser har antydet, at en kritisk kontrolpunkt tidligt i den inflammatoriske proces involverer interaktionen mellem neutrofiler og blodplader [11]. Under denne proces, neutrofiler, der er rekrutteret til tilskadekomne væv /fartøjer, scanne for aktiverede blodplader og når de opdages neutrofiler gennemgår intravaskulær migration, videreudvikle den inflammatoriske proces. Denne

in vitro

forskning understreger betydningen af ​​det medfødte immunsystem, især neutrofiler, i udarbejdelsen af ​​den systemisk inflammatorisk respons. Hvis interaktionen mellem neutrofiler og blodplader var klinisk relevans derefter kunne det forventes, at en forhøjet neutrofiltal i nærværelse af et forhøjet antal blodplader ville resultere i en forøget systemisk inflammatorisk respons. Faktisk kombinationen af ​​et blodpladetal og NLR (COP-NLR) er for nylig blevet rapporteret som en kumulativ prædiktor for overlevelse i patienter med kolorektal [12], gastrisk [13] og øsofageal cancer [14]. Men eftersom lymfocyttal gør lidt bidrag til den prognostiske værdi af NLR [10, 15], kunne det antaget, at en kombination af de neutrofile og blodplader kan have betydelig prognostisk værdi til at forudsige overlevelse hos patienter med cancer. Derfor er formålet med den foreliggende undersøgelse var at undersøge, om en kombination af de neutrofiltal og trombocyttallet var prædiktiv for overlevelse i patienter, der gennemgår potentiel kurativ kirurgi for kolorektal cancer og hos patienter med en række forskellige almindelige kræftformer.

Materialer og metoder

for kolorektal cancer kohorten, patienter med histologisk påvist kolorektal cancer, der på grundlag af intra-operative resultater og præoperativ computertomografi, blev anset for at have undergået potentiel kurativ resektion på et enkelt center fra marts 1999 og 2013 (n = 813) blev oprindeligt udvalgt til analyse. Patienter, hos hvem en præoperativ neutrofil eller blodpladetal ikke var tilgængelige blev udelukket fra analysen (n = 6), som var de patienter med TNM stadie 0 sygdom (n = 11). Patient karakteristika blev opsamlet i et prospektivt vedligeholdt database og alle patientdata blev anonymiseret. Alle tumorer blev iscenesat efter konventionel tumor, node, metastaser klassificering og yderligere patologiske data fra patologi rapporter udstedt på tidspunktet for resektion.

Pre-operativt, fik alle patienter tromboemboli profylakse og antibiotisk profylakse som pr lokale protokoller og blodprøver blev taget til rutinemæssig laboratorieanalyse. Cut-off-værdier for både neutrofile og trombocyttal var baseret på tidligere rapporterede værdier [10, 16]. Den neutrofil-blodplade score (NPS) blev beregnet som følger Tabel 1: patienter med neutrofiltal ≤7.5 x10

9 /L og blodplader ≤400 x10

9 /l scoret 0, patienter med neutrofiler 7.5 x10

9 /l eller blodplader 400 x10

9 /l scorede 1 og patienter med både neutrofiler 7.5 x10

9 /L og blodplader 400 x10

9 /l scoret 2.

Patienterne blev rutinemæssigt fulgt op i 5 år efter resektion som pr nationale retningslinjer. Dato og dødsårsag blev crosschecked med kræft registreringssystem og Registrar General (Skotland) den. Kræft specifik overlevelse blev målt fra datoen for operationen indtil dato for død. Dette var en observationsstudie involverer patienter, som gennemgik kirurgi for kolorektal cancer og deres kliniske data. Som sådan ingen specifikke samtykke, enten skriftligt eller mundtligt blev opnået for at bruge disse data. Dette blev godkendt af vest for Skotland Research etiske komité, Glasgow.

For de større, almindelige kræftform kohorte, blev data taget fra Glasgow Inflammation Outcome Study [17]. Patienter med rutinemæssige laboratoriemålinger af C-reaktivt protein, albumin og en differentialtælling af hvide blodlegemer udtaget mellem januar 2000 og december 2007 blev herunder neutrofil og trombocyttal opnås ved systematisk søgning North Glasgow biokemiske og hæmatologiske databasesystemer. Af de 160,481 patienter identificeret ved kobling med den skotske Cancerregisteret hjælp eksakte kampe i patientens fornavn, efternavn og fødselsdato, 27 465 fandtes at have en tilknyttet diagnose af cancer. Af dem, der havde almindelige kræftformer tidligere studeret i Gios kohorte, var 9649 blevet udtaget senest to år efter deres kræftdiagnose og blev inkluderet i analysen. Kræft blev kodet efter international klassificering af Disease 10 (ICD-10) og bredt grupperet efter tumoren site. Tumorer blev opført i rækkefølge efter størrelsen af ​​deres inflammatoriske status som tidligere demonstreret [18]. Patient dødelighed blev etableret via kobling med Informationstjenesten Division for Skotland (ISD). Patienter blev udelukket, hvis de ikke havde en blodprøve inden for 2 år efter deres kræftdiagnose, havde ufuldstændig kræft registreringsdatabasen opfølgning, under 16 år, ikke har et komplet sæt af blod resultater til rådighed, havde flere tumorer eller metastatisk sygdom eller havde en primær tumor af ukendt oprindelse.

Statistisk analyse

sammenligningen af ​​klinisk-patologiske variabler på tværs af forskellige NPS scoringer blev udført ved hjælp af en Chi square test. Forholdet mellem NPS og 5-års overlevelse blev undersøgt ved hjælp af log-rank overlevelse analyse. Kaplan-Meier analyse blev anvendt til at undersøge forholdet mellem patienternes karakteristika, NPS, tumor websted og cancer-specifikke og generelle overlevelse. Cox proportionel risiko multivariate regressionsmodeller (stratificeret efter tumorsted) blev anvendt til at korrigere for alder og køn og undersøge forholdet mellem patientkarakteristika, NPS og overlevelse. En to-sidet p-værdi på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Analyser blev udført ved hjælp af SPSS 22,0 (IBM, SPSS, IL, USA).

Resultater

I alt 796 patienter blev inkluderet i analysen af ​​patienter, der gennemgår potentiel kurativ kirurgi for kolorektal cancer. Flertallet var over 65 år (66%), mænd (55%), undergik elektiv kirurgi (90%), havde en åben procedure (87%) og havde node negativ sygdom (61%). Median opfølgning af overlevende var 49 (10-180) måneder med 173 kræftdødsfald og 135 ikke-kræftdødsfald. Tabel 2 viser fordelingen af ​​de klinisk-patologiske egenskaber baseret på NPS score. Mode præsentation, tumor, T-stadie, TNM stadie, margin involvering, peritoneal involvering, tumor perforering og flerårige udviklingsprogrammer var signifikant forskellig mellem de 3 NPS grupper. På multivariat analyse, justering for alder og køn og stratificeret efter TNM stadie, blev trinvis stigning i NPS forbundet med dårligere cancer-specifikke (NPS 1 -HR 1,37, p = 0,091; NPS 2 -HR 1,61, p 0,082) og samlet overlevelse (NPS 1 -HR 1,48, p = 0,005; NPS 2 -HR 1.51, s 0,056).

tabel 3 og 4 viser sammenhængen mellem præoperative NPS, TNM stadie og 5 år kræft- specifikke (CSS) og samlet overlevelse (OS). CSS i hele kohorten på 5 år varierede fra 97% hos patienter med stadium I tarmkræft til 62% hos patienter med stadium III kolorektal cancer (p 0,001) og fra 79% hos patienter med NPS = 0. til 65% hos patienter med NPS = 2 (p = 0,001). Når de kombineres, 5 år CSS varierede fra 97% i patienter med stadie I-sygdom og NPS = 0, til 60% i patienter med stadium III sygdom og NPS = 2 (p = 0,026). OS på 5 år varierede fra 86% hos patienter med stadium I-sygdom til 52% af patienter med stadium III-sygdom (p 0,001) og fra 68% hos patienter med NPS = 0. til 48% hos patienter med NPS = 2 (p 0,001). Når de kombineres, OS på 5 år varierede fra 89% i patienter med stadie I-sygdom og NPS = 0. til 49% hos patienter med stadium III sygdom og NPS = 2 (p = 0,001).

CSS-kræft- specifik overlevelse. Overlevelse ikke beregnes, hvis

n

. 10

OS-samlede overlevelse. Overlevelse ikke beregnes, hvis

n

. 10

Kombinationen af ​​trombocyttal og NLR (COP-NLR) blev beregnet (ved hjælp af en NLR tærskel på 5), for at bestemme dets effekt på overlevelse hos patienter med operabel kolorektal cancer. CSS i hele kohorten på 5 år varierede fra 78% hos patienter med COP-NLR = 0. til 67% hos patienter med COP-NLR = 2 (p = 0,010). Desuden om multivariat analyse, justering for alder og køn og stratificeret efter TNM stadie, trinvis stigning i COP-NLR var ikke uafhængigt associeret med cancer-specifik overlevelse (COP-NLR 1 -HR 1,31, p = 0,112; COP-NLR 2 -HR 1,41, s 0,268). Derfor, i sammenligning med COP-NLR, NPS var overlegne forudsige overlevelse hos patienter med operabel colorectal cancer.

Som akut operation, blev tilstedeværelse af en colon tumor og lymfeknudestatus forbundet med NPS, for at kontrollere for confounding af disse, var 5 års overlevelse (både CSS og OS) undersøgt i patienter, der gennemgår elektiv kirurgi og derefter i patienter med knude negativ sygdom og node negative colon sygdom tabel 3 og 4.

Hos patienter, der gennemgår elektiv kirurgi, CSS på 5 år varierede fra 97% i trin i-sygdom til 63% i trin III sygdom (p 0,001) og fra 80% hos patienter med NPS = 0. til 62% hos patienter med NPS = 2 (p = 0,001). Når de kombineres, CSS på 5 år varierede fra 97% i patienter med stadie I-sygdom og NPS = 0. til 57% hos patienter med stadium III sygdom og NPS = 2 (p = 0,019). En lignende relation blev observeret i OS på 5 år som overlevelse varierede fra 86% til 52% (p 0,001) og fra 69% til 41% (p 0,001) med TNM stadie og NPS alene, kombinationen af ​​TMN etape og NPS lagdelt OS fra 89% (TNM I, NPS = 0) til 42% (TNM III, NPS = 2) (p 0,001).

Hos patienter, der gennemgår elektiv kirurgi for node negative sygdom, CSS på 5 år varierede fra 97% i trin i-sygdom til 83% i fase II-sygdom (p = 0,003) og fra 89% hos patienter med NPS = 0. til 71% hos patienter med NPS = 2 (p = 0,002). Når de kombineres CSS varierede fra 97% (TNM trin I, NPS = 0) til 68% (TNM trin II, NPS = 2) (p = 0,018). Tilsvarende OS på 5 år varierede fra 86% til 71% (p = 0,012) og fra 78% til 42% (p 0,001) med TNM stadie og NPS alene og kombinationen af ​​TNM stadie og NPS stratificeret OS fra 89% (TNM I, NPS = 0) til 37% (TNM II, NPS = 0) (p 0,001).

hos patienter, der gennemgår elektiv kirurgi for node negative colon sygdom CSS på 5 år varierede fra 99% i trin i-sygdom til 77% i trin II sygdom (p = 0,003) og fra 91% hos patienter med NPS = 0. til 65% hos patienter med NPS = 2 (p 0,001). Når de kombineres, CSS lå fra 98% (TNM trin I, NPS = 0) til 65% (TNM trin II, NPS = 2) (p = 0,004). Tilsvarende OS på 5 år varierede fra 83% til 72% (p = 0,039) og fra 78% til 46% (p 0,001) med TNM stadie og NPS alene, kombinationen af ​​TNM stadie og NPS stratificeret OS fra 56% (TNM stadie i, NPS = 0) til 46% (TNM stadie II, NPS = 2) (p = 0,002).

forholdet mellem klinisk-patologiske karakteristika og NPS score i patienter med en række fælles cancere i vist i tabel 5. Alder, køn, tilstanden for præsentation, tumorstedet, FUP, overlevelse status og overlevelse længde var signifikant forskellige mellem NPS grupper. På multivariat analyse, justering for alder og køn og stratificeret efter tumor, blev trinvis stigning i NPS signifikant associeret med dårligere cancer-specifikke (NPS 1 -HR 1,60, p 0,001; NPS 2 -HR 2.14, s 0,001 ) og samlet overlevelse (NPS 1 -HR 1,61, p 0,001; NPS 2 -HR 2.19, s. 0,001)

På Kaplan Meier overlevelsesanalyse, en større neutrofil-blodplade score er forbundet med dårligere cancer-specifik overlevelse hos alle patienter (p 0,001) fig 1. Kaplan Meier overlevelsesanalyse, baseret på individuel tumortyper fig 2, stigende NPS var signifikant associeret med dårligere cancer-specifik overlevelse hos patienter med brystkræft (p 0,001), blære (p 0,001), kolorektal (p 0,001), gastroeosophageal (p 0,001), gynækologisk (p 0,001), hoved og hals (p 0,001), Hepaticopancreaticobiliary (HPB ) (p = 0,009), prostata (p 0,001), pulmonal (p 0,001) og renale kræftformer (p 0,001)

NPS 0 (top, lille streg linje), NPS 1. (midten, stor streg linie) og NPS 2 (nederste, fast linie) (p 0,001).

NPS 0 (top, lille streg linie), NPS 1 (midten, stor streg linje) og NPS 2 (nederste, fast linie) .Breast p 0,001, blære 0,001, gynækologisk 0,001, prostata 0,001, gastroøsofageal 0,001, nyre- 0,001, colorectal 0,001, hoved og hals 0.001, HPB = 0,009 og pulmonal. 0,001

diskussion

resultaterne af denne undersøgelse viser, at kombinationen af ​​neutrofiler og blodplader i et klinisk scoresystem, den neutrophil- blodplade score (NPS), kan anvendes til at forudsige overlevelse, uafhængigt af TNM fase i patienter, der gennemgår potentiel kurativ kirurgi for tyktarmskræft. Desuden er resultaterne af den foreliggende undersøgelse godtgøre, at denne enkle, roman, objektiv score har prognostisk værdi i en række forskellige almindelige cancere. Disse resultater bekræfter betydningen af ​​aktivering af medfødte immunforsvar til at forudsige udfaldet af patienter med kræft.

Resultaterne af den foreliggende undersøgelse er i overensstemmelse med de af Ishizuka og kolleger, der rapporterede, at kombinationen af ​​blodplader og NLR var en prædiktor for postoperativ overlevelse i både kolorektal og gastrisk cancer [12, 13]. Imidlertid ville nylig dokumentation synes at antyde, at ved brug af differentialtælling af hvide blodlegemer til at forudsige resultater, neutrofiltallet er den dominerende komponent og som et resultat lymfocyttallet tilføjer lidt til sin prognostisk virkning [10]. Endvidere har nyere arbejde [12, 13] foreslog, at kombinationen af ​​et blodpladetal til NLR (COP-NLR) forbedrer forudsigelse af udfaldet. I den foreliggende undersøgelse, når den prognostiske værdi af COP-NLR blev undersøgt, de NPS havde overlegen prognostisk værdi. På grund af forskellene i dannelsen af ​​COP-NLR og NPS grundlag af forskellen i prognostiske værdi er ikke klart. Ikke desto mindre ville tilsammen disse resultater tyder på, at neutrofiler og blodplader var de vigtigste faktorer, der bestemmer prognostiske værdi af COP-NLR.

Der er andre systemisk inflammation baserede scoringer, der har prognostiske værdi hos patienter med primær operabel kolorektal cancer og en række forskellige almindelige faste tumorer. Den mest validerede af disse er GPS /FUP [5, 8, 17]. Det var således af interesse i den foreliggende undersøgelse, at efterhånden som NPS steg fra 0 til 2 midterplan koncentration af CRP blev forøget fra 6 55 mg /L og median koncentration af albumin faldt fra 38 til 36 g /L

(begge p. 0

001)

. Derfor ville det ud til, at begge disse pointsystemer er relateret foranstaltninger i systemisk inflammatorisk respons. Alligevel er de foreliggende resultater er af betydelig interesse da GPS /FUP kræver måling af to akutfaseproteiner og i mange centre de ikke kan bedømmes rutinemæssigt. Sammen med tidligere resultater [19] de nuværende resultater viser den supplerende prognostiske værdi af NPS.

Det er af interesse at Kumar og kolleger for nylig rapporteret, at i 1300 patienter i fase I klinisk cancer forsøg, den neutrophil- lymfocyt-forhold (NLR) var en uafhængig prognostisk faktor for samlet overlevelse [15]. Desuden har de rapporterede, at neutrofiltal men ikke lymfocyttallet havde prognostisk værdi. Denne konstatering er i overensstemmelse med vores arbejde i patienter med primær operabel kolorektal cancer [10, 16]. Resultaterne af den foreliggende undersøgelse viser, at kombinationen af ​​øgede neutrofiler og blodplader (begge komponenter i det medfødte immunreaktion) blev forbundet med en uddybning af systemisk inflammatorisk respons og signifikant dårligere overlevelse i patienter med en række almindelige cancerformer. Tilsammen tyder disse resultater på, at aktivering af medfødte immunrespons er et vigtigt skridt i sygdomsprogression og dårlig overlevelse hos patienter med cancer.

Udarbejdelsen af ​​denne systemisk inflammatorisk respons og tilstedeværelsen af ​​et stort antal neutrofiler og blodplader kan resultere i en forøgelse af cellulær fordeling og proliferation (vævsremodellering). Specifikt neutrofiler indeholde flere enzymer, såsom, myeloperoxidase, interleukin-6 (IL-6), defensiner, lysozym og collagenase, som direkte kan fremme cancercelle intravasation og ekstravasation [20, 21]. Desuden aktiverede blodplader indeholde betydelige mængder af IL-6 og udskiller faktorer, såsom vaskulær-endotelvækstfaktor (VEGF) og andre faktorer, som fremmer angiogenese og kan forhindre genkendelse af cancerceller af kroppens eget immunsystem [22-24]. Endvidere er både neutrofiler og blodplader stimuleret af IL-6. Dette kan tippe tumor mikromiljø mod udbredelse og fremme af væksten af ​​metastatisk sygdom sygdom.

Den foreliggende undersøgelse har en række mulige begrænsninger. Detaljerede data om brugen af ​​præ-operative kemo /strålebehandling i kolorektal cancer kohorten og dens relation til timingen af ​​de præ-operative blodprøver var ikke tilgængelig. I begge kohorter, data vedrørende andre faktorer, der kan have påvirket neutrofil eller trombocyttal niveauer såsom narkotika og andre co-morbiditet var ikke tilgængelig.

Som konklusion kan det neutrofil-blodplade score forudsige overlevelse hos patienter potentielt kurativ operation for tarmkræft og i en række forskellige almindelige cancere. Dette bekræfter vigtigheden af ​​aktivering af det medfødte immunsystem hos patienter med cancer.

Tak

Forfatterne takker støtte fra Glasgow Inflammation Outcome Study gruppe. Især Drs Dinesh Talwar, Colin Fletcher og David Morrison.