PLoS ONE: Predictive rolle Funktionel Visceral Fat Aktivitet Vurderet af Præoperativ F-18 FDG PET /CT for Regional lymfeknuder eller fjernmetastaser i patienter med kolorektal Cancer

Abstrakt

Mål

Til undersøge den rolle, funktionelle visceralt fedt aktivitet vurderet ved præoperativ F-18 fluordeoxyglucose positronemissionstomografi /computertomografi (

18F-FDG PET /CT) i kolorektal cancer (CRC) til forudsigelse regional lymfeknude (LN) eller fjernt metastase.

Metode

Vi evaluerede 131 patienter med nyligt diagnosticeret CRC. De alle undergik præoperativ

18F-FDG PET /CT og kirurgi. Funktionel fedt aktivitet blev målt ved maksimal standardiseret optagelse værdi (SUVmax) ved hjælp af

18F-FDG PET /CT. Funktionel visceralt fedt aktivitet blev målt ved SUVmax af visceralt fedt /SUVmax af subkutant fedt (V /S) -forhold. Mann-Whitney

U

test, χ

2 test, Fishers eksakte test, modtager-drift karakteristik (ROC) analyse, Spearrman korrelationskoefficient, og uni- og multivariate logistiske regression statistiske analyser blev udført.

Resultater

Patienter med højere V /S-forholdet viste en signifikant højere regional LN (

s =

0,004) og fjernmetastaser (

s

0,001 ). Desuden V /S-forhold var den eneste faktor, der væsentligt var forbundet med fjerne metastaser. En optimal cut-off V /S-forhold på 1,88 blev foreslået til forudsigelse af fjernmetastaser med en følsomhed på 84,6% og specificitet på 78,8% (areal under kurven: 0,86;

s

0,0001)

Konklusion

Funktionel visceralt fedt aktivitet er signifikant associeret med fjernmetastaser i CRC patienter. Endvidere kan V /S-forhold være nyttig som en yderligere faktor til at forudsige fjernmetastase

Henvisning:. Pahk K, Rhee S, Kim S, Choe JG (2016) Predictive rolle Funktionel Visceral Fat Aktivitet Vurderet af Præoperativ F-18 FDG PET /CT for Regional lymfeknuder eller fjernmetastaser i patienter med kolorektal cancer. PLoS ONE 11 (2): e0148776. doi: 10,1371 /journal.pone.0148776

Redaktør: Byeong-Cheol Ahn, Kyungpook National University School of Medicine og Hospital, Republikken Korea

Modtaget: 13. oktober 2015; Accepteret 22. januar 2016 Publiceret: 10. februar, 2016

Copyright: © 2016 Pahk et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den en af ​​de førende årsager til kræft død på verdensplan [1]. Regional lymfeknude (LN) og fjerne metastaser er vigtige prognostiske faktorer af CRC [2].

Visceral fedme øger risikoen for CRC [3, 4]. Men forholdet mellem visceral fedme og den prognostiske resultat i CRC er usikkert [4-7]. Visceral fedme er tæt forbundet med dysreguleret visceralt fedtvæv aktivitet [8]. Dette dysreguleret visceralt fedtvæv secernerer forøgede adipokiner herunder interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) [8-10]. Disse øgede adipokiner er relateret med systemisk inflammation og kan spille en rolle i tumorgenese og metastase [8-10]. Desuden har forhøjede inflammatoriske faktorer i serum været signifikant associeret med metastatisk status CRC patienter [11-13]. Det er tænkeligt, at øget inflammatorisk tilstand i visceralt fedtvæv aktivitet kan påvirke status for regionale LN eller fjernmetastaser i CRC patienter.

18F-fluorodeoxyglukose (FDG) positronemissionstomografi kombineret med computertomografi (PET /CT) er en etableret ikke-invasiv billede modalitet for øget glukosemetabolismen i betændt væv [14, 15].

18F-FDG PET /CT kan anvendes til at måle den øgede inflammatoriske tilstand af visceralt fedtvæv aktivitet.

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge den rolle, funktionelle visceralt fedt aktivitet vurderet ved præoperativ

18F-FDG PET /CT i CRC at forudsige regionale LN eller fjernmetastaser.

Materialer og metoder

1. Patienter

retrospektiv undersøgelse omfattede 131 patienter (79 mænd og 52 kvinder, gennemsnitlig alder, 64 ± 11,6 år) med nydiagnosticerede CRC fra januar 2013 til januar 2015. De har alle undergik præoperativ

18F-FDG PET /CT og kirurgi. Alle prøver blev histopatologisk bekræftet. De patienter, som fik kemoterapi, strålebehandling eller stentindsætning før kirurgi blev udelukket. For denne type retrospektivt studie formelle samtykke ikke var påkrævet. Patientjournaler /oplysninger blev anonymiseret og de-identificeret før analyse. Denne undersøgelse blev godkendt af Korea Universitet Anam Hospital Institutional Review Board (AN15118-01) i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen af ​​World Medical Association.

2.

18F-FDG PET /CT forsøgsprotokollen

Billeder erhvervet med en Gemini TF PET /CT-scanner (Philips Medical Systems, Cleveland, OH, USA). Alle patienter fastet i mindst 6 timer og serum glucose niveau var 180 mg /dL før scanning. Tres minutter efter intravenøs injektion af 5,29 MBq /kg (0,14 mCi /kg)

18F-FDG, CT-scanninger blev opnået efterfulgt af PET emission scanninger i 1 min. PET enhed havde en aksial synsfelt på 18 cm og en rumlig opløsning på 4,4 mm. En lav-dosis CT-scanning blev opnået for dæmpning korrektion og til lokalisering, med en 16-slice multidetektor spiralformet CT enhed, ved anvendelse af følgende parametre: 120 KVP; 50 mA; 0,75-s rotation tid; 0,75-mm skive kollimering; 4-mm scan rekonstruktion, med en rekonstruktion indeks på 4 mm; 60-cm synsfelt; og 512×512 matrix. PET-data blev rekonstrueret iterativt ved hjælp af tre-dimensionelle Row Action Maximum Likelihood Algoritme (Ramla) med lavdosis CT datasæt for dæmpning korrektion. Maksimal projektion (MIP) og tværsnit og fusion billeder blev genereret og revideret.

3.

18F-FDG PET /CT billedanalyse (funktionel fedt aktivitet)

Billedanalyse blev udført i et område af interesse (ROI) ved hjælp af den udvidede Brilliance Workspace (EBW, Philips Medical Systems) ved at bestemme den standardiserede optagelse værdi (SUV). SUV blev beregnet som

betyder aktivitet (ROI; MBq /g) /injicerede dosis (MBq) /total kropsvægt (g)

Fat områder, herunder visceralt fedt (moms) og spæk ( SAT) blev identificeret ved hjælp af foruddefinerede Hounsfield enheder (HU, range -70 til -110) fra baggrunden CT-billeder [15]. For at måle moms aktivitet, blev ROI’er (7-15mm) placeret på tre på hinanden følgende skiver af abdominal moms over eller under nyrerne at udelukke overspill fysiologisk F-18 FDG optagelse af nyrer, som tidligere beskrevet [15]. Desuden at undgå overspill optagelse fra primær tumor, fartøj, muskel, og /eller tarmen, blev ROIs placeret mindst 2 cm væk fra de tidligere nævnte strukturer. Den gennemsnitlige SUVmax af disse tre ROI’er erhvervet. For SAT-analyse, blev tre på hinanden følgende ROIs placeret på balden området (posterolateral lateral aspekt af gluteus muskler på Bækkenbensvingerne). Gennemsnit SUVmax af disse tre ROI’er blev også erhverves. Momsen /SAT (V /S) forhold til at måle de funktionelle visceralt fedt activitywas beregnes som følger: Med disse funktionelle parametre, blev analyse udført i overensstemmelse med metastatisk status. Så tærsklen for at diskriminere metastatisk status blev erhvervet af receiver-drift karakteristik (ROC) analyse

4. Serum inflammatorisk markør analyse

Vi brugte C-reaktivt protein (CRP) som et serum inflammatorisk markør [11-13]. CRP måling blev gennemført inden for 1 måned før tager kirurgi for at udelukke inflammation i forbindelse med kirurgiske indgreb. Blandt 131 patienter, 75 patienter havde CRP resultater, der blev indsamlet i denne periode. Ingen af ​​patienterne udviste kliniske træk ved akut infektion eller andre akutte inflammatoriske tilstande.

5. Statistisk analyse

Mann-Whitney

U

test, χ

2 test, Fishers eksakte test, modtager-drift karakteristik (ROC) analyse, Spearmans korrelationskoefficient, og uni- og multivariate logistisk regressionsanalyse blev anvendt som statistiske metoder. En

s

-værdi

0,05 blev defineret som statistisk signifikant. SPSS softwareversion 17,0 (SPSS Chicago, IL, USA) og MedCalc software (MedCalc, Mariakerke, Belgien) blev anvendt til dataanalyse.

Resultater

Af de 131 patienter blev 64 patologisk bekræftet som regional LN metastase (LM), 27 som negativ regional LM. 13 som fjernmetastaser (DISM), og 118 som negativ DISM. Blandt de 13 positive DISM patienter, 7 præsenteret positive DISM til leveren, 3 til lunge, en til lever og knogler, en lever og lunge, og 1 til overlegen mesenterialarterie LN. Af de 118 negative DISM patienter, 53 patienter bekræftet som regional LM, og 65 som negativ regional LM. De overordnede egenskaber ved patienterne er vist i tabel 1.

1. Sammenligning af funktionelle parametre i henhold til DISM status

DISM gruppen viste en signifikant højere moms SUVmax end den negative DISM gruppen (gennemsnit ± standardafvigelse, 1,21 ± 0,39 vs. 0,76 ± 0,27,

s

0,001). Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem SAT SUVmax af DISM gruppe og den negative DISM gruppen (gennemsnit ± standardafvigelse, 0,45 ± 0,11 vs. 0,47 ± 0,15,

s

= 0,98). Den DISM gruppen præsenteret en signifikant højere V /S ratio end den negative DISM gruppen (gennemsnit ± standardafvigelse, 2,75 ± 0,88 vs. 1,67 ± 0,47,

s

0,001, Fig 1A). Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem den primære tumor SUVmax af DISM gruppe og den negative DISM gruppen (gennemsnit ± standardafvigelse, 11,64 ± 5,27 vs. 11.37 ± 6,58,

s

= 0,59).

(A) Mellem fjernmetastaser (DISM) og negative DISM. (B) Mellem regional lymfeknude metastaser (LM) uden DISM og negative regionale LM uden DISM. (C) Mellem DISM og regional LM uden DISM.

2. Sammenligning af funktionelle parametre i henhold til regional LM status

Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem moms SUVmax, SAT SUVmax, og V /S-forhold på regional LM uden DISM gruppe og den negative regionale LM uden DISM gruppe (betyder ± standardafvigelse, 0,76 ± 0,29 vs. 0,76 ± 0,26,

s

= 0,91, 0,46 ± 0,17 vs. 0,48 ± 0,14,

s

= 0,32, 1,74 ± 0,55 vs. 1,62 ± 0,39 ,

s

= 0,4, fig 1B, henholdsvis). Der var heller ingen statistisk signifikant forskel mellem den primære tumor SUVmax regional LM uden DISM gruppe og den negative regionale LM uden DISM gruppe (gennemsnit ± standardafvigelse, 11,02 ± 6,96 vs. 11,66 ± 6,3,

s

= 0,36 ).

3. Sammenligning af funktionelle parametre mellem DISM og regional LM uden DISM

DISM gruppe viste en signifikant højere moms SUVmax og V /S ratio end det regionale LM uden DISM gruppe (gennemsnit ± standardafvigelse, 1,21 ± 0,39 vs. 0,76 ± 0,29,

s

0,001, 2,75 ± 0,88 vs. 1,74 ± 0,55,

s

0,0001, fig 1C, henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem SAT SUVmax og den primære tumor SUVmax af DISM gruppen og regionale LM uden DISM gruppe (gennemsnit ± standardafvigelse, 0,45 ± 0,11 vs. 0,46 ± 0,17,

s

= 0,79, 11.64 ± 5.27 vs. 11,02 ± 6,96,

s

= 0,41, henholdsvis).

4. Bestemmelse af cut-off værdi til at skelne DISM fra negativ DISM

En optimal cut-off V /S-forhold på 1,88 blev foreslået til forudsigelse af DISM med en følsomhed på 84,6% og specificitet på 78,8% (figur 2) . Areal under kurven (AUC) var 0,862 (standard fejl 0,06; 95% konfidensinterval 0,79-0,92) med en

s

-værdi af. 0,001

5. Sammenligning af patientgrupper ifølge afskæring V /S-forhold

Baseret på den afskårne V /S-forhold på 1,88, patienter med en højere V /S-forhold ( 1,88) gruppe udviste en signifikant højere sats af lymfatisk invasion (

s =

0,025), regionalLM (

s =

0,004), DISM (

s

0,001), og højere amerikanske fælles udvalg om kræft ( AJCC) fase (

s =

0,003) (tabel 2), end patienterne med højst cut-off værdi (≤1.88).

6. Uni- og multivariate analyser

Højere patologisk T scenen og positiv lymfe invasion var signifikant forbundet med regional LM uden DISM af uni- og multivariat analyse (tabel 3).

Yngre alder, positive N etape, positiv perineural invasion, højere V /S-forholdet præsenteret signifikant sammenhæng med DISM ved univariat analyse (tabel 4). Hertil kommer, efter justering af disse udvalgte faktorer i en multivariat analyse, højere V /S-forholdet var den eneste faktor, der i væsentlig grad var forbundet med DISM (

s =

0,001).

7 . CRP-analyse

Af de 75 patietns der havde CRP resultater, 8 bekræftet som DISM, 67 som negativ DISM. Af de 67 negative DISM patienter, 29 bekræftet som regional LM og 38 som negativ regional LM. Den DISM gruppen viste en signifikant højere CRP værdi end den negative DISM gruppen (gennemsnit ± standardafvigelse, 25,73 ± 26,68 mg /l vs. 7,41 ± 10,16 mg /l,

s

= 0,01). Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem CRP værdien af ​​regional LM uden DISM gruppe og den negative regionale LM uden DISM gruppe (gennemsnit ± standardafvigelse, 6,2 ± 8,72 mg /l vs. 8.33 ± 11.16 mg /l,

p

= 0,28). Den DISM gruppe viste en signifikant højere CRP værdi end det regionale LM uden DISM gruppe (gennemsnit ± standardafvigelse 25,73 ± 26,68 mg /l vs. 6,2 ± 8,72 mg /l,

s

= 0,006). Men vi kunne ikke finde den signifikant lineær korrelation mellem CRP-værdi og V /S-forhold (

r

= 0,09,

s

= 0,42).

Diskussion

i denne undersøgelse højere funktionel moms aktivitet defineret som V /S-forhold bestemt af præoperativ F-18 FDG PET /CT viste en signifikant højere regional LM og DISM i CRC patienter. Desuden viste DISM gruppe signifikant højere V /S ratio end negativ DISM gruppe. Christen

et al

. [16] rapporterer, at moms SUVmax er højere end SAT SUVmax i normal befolkning og de normale intervaller af moms SUVmax og SAT SUVmax er 0,81 ± 0,23 til 0,88 ± 0,18 vs. 0,30 ± 0,09 til 0,33 ± 0,08 hhv. Vores resultater var overensstemmende med denne tidligere rapport og DISM gruppe præsenterede højere moms SUVmax og V /S-forhold end normalt befolkningsgruppe.

Gennem CRP-analyse, DISM gruppen viste signifikant højere CRP værdier end negativ DISM gruppe. Vores resultater var overensstemmende med tidligere undersøgelse [12]. Derfor er det muligt at sige, at DISM gruppe er mere betændt end negativ DISM gruppe.

makrofager, især M1, spiller en stor rolle i øget inflammatorisk respons i VAT [17]. M1 makrofager udskiller proinflammatoriske cytokiner, herunder TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12 og IL-23, og producere høje niveauer af oxygenradikaler og superoxidanioner [17]. Disse aktiverede M1 makrofager kan forbedre tumor aggressivitet [17]. Interessant, F-18 FDG optagelse er størst i M1 makrofager og øget F-18 FDG optagelse kan indikere forøget M1 makrofag aktivitet [14].

Vores resultater understøtter en mekanisme, hvor øget inflammatorisk respons ved øget funktionel moms aktivitet kan påvirke metastatisk status i CRC patienter [10].

Vi fandt, at en højere V /S-forhold viste signifikant association med DISM end regional LM uden DISM. Desuden var det en nyttig faktor forudsige DISM. Det vil sige, højere V /S-forholdet påvirker markant status DISM end eneste regionale LM. Dette resultat kan afspejle det andet niveau af aktiveret inflammatorisk respons mellem DISM og regional LM uden DISM. I øjeblikket patienter med DISM udviste en signifikant højere V /S-forhold end det regionale LM uden DISM gruppe (figur 1C). CRP niveauer var også signifikant højere i DISM end det regionale LM uden DISM gruppe. Disse observationer kombineret med forudgående konstatering, at DISM gruppe viser højere IL-6 og IL-8 end CRC patienter med regional LM eneste gruppe [18] viser, at DISM kan være forbundet med en større inflammatorisk respons end eneste regionale LM.

Flere tidligere undersøgelser rapporteret forholdet mellem visceral fedme og prognosen for CRC [5-7]. Men resultaterne var forskelligartede og uharmoniske. Disse undersøgelser brugte CT til at måle moms volumen som et surrogat markør for moms aktivitet. Men moms volumen er efter sigende relateret til visceralt fedt betændelse [19] og bestemmelse af moms volumen ved CT kan ikke være tilstrækkelig til at afspejle den faktiske funktionelle moms aktivitet [15, 16, 19]. Derfor kunne et funktionelt afbildningsmodalitet som F-18 FDG PET /CT være mere egnet til vurdering af funktionel momsaktivitet end CT.

Tidligere undersøgelser vedrørende funktionel visceralt fedt aktivitet og F-18 FDG PET /CT fokuseret på ikke-onkologiske systemiske inflammatoriske sygdomme, såsom aterosklerose eller kronisk obstruktiv lungesygdom [15, 20, 21]. Den foreliggende undersøgelse anvendte F-18 FDG PET /CT at demonstrere onkologisk anvendelse af funktionel visceralt fedt aktivitet, som kan give molekylær information om inflammatoriske processer i CRC metastaser.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. Det var retrospektiv og blev gennemført på relativt lille befolkning i et enkelt center. Yderligere prospektive studier med større befolkninger vil være nødvendigt at validere vores resultater.

På trods af disse begrænsninger, denne undersøgelse klart angiver, at funktionel visceralt fedt aktivitet vurderet ved F-18 FDG PET /CT kan forudsige status DISM i CRC patienter.

som konklusion er funktionel visceralt fedt aktivitet vurderet ved F-18 FDG PET /CT signifikant associeret med DISM. Desuden er det en nyttig faktor til forudsigelse af DISM i CRC patienter.