PLoS ONE: Virkningen af ​​Polymorfe Variationer i 5p15, 6p12, 6p21 og 15q25 Loci om Risk og Prognose portugisiske Patienter med ikke-småcellet Cancer

Abstrakt

Introduktion

polymorfe varianter i 5p15, 6p12, 6p21 og 15q25

loci

blev demonstreret til potentielt bidrage til lungekræft carcinogenese. Derfor blev denne undersøgelse udført for at vurdere, hvilken rolle de varianter i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) risiko og prognose i en portugisiske befolkning.

Materialer og metoder

Blod fra patienter med NSCLC blev prospektivt indsamlet. For at udføre en forening studie blev DNA fra disse patienter og raske kontrolpersoner genotypebestemmes for et panel af 19 SNPs ved hjælp af en Sequenom® MassARRAY platform. Kaplan-Meier kurver blev anvendt til at vurdere den samlede overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS).

Resultater

Et hundrede og fyrre-fire patienter med NSCLC lykkedes fortløbende genotype for de 19 SNPs. En SNP var forbundet med NSCLC risiko: rs9295740 G /A. To SNPs var forbundet med ikke-skællede histologi: rs3024994 (VEGF intron 2) T /C og rs401681 C /T. Tre SNPs var forbundet med svarprocent: rs3025035 (VEGF intron 7) C /T, rs833061 (VEGF -460) C /T og rs9295740 G /A. En SNP demonstrerede indflydelse på PFS: rs401681 C /T ved 5p15, p = 0,021. Fire SNPs demonstrerede indflydelse på OS: rs2010963 (

VEGF

405 G /C), p = 0,042; rs3025010 (

VEGF

intron 5 C /T), p = 0,047; rs401681 C /T ved 5p15, p = 0,046; og rs31489 C /A ved 5p15, p = 0,029.

Konklusioner

Vores undersøgelse tyder på, at SNPs i 6p12, 6p21, og 5p15

loci

kan tjene som risiko, forudsigende og prognostiske NSCLC biomarkører. I fremtiden kan SNPs identificeret i genomerne fra patienterne forbedre NSCLC screening strategier og terapeutisk behandling samt

Henvisning:. De Mello RA, Ferreira M, Soares-Pires F, Costa S, Cunha J, Oliveira P et al. (2013) Virkningen af ​​Polymorfe Variationer i 5p15, 6p12, 6p21 og 15q25

Loci

på Risiko og prognose af portugisiske Patienter med ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 8 (9): e72373. doi: 10,1371 /journal.pone.0072373

Redaktør: Dong Zhang, Nanjing Medical University, Kina

Modtaget: Juni 6, 2013; Accepteret: 16. juli 2013; Udgivet: 6. september, 2013 |

Copyright: © 2013 de Mello et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette projekt blev støttet af Programa Doutoral em Medicina e Oncologia Molekylær, University of Porto, Porto, Portugal og University of Minho, Braga, Portugal. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Ramon Andrade de Mello, MD, PhD (svarende forfatter) er en akademisk redaktør for PLoS ONE. Det betyder dog ikke ændre forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Lungekræft er en aggressiv sygdom, der påvirker mere end 1,5 millioner mennesker verden over [ ,,,0],1]. En amerikansk undersøgelse anslået, at der var 226,160 lungekræft tilfælde og 160.340 lungekræft dødsfald for begge køn [2], hvilket svarer til 29 og 14% af alle kræftrelaterede dødsfald hos mænd og kvinder, henholdsvis [2]. I 2008 blev der rapporteret ca. 3.000 nye lungekræfttilfælde og omtrent det samme antal lungekræft dødsfald i Portugal [3], [4]. Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) udgør 85% af lungekræfttilfælde [5]. For nylig, et randomiseret forsøg viste overlegenhed lungekræft screening ved hjælp af lav-dosis computertomografi sammenlignet med standard røntgenstråler og præsenteret en reduktion i døden 20% [6]. Således optimere screening-værktøjer i en høj-risiko population er vigtigt for klinikere, der forsøger at reducere lungekræft forekomst og dødelighed.

Mange risikofaktorer er kendt for at være ansvarlige for lungekræft modtagelighed, herunder tobaksforbruget [7], passiv røg og erhvervssygdomme [8], [9]. Desuden har den genomiske profil nylig vist sig som en stor bidragyder til lungekræft carcinogenese [10] – [23]. I 2009 en genom-dækkende associeret studie (GWAS) rapporterede, at en polymorf variant i 5p15.33

locus

, rs2736100 (

TERT

), var forbundet med lunge adenocarcinom modtagelighed [10] . I 2012 Ito

et al.

Påvist, at varianter placeret i CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 klynge på kromosom 15q25 (rs12914385, rs1317286, og rs931794) ændrede virkningen af ​​rygning på risiko lungekræft i en japansk befolkning men viste ingen statistisk signifikante primære virkninger på risikoen for lungekræft [11]. Vores gruppe demonstrerede virkningen af ​​epidermal vækstfaktor 61 A /G polymorfier (placeret på kromosom 4q25-q27) på NSCLC risiko i en portugisiske befolkning [13].

Angiogenese er kendt for at spille en vigtig rolle i NSCLC carcinogenese [5]. Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og dens receptor (VEGFR) anses de vigtigste katalysatorer for nye skabelse fartøj og tumor angiogenese [24]. En nylig systematisk gennemgang rapporterede, at mange polymorfe variationer i 6p12 og 6p21

loci

kan bidrage til serum VEGF udtryk modulation og kan således påvirke tumor risiko og prognose [5]. Vigtigere er det, [4], [25] nuværende antiangiogene terapier – [27], er i klinisk brug, og den genetiske sammensætning af patienter, især de allele varianter af de angiogene proteiner (fx VEGF og VEGFR), kan modulere patientens respons på disse terapier. Således overvejer alle de altoverskyggende træk ved de polymorfe variationer i 5p15, 6p12, 6p21 og 15q25

loci

og NSCLC tumor adfærd, vores gruppe foretaget denne undersøgelse for at vurdere, hvilken rolle de genetiske polymorfier i 5p15, 6p12, 6p21 og 15q25

loci

på NSCLC risiko, med en sekundær formål at vurdere den rolle, de varianter i patient resultat.

Materialer og metoder

design og indstilling

En sag-kontrolleret /prospektiv undersøgelse fra februar 2010 til den april 2011, blev gennemført i to centrale North Portugal Hospitaler: São João Hospital University center, Porto, Portugal og São Marcos Hospital, Braga, Portugal. Laboratorieundersøgelser blev centraliseret på Life og Sundhedsvidenskab Research Institute, School of Health Sciences, University of Minho, Braga, Portugal.

Emner

For den statistiske udarbejdelsen af ​​denne undersøgelse, var beregningseksempler udføres før patientrekruttering ved hjælp af 95% fortrolige interval (CI) formel, og vi betragtes som en genotype andel forskel blandt cases og kontroller, der spænder fra 10 til 20%. Vi brugte Piface software (https://homepage.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power/) og anslået antal prøver for cirka 126 patienter for en magt 0,8 og en

s

0,05 .

inklusionskriterierne for denne undersøgelse omfattede patienter med en bekræftet NSCLC diagnose ved histopatologisk undersøgelse, mere end 21 år på optagelse, en anbefaling til behandling på deltagerens institution, og informeret samtykke efter forklaring af undersøgelsens funktioner ved at en af ​​forskerne.

Alle patienten opfølgende oplysninger blev opnået ved at konsultere kliniske registreringer. Den lungekræft patient median opfølgning var 12 måneder. For NSCLC risikovurdering, blev en gruppe af blod donor kontroller udvalgt fra en kontrolgruppe til at matche for køn og justere for alder i den statistiske analyse. Kontrolgruppen havde ingen opfølgende oplysninger. Underskrevet informeret samtykke blev opnået fra hver deltager. São João Universitetshospital Regional etiske komité godkendt denne undersøgelse. Alle patienter og kontroller, der er involveret i denne undersøgelse var portugisiske kaukasiere.

førstevalgsbehandling data

Patienter med fremskreden NSCLC med epidermal vækstfaktor receptor (

EGFR)

exon 19 og 21 mutationer mundtligt fik 250 mg gefitinib en gang dagligt indtil sygdomsprogression blev observeret.

EGFR

-negative patienter med fremskreden NSCLC blev behandlet med en platinbaseret regime, i henhold til kliniske tilstand og indikationer.

Variabel Betragtes

Følgende demografiske og kliniske data var indsamlet: alder ved indlæggelsen, køn, etnicitet, histologisk diagnose, TNM klinisk fase (ifølge den amerikanske fælles udvalg om kræft (AJCC) 2010 retningslinjer) [28], [29], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på optagelse [30], rygning status,

EGFR

mutation status, pakke-års cigaretforbrug, samlet overlevelse (OS), og progressionsfri overlevelse (PFS). Den systemiske terapi responsrate (RR) blev vurderet ved radiologer på vores institution, i henhold til (Reaktion Vurdere kriterier i Solid Tumor) RECIST retningslinjer version 1.1 [31].

Genotypning

DNA blev ekstraheret fra leukocytterne af blodprøver ved hjælp af kommercielle Citogene® Blood Kit ifølge producentens anbefalinger. [32] Det ekstraherede genomiske DNA blev analyseret ved agarosegelelektroforese, kvantificeret ved NanoDrop, og opbevaret ved -70 ° C indtil anvendelse.

loci

undersøgt i denne undersøgelse er opsummeret i tabel 1. Genotypebestemmelse af allel-specifikke primerforlængelsesprodukter, som blev genereret fra opformerede DNA-sekvenser, blev udført under anvendelse af Sequenom MassARRAY IPLEX Gold platform (Sequenom, San Diego , Californien) på Instituto Gulbenkian de Ciencias, Lissabon, Portugal. Primere blev designet ved hjælp MassARRAY Assay Design 3.1 software (Sequenom, San Diego, Californien) og genotype blev udført af en undersøger, som blev blindet til prøven status (dvs. fra case eller kontrolpersoner). Den genotype kvalitet blev vurderet ved endnu en analyse af 10% af prøverne, som viste en 100% overensstemmelse sats.

Statistisk analyse

Χ

2

og Wilcoxon-Mann Whitney tests blev anvendt til at sammenligne frekvens fordeling af alder, køn og genetiske polymorfier i 5p15, 6p12, 6p21 og 15q25

loci

og allelen fordeling blandt de sager og kontroller. Desuden

Χ

2

test blev anvendt til at kontrollere, at den observerede allel fordeling i kontrolgruppen var i Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). Odds ratio (OR) og 95% CI for effekten af ​​de polymorfe varianter om risikoen for NSCLC blev estimeret ved anvendelse univariate og multivariat logistisk regressionsanalyse, som blev justeret for køn og alder som kontinuerlige variabler. Den falske-positive rapport sandsynlighed (FPRP) blev beregnet for signifikante sammenhænge observeret i multivariate tests ifølge undersøgelsen af ​​Wacholder og kolleger [33]. Derudover analyserede vi OS og PFS hjælp Kaplan-Meier kurver. Alle statistiske tests var to-sidet, og signifikans blev anset for

s

0,05. Dataanalyse blev udført ved hjælp af IBM SPSS Statistics, versionen 19,0.

Resultater

Patientens Klinisk-patologisk data

I undersøgelsesperioden, vi fortløbende indskrevet 144 patienter med NSCLC og 144 kontroller (tabel 2). Den mediane alder var 61 år (interval: 32-89) i NSCLC-gruppen og 48 år (interval: 35-65) i kontrolgruppen. Tabel 3 og 1S demonstrerer forholdet mellem fordelingen af ​​de polymorfe variant allelfrekvenserne i kontrolgruppen og Hardy-Weinberg ligevægt. Alle kontroller var i HWE. Kønsfordelingen proportioner var de samme blandt patienter med NSCLC og kontroller (matchede 01:01).

modtagelighed Assessment

Ved univariate og multivariate analyser justeret for køn og alder (tabel 3 og 1S), fandt vi en signifikant sammenhæng mellem rs9295740 G /a (6p21) og den samlede NSCLC risiko (OR = 1,978, 95% CI: 1,076-3,636), som primært var i hanner (OR = 1,921, 95% CI: 0,942-3,919). Vi observerede, at rs9295740 GA + AA genotype gruppe repræsenteret en næsten statistisk signifikant stigning i NSCLC risiko sammenlignet med rs9295740 AA genotype gruppe (OR = 1,742, 95% CI: 0,979-3,098). Desuden fandt vi en næsten statistisk signifikant stigning i den samlede NSCLC risiko for rs12914385 (

CHRNA3

) C /T polymorf variation (OR = 1,835, 95% CI: 0,964-3,490) sammenlignet med rs12914385 (

CHRNA3

) C /C variant (tabel 3). Desuden rs12914385 (

CHRNA3

) CT + TT genotype gruppe viste en signifikant sammenhæng med NSCLC risiko (OR = 1,837, 95% CI: 1,002-3,369).

Ved vurderingen af ​​sammenhængen mellem de polymorfe varianter i 5p15, 6p12, 6p21 og 15q25

loci

og histologisk undertype, vi bemærkede en sammenhæng mellem de to genetiske polymorfier rs3024994 (

VEGF

intron 2) T /C og rs401681 ( CLPTM1L) C /T og den ikke-skællede histologisk undertype (OR = 5,315, 95% CI: 1,256 til 22,479 og OR = 3,273, 95% CI: 1,006 til 10,648, henholdsvis)

En FPRP beregning demonstreret. at alle de ovennævnte betydelige polymorfi foreninger (dvs. rs9295740 (vWF G /A), rs12914385 (CHRNA3 C /T), rs3024994 (VEGF intron 2 T /C), og rs401681 (CLPTM1L C /T)) forblev signifikant ( FPRP≤0.5), når en tidligere forening sandsynlighed ≥10% blev anset.

Predictive Biomarkører (første linje Regimen svarprocent)

tabel 4 opsummerer forholdet mellem de polymorfe variationer studeret heri og NSCLC resultat hovedsageligt med hensyn til RR i den første linje regime, PFS og OS. For 5p15

locus

, vi fandt, at rs4635969 (

TERT

) CT + TT genotype gruppe havde en 44,4% samlet RR sammenlignet med rs4635969 CC genotype,

p

= 0,006 (tabel 4). Vi fandt, at tre polymorfe variationer i 6p12

locus

var prædiktive biomarkører for den overordnede platinbaseret regime. Den rs3025035 (

VEGF

intron 7) CT genotype havde en højere samlet RR end rs3025035 (

VEGF

intron 7) CC genotype (72,2% versus 35,5%,

s

= 0,005). Den rs833061 (

VEGF

-460) CT genotype havde en lidt lavere RR end rs833061 (

VEGF

-460) CC genotype (42,9% versus 43,8%,

s

= 0,036). Den rs833070 (

VEGF

intron 2) AG + GG genotype gruppe havde lidt indre RR end AA genotypen gruppen (42,6% versus 43,8%,

s

= 0,011). Den rs9295740 G /A genotypen i 6p21

locus

havde en højere samlet RR end rs9295740 GG-genotypen (50% versus 41,8%,

s

= 0,042; tabel 4). Vi fandt ingen prædiktive biomarkører for første-line platinbaseret regime i 15q25

locus

.

progressionsfri overlevelse

Den overordnede PFS af kohorten var 5 måneder (interval: 3,95-6,40). De PFS og genetisk polymorfi data er sammenfattet i tabel 4 og 2S. Kun to

loci

havde polymorfe varianter med en indvirkning på PFS: rs9295740 G /A (6p21) og rs401681 C /T (15q25). Den rs9295740 GA genotype i 6p21

locus

viste en tendens mod højere PFS end rs9295740 GG og rs9295740 AA genotyper: 6 måneder (interval: 3,21-8,78) versus 4 måneder (interval: 2,06-5,93) versus 4 måneder (interval: 0,39-7,60), henholdsvis

s

= 0,074. Men den rs9295740 GA + AA genotype gruppe havde en højere PFS end rs9295740 GG genotype gruppe: 6 måneder (interval: 4,31-7,68) versus 4 måneder (interval: 2,06-5,93), henholdsvis

s

= 0,034. Den 5p15

locus

rs401681 TT genotype havde en højere PFS end rs401681 CC og rs401681 CT genotyper: 7 måneder (0.001-14.04) versus 2 måneder (interval: 0,945-3,05) versus 5 måneder (interval: 3.22- 6,77) måneder henholdsvis

s

= 0,021 (figur 1A).

Kaplan-Meir kurven for den samlede overlevelse (OS) for rs3025010 (

VEGF

intron 5 ) C /T genetiske polymorfier (B). Kaplan-Meir kurven for den samlede overlevelse (OS) for rs2010963 (

VEGF

+405) G /C genetiske polymorfier (C). Kaplan-Meir kurven for den samlede overlevelse (OS) til rs31489 C /A genetiske polymorfier (D). Kaplan-Meir kurven for den samlede overlevelse (OS) for rs31489 CA + AA genotyper versus rs31489 CC-genotypen (E). Kaplan-Meir kurven for den samlede overlevelse (OS) for rs401681 C /T genetiske polymorfier (F).

Samlet overlevelse

OS af den undersøgte population var 10 måneder (interval : 8,11-11,88). De polymorfe varianter i 6p12, 6p21 og 5p15

loci

var signifikant associeret med OS (tabel 4). To polymorfe varianter i 6p12

locus

var forbundet med OS. Kun i den ikke-skællede histologisk undertype, det rs3025010 (

VEGF

intron 5) CT genotype havde en højere OS end rs3025010 (VEGF intron 5) TT og rs3025010 (VEGF intron 5) CC genotyper: 13 måneder ( interval: 9,63-16,36) versus 10 måneder (interval: 0,0001-20,22) versus 6 måneder (interval: 3.16-8.83), henholdsvis,

s

= 0,047 (figur 1B). Desuden kun trin III B og IV, den rs2010963 (

VEGF

405) GC genotype havde en højere OS end rs2010963 (

VEGF

405) GG og rs2010963 (

VEGF

+405) CC genotyper: 13 måneder (interval: 8,70-17,29) versus 9 måneder (interval: 4,17-13,82) versus 3 måneder (interval: ,0001-8,88), henholdsvis

s

= 0,042 (figur 1C). Den rs9295740 GA + AA genotype gruppe i 6p21

locus

havde en højere OS end rs9295740 GG genotype gruppe: 13 måneder (interval: 9,38-16,61) versus 9 måneder (interval: 5,91-12,08),

s

= 0,045.

To polymorfe varianter var forbundet med OS i 5p15

locus

. Vi observerede, at i kun den ikke-lille histologi undertype, de rs31489 AA og rs31489 CA genotyper havde en højere OS end rs31489 CC genotype: 13 måneder (interval: 6,98-19,01) versus 13 måneder (interval: 6,33-19,66) versus 6 måneder (interval: 1,104 til 10,896), henholdsvis

s

= 0,029 (Figur 1D og 1E). Desuden rs401681 CT genotype havde en højere OS end rs401681 TT og rs401681 CC genotyper: 13 måneder (interval: 8,61-17,38) versus 10 måneder (interval: 5,10-14,89) versus 6 måneder (interval: 3,02-8,97), henholdsvis ,

p

= 0,046 (figur 1F).

diskussion

NSCLC Risk Biomarkører

I 2009 Landi

et al.

rapporterede, at nicotinacetylcholinreceptor genvarianter på kromosom 15q25 var forbundet med en forhøjet samlet risiko for lungekræft [10]. Disse enkelt nukleotid polymorfier (SNP) blev også stærkt forbundet med alle større histologiske grupper af patienter, der var nuværende og tidligere rygere [10]. I vores undersøgelse blev rs9295740 G /A genotypen (6p21) i forbindelse med NSCLC risiko i Portugal primært hos mænd. I 2012 Bae

et al.

Rapporterede resultater fra en koreansk undersøgelse, der vurderede 1.094 koreanske patienter og 1.100 raske kontrolpersoner [12]. Forfatterne fandt ikke nogen sammenhæng mellem rs9295740 G /A polymorfier og risiko for lungekræft i en koreansk befolkning. Dette faktum kan forklares ved forskelle i det genomiske ekspression af forskellige populationer, som tidligere rapporteret [34]. Desuden fandt vi en tendens til, sammen med vurdering og betingelser risiko, herunder NSCLC risiko hos mænd og rs833061 (

VEGF

-460) C /T polymorfier, samlet NSCLC og rs12914385

CHRNA3

C /T polymorfier, samlet NSCLC og rs8034191 (LOC123688) T /C polymorfier og NSCLC risiko hos mænd og rs931794 G /A polymorfier. Tidligere asiatiske undersøgelser [11], [12] rapporterede også polymorfe varianter i 15q25

locus

og NSCLC risiko, hvilket tyder på, at ustabilitet i 15q25

locus

kunne være et vigtigt mediator af lungekræft carcinogenese . Selvom 5p15

locus

blev tidligere rapporteret [35] for at være forbundet med lungekræft modtagelighed skyldes telomerase revers transkriptase og læbe-ganespalte transmembrane 1-lignende geneffekter, vi kunne ikke finde en sammenhæng mellem rs4635969 C /T polymorfier og NSCLC risiko. I 6p12

locus

, observerede vi en næsten statistisk signifikant sammenhæng mellem rs833061 (VEGF -460 C /T) polymorfi og NSCLC risiko hos mænd. I 2008 Zhai

et al.

Foretaget en undersøgelse, der har vurderet 1.900 sager og 1.458 kontroller i en kaukasisk population [17]. Zhai og kolleger fandt ingen signifikant sammenhæng mellem rs833061 og NSCLC, tyder på, at 6p12

locus

har ingen forbindelse med den samlede lungekræft modtagelighed. Ikke desto mindre er vores undersøgelse viste, at varianter i 6p12 og 15q25

loci

såsom rs3024994 (

VEGF

intron 2) T /C og rs401681 C /T, fik henholdsvis signifikant associeret med ikke- skællede lungekræft histologi risiko. I 2012 en kinesisk gruppe vurderede 196 lungekræftpatienter og 229 raske kontrolpersoner [36]. Denne gruppe fandt, at flere 5p15 varianter bidrog til lunge adenocarcinom modtagelighed [36].

NSCLC Predictive Biomarkører

EGFR

mutationer i exon 19 og 21 er de mest effektive, prædiktiv biomarkører for reaktionen på EGFR TKI’er for første-line avancerede NSCLC behandling [37], [38]. I denne sammenhæng, at finde nye prædiktive biomarkører for den samlede systemisk behandling er fortsat en udfordring for klinikere og forskere. Desuden tre polymorfe varianter i 6p12 og 6p21

loci

viste en betydelig indflydelse på den samlede svarprocent på first-line systemiske behandlinger, uanset den valgte regime herunder rs3025035 (

VEGF

intron 7) C /T, rs833061 (

VEGF

-460) C /T, og rs9295740 G /A. Disse resultater kan potentielt føre til nyttige biomarkører for terapeutisk forudsigelse. Vigtigere, kan disse genetiske polymorfier vurderes ved anvendelse af blodprøver, øge deres kliniske anvendelse. I mellemtiden kan disse fund støtter tanken om, at VEGF modulation kan være en nøglespiller i lungekræft carcinogenese og aggressivitet, der tidligere blev foreslået i prækliniske og translationelle modeller [5], [39].

NSCLC Prognostisk biomarkører

Vores undersøgelse også evalueret NSCLC prognose ved at vurdere de 19 SNPs og deres forhold til PFS og OS. Vores studerede vist, at en polymorf variant i 5p15

locus

, rs401681 C /T, var forbundet med PFS af ikke-planocellulære tumorer. Tidligere rapporter [8] viste, at histologi undertypen af ​​patienter med NSCLC er forbundet med forskellige kliniske vaner hos patienter med NSCLC. Vi fandt også, at en anden polymorf variant i 6p21, rs9295740 G /A, viste en næsten statistisk signifikant indflydelse på PFS for alle patienter med NSCLC. Vi fandt, at fire SNPs var forbundet med NSCLC samlet overlevelse (f.eks rs3025010 (

VEGF

intron 5) C /T (ved 6p12), rs2010963 (

VEGF

405) G /C (ved 6p12), rs31489 C /A (ved 5p15) og rs401681 C /T (ved 5p15)). I 2008 Heist

et al.

[16] viste, at rs2010963 (

VEGF

405) GC genotype var forbundet med bedre overlevelse end GG og CC genotyper, hvilket er i overensstemmelse med vores resultater. Men i 2010, Dong

et al.

[20] screenet 54 SNPs i 568 kinesiske patienter med NSCLC og vurderet sammenslutningen af ​​

VEGF

og

EGFR

genetiske polymorfier med NSCLC prognose. Denne undersøgelse fandt ikke en sammenhæng mellem rs3025010 (

VEGF

intron 5) C /T varianter og NSCLC overlevelse. GWAS [10], [11] og andre undersøgelser [12], [36], [40] fandt, at 5p15

locus

var forbundet med lungekræft modtagelighed, men ingen af ​​disse studier rapporterede bekymringer vedrørende samlet overlevelse . Dette er den første undersøgelse for at rapportere, at polymorfe varianter f.eks rs31489 C /A og rs401681 C /T, i 5p15

locus

er forbundet med NSCLC samlet overlevelse og patient prognose i en portugisiske befolkning.

konklusioner

Lungekræft ledelsen fortsat en udfordring for forskere og klinikere i hele verden. er et presserende behov Den omfattende forståelse af lungekræft biologi. Vi mener, at de resultater, der præsenteres i denne undersøgelse give yderligere resultater for NSCLC forståelse. Vi fandt, at 1 SNP i 6p21

locus

er forbundet med NSCLC risiko, 1 SNP i 6p12 locus og 1 SNP i 15q25-locus er associeret med ikke-squamous histologi, 1 SNP ved 5p15 er forbundet med PFS , 2 SNP’er på 5p15 og 2 SNP’er på 6p12 er forbundet med OS, 2 SNP’er på 6p12 og en SNP ved 6p21 er forbundet med RR for første-linje-behandling. Vores arbejde tyder på, at varianter på kromosomerne 5p15 og 6p21 er prognostiske biomarkører for fremskreden NSCLC. Desuden varianter ved 6p21 er NSCLC risiko biomarkører, og varianter ved 6p12 og 6p21 er prædiktive NSCLC biomarkører. I fremtiden kan SNPs identificeret i genomerne fra patienterne forbedre NSCLC screening strategier og terapeutisk behandling.

Støtte oplysninger

tabel S1. .

Case-kontrol analyse af alle 19 SNPs

doi: 10,1371 /journal.pone.0072373.s001

(DOC)

tabel S2.

analyse af alle 19 SNPs og patienter resultat

doi:. 10,1371 /journal.pone.0072373.s002

(DOC)