PLoS ONE: Interaktioner mellem plasmaniveauer af 25-hydroxyvitamin D, Insulin-lignende vækstfaktor (IGF) -1 og C-peptid med risiko for kolorektal cancer

Abstrakt

Baggrund

D-vitamin status og niveauer af insulin-lignende vækstfaktor (IGF) -1 og C-peptid er blevet impliceret i kolorektal carcinogenese. Men i modsætning til D-vitamin IGF-1 er ikke en let modificerbare risikofaktor.

Metoder

Kombination af data fra Health Professionals Follow up Study (HPFS) og Nurses ‘Health Study kohorte (NHS) tilsætningsstoffet og multiplikative interaktioner blev undersøgt mellem plasma 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) og IGF-1, IGFBP-3 samt C-peptid-niveauer i 499 tilfælde og 992 matchede kontroller. For de forskellige analytter, bliver høj eller lav var baseret på at være enten over (eller lig) eller under medianerne hhv.

Resultater

I forhold til deltagere med høj 25 (OH) D og lav IGF-1 /IGFBP-3 ratio (referencegruppe), deltagere med en høj IGF-1 /IGFBP-3-forholdet var ved forhøjet risiko for kolorektal cancer, når 25 (OH) D var lav (odds ratio (OR): 2,05 ( 95% CI: 1,43 til 2,92), men ikke når 25 (OH) D var høj (OR: 1,20 (95% CI 0,84 til 1,71, p (interaktion): additiv = 0,06, multiplikative = 0,25). Tilsvarende forhold til deltagere med høj 25 (OH) D og lav molær IGF-1 /IGFBP-3 ratio og lavt C-peptid-niveauer (referencegruppe), deltagere med en kombination af enten høj IGF-1 /IGFBP-3 forholdet eller høj C-peptid var ved forhøjet risiko for tarmkræft, når 25 (OH) D var lav (OR = 1,90, 95% CI: 1,22-2,94), men ikke når 25 (OH) D var høj (OR = 1,15, 95% CI: 0,74-1,77 , p (interaktion):. additiv = 0,004; multiplikativ = 0,04)

Konklusion

resultaterne fra denne undersøgelse tyder på, at en forbedring D-vitamin status kan medvirke til at sænke risikoen for tyktarmskræft forbundet med højere IGF -1 /IGFBP-3 forholdet eller C-peptid niveauer

Henvisning:. Wu K, Feskanich D, Fuchs CS, Chan AT, Willett WC, Hollis BW, et al. (2011) Interaktioner mellem plasmaniveauer af 25-hydroxyvitamin D, Insulin-lignende vækstfaktor (IGF) -1 og C-peptid med risiko for kolorektal cancer. PLoS ONE 6 (12): e28520. doi: 10,1371 /journal.pone.0028520

Redaktør: Libing Song, Sun Yat-sen University Cancer Center, Kina

Modtaget: August 16, 2011; Accepteret: November 9, 2011; Udgivet: December 28, 2011

Copyright: © 2011 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Grants CA055075 , CA49449 og CA87969 fra National Cancer Institute, National Institutes of Health. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har læst tidsskriftets politik og har følgende konflikter: Dr. Bruce Hollis er en akademisk konsulent til DiaSorin Corp. Dr. Andrew Chan tidligere fungeret som konsulent for Bayer Healthcare og Millennium Pharmaceuticals for videnskabelige møder relateret til emnet for dette papir. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Både D-vitamin status og niveauer af insulin-lignende vækstfaktor (IGF) -1 har været impliceret i colorektal carcinogenese [1] – [3]. Epidemiologiske undersøgelser har givet konsekvent støtte til en forhøjet risiko for colorectal cancer med lavere plasma 25-hydroxyvitamin D (25 (OH) D) niveauer [4] – [10]. Adskillige men ikke alle prospektive undersøgelser har fundet bevis for en positiv association mellem højere niveauer af IGF-1 eller det molære forhold mellem IGF-1 og dets primære bindingsprotein, IGF-bindende protein 3 [11] (IGF-1 /IGFBP-3 forhold) og kolorektal og /eller coloncancer [12] – [19]. Høje niveauer af insulin (eller C-peptid, en markør for insulinproduktion [20]) kan også øge risikoen for colorectal cancer [13], [16], [21] – [23]. IGF-aksen og insulin aksen er biologisk forbundet; for eksempel kan insulin reducere IGF-BP1 niveauer [24], [25]. Insulinniveau er stærkt modificerbare ved livsstil og kost [26], men IGF-1 er ikke en let modificerbar risikofaktor fordi for den samlede mængde IGF-1-niveauer modificerbare kosten eller livsstilsfaktorer identificeret til dato har været forbundet med forskelle på et relativt lille størrelsesorden [ ,,,0],27] – [38]

Laboratorieundersøgelser har foreslået, at 1, 25-dihydroxyvitamin D3, den biologisk aktive form af D-vitamin, kan spille en rolle i reguleringen af ​​flere IGF-bindende proteiner, herunder det store bindingsprotein. IGFBP-3, hvilket indikerer, at noget af kræft fremme virkninger af IGF-1 kan modificeres ved vitamin D [39] – [41]. I en undersøgelse af Ma et al. [42] positive associationer mellem IGF-1 /IGFBP-3 forholdet, foreslået at være en bedre markør for biotilgængeligt IGF-1 [43], og tarmkræft var mest udtalt blandt deltagerne, der aldrig eller sjældent drak fedtfattig mælk, en primær fødekilde for D-vitamin

I tidligere offentliggjorte undersøgelser ved hjælp af data fra Health Professionals Follow-up Study (HPFS) og Nurses ‘Health Study (NHS) kohorter, højere plasma 25 (OH) D niveauer signifikant forbundet med nedsat risiko og højere IGF-1-niveauer, det molære IGF-1 /IGFBP-3 ratio og C-peptid-niveauer blev forbundet med øget risiko for colorectal og /eller coloncancer [6], [8], [21]. I denne rapport undersøgte vi de fælles og interaktive effekter af 25 (OH) D, komponenter af IGF-aksen (IGF-1, IGFBP-3) og C-peptid, der kombinerer data fra HPFS og NHS blod kohorter.

Materialer og metoder

Undersøgelse Befolkning

HPFS kohorten blev startet i 1986, da 51, 129 mandlige amerikanske sundhedspersonale i alderen 40-75 år blev sendt et spørgeskema spørger om deres sygehistorie og livsstilsfaktorer samt en 131-element mad frekvens spørgeskema (FFQ). Siden da har opfølgende spørgeskemaer blevet sendt hvert andet år og FFQs er blevet sendt hvert 4. år. NHS kohorten blev startet i 1976 og omfattede 121,700 kvindelige sygeplejersker er bosiddende i USA, som havde responderet på en mail spørgeskema om livsstil og sygehistorie. I 1980, 1984, 1986 og derefter hvert fjerde år Deltagerne blev også bedt om at udfylde et FFQ. Flere detaljer om de vigtigste HPFS og NHS kohorter er blevet offentliggjort andre steder (HPFS: [44], [45], NHS: [46]). Mellem 1993-1995 HPFS blod kohorten blev oprettet, da 18,225 deltagere i denne kohorte forudsat blodprøver og NHS blod kohorten blev etableret mellem 1989 og 1990, da 32,826 NHS deltagere forudsat blodprøver. For flere detaljer om blod indsamling, håndtering og opbevaring af blodprøverne henvises til (HPFS: [47], NHS: [48]). Til denne undersøgelse har vi også medtaget laboratoriemålinger på 134 yderligere tilfælde fra NHS diagnosticeret mellem juni 2000 og oktober 2008, som ikke var blevet medtaget i vores tidligere publikationer om sammenhænge mellem plasma 25 (OH) D niveauer og biomarkører for IGF og insulin akse og colorectal cancer [6], [8], [21]. Sager blev identificeret ved undersøgelsens efterforskere der anmeldt medicinske og patologiske journaler. Hvert tilfælde blev matchet til 2 kontroller efter alder (inden for 3 år efter fødslen), år og måned for bloddonation (95% af tilfældene og kontroller blev matchet inden for en måned af bloddonation) samt faste status ( 8 vs. ≥8 timer siden sidste måltid, kun NHS). Kontroller blev forpligtet til at være i live og fri for kræft diagnose (undtagen ikke-melanom hudkræft) på tidspunktet for diagnosen af ​​sagen. I alt 499 sager (174 hændelse kolorektal kræfttilfælde fra HPFS blod kohorten og 325 sager fra NHS blod kohorten, der blev diagnosticeret efter blodprøve og op til januar 2002 (HPFS) eller oktober 2008 (NHS)) og 992 matchede kontroller blev inkluderet i vores endelige analyse.

Denne undersøgelse blev godkendt af udvalget om brug af personmotiver i forskning på Brigham and Women ‘s Hospital samt personmotiver Udvalg af Harvard School of Public Health . Return of spørgeskemaerne blev anset for at indebære informeret samtykke, og vi også opnået skriftligt samtykke fra hver deltager til at opnå og se lægejournaler.

Laboratory Analysis

Plasma 25 (OH) D-niveauer blev vurderet laboratorium Dr. Bruce Hollis ved University of South Carolina) ved radioimmunassay som beskrevet andetsteds [49]. IGF-1, IGFBP-3 og C-peptid-niveauer blev bestemt på laboratoriet af Dr. Michael Pollak på Lady Davis Research Institute af den jødiske General Hospital og McGill University, hjælp ELISA med reagenser fra Diagnostiske Systems Laboratory (Webster, TX ). Hver case-kontrol triplet blev analyseret i samme parti og laboratoriepersonalet blev blindet med hensyn til tilfælde kontrol status. For kvalitetskontrol plasma fra puljede blodprøver arrangeret i trillinger blev også indsat tilfældigt blandt case-kontrolprøver. Brug disse kontrolprøver kvalitet alle betyder intra-pair variationskoefficienter for plasma 25 (OH) D, C-peptid, IGF-I, og IGFBP-3 var ≤15%. En molær IGF-I /IGFBP-3-forhold (IGF-1: 1 ng /ml = 0,13 nmol; IGFBP-3: 1 ng /ml = 0,036 nmol) blev også beregnet for bedre estimat biotilgængelig IGF-I [43] .

Spørgeskema og kosten information

Vi beregnede indtag af næringsstoffer som gennemsnittet fra 1986, 1990 og 1994 FFQs i HPFS og 1980, 1984, 1986 og 1990 FFQs i NHS [50] ( undtagen for calcium og retinol indtag som blev beregnet ved hjælp af oplysninger fra FFQ 1990 i NHS og 1994 FFQ i HPFS og hvis mangler hjælp tilgængelige oplysninger fra den seneste FFQ før bloddonation). For body mass index (BMI i kg /m

2) og fysisk aktivitet, vi brugte oplysninger fra spørgeskemaerne tættest på bloddonation, dvs. 1994 i HPFS og 1990 i NHS, og hvis ikke er tilgængelig fra den seneste spørgeskema forud for blod donation. Alle andre livsstilsfaktorer variabler blev opdateret op til tidspunktet for afgivelse af blod, eller hvis dette ikke findes, blev overført fra tidligere opfølgende spørgeskemaer. De FFQs samt de antropometriske foranstaltninger og fysisk aktivitet er blevet valideret i tidligere undersøgelser [51] – [56]. Historie af diabetes blev vurderet ved hjælp af oplysninger om selvrapporterede diabetes fra de halvårlige opfølgende spørgeskemaer i NHS og HPFS. Familie historie kolorektal cancer blev opnået fra de halvårlige opfølgende spørgeskemaer ved hjælp af oplysninger fra 1986, 1990 og 1992 spørgeskemaer (HPFS) og 1982 og 1988 spørgeskemaer (NHS).

Statistisk analyse

at øge statistisk styrke til at undersøge vores undersøgelse spørgsmål, og fordi de vigtigste virkninger var ens i begge kohorter blev data fra begge blod kohorter kombineres. For at teste, om forskelle i gennemsnitlige niveauer af plasma analytter mellem cases og kontroller var statistisk signifikante Wilcoxon signed rank test blev anvendt. For at vurdere sammenhængen mellem medianer af hver plasma analyt (baseret på medianen i sex og laboratorie batch blandt kontroller) og kolorektal eller tyktarmskræft, vi ansat en betinget logistisk regressionsmodel. Foreninger mellem C-peptid og kolorektal og kolon kræftformer samt interaktioner mellem C-peptid og plasma 25 (OH) D med hensyn til kolorektal og tyktarmskræft blev undersøgt efter udelukkelse af deltagere med en selvrapporterede historie af diabetes mellitus før blod donation fordi i disse deltagere C-peptid-niveauer kan ikke være en god markør for langsigtet insulin eksponering [20]. Følgende variabler blev medtaget i de endelige multivariable modeller: BMI (kg /m

2, kontinuerlig), pakke-års rygning (kontinuerlig), fysisk aktivitet (MET-timer /uge, kontinuerlig), indtagelse af alkohol (gram /dag), methionin (gram /dag), folat (ug /dag), retinol (IU /dag), rød og forarbejdet kød (portioner /dag), calcium (mg /dag) (alle indsugning kovariater som kontinuerlige variable), familie historie af kolorektal cancer (ja vs. nej), køn, fastende status (0-2, 3-4, 5-8, ≥9 timer siden sidste måltid), aspirin brug ( 2 tabletter /uge, tidligere brug, ≥ 2 tabletter /uge). Desuden blev alle modeller for IGF-1 korrigeret for IGFBP-3 (i tertiles) og vice versa. Alle p-værdier var tosidet og en p-værdi på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Vurdering af additiv interaktion

Den anvendte metode til at undersøge additiv interaktion er blevet rapporteret i flere detaljer. i en tidligere publikation fra NHS kohorten [57]. Vi beregnede to mål for additiv interaktion tidligere defineret af Rothman [58]: Den Reri, dvs. den relative overrisiko grund (additiv) interaktion ((RR11-RR10-RR01) + 1) = 0; hvis ingen interaktion; RR11 = relativ risiko blandt dem, der udsættes for både risikofaktor # 1 og risikofaktor # 2, RR10 = relativ risiko blandt dem, der udsættes for risiko faktor # 1, men ikke risikofaktor # 2, RR01 = relativ risiko blandt dem, der udsættes for risiko faktor # 2 men ikke risikofaktor # 1) og er baseret på Reri AP blev beregnet, dvs. andelen af ​​sygdom blandt dem med begge eksponeringer, der kan henføres til deres interaktion (Reri /RR11 = 0, og hvis ingen interaktion) .Vi brugte SAS programmer udgivet af Lundberg og Andersson [59], [60] til at beregne disse foranstaltninger af additiv interaktion. Konfidensintervaller for AP blev beregnet på grundlag af metoder, der er beskrevet i detaljer af Hosmer og Lemeshow [61]. En p-værdi på 0,05 for AP blev betragtet som statistisk signifikant for additiv interaktion

Vurdering af multiplikativ interaktion

multiplikative interaktioner mellem IGF-1, IGFBP-3, C-peptid og plasma. 25 (OH) D med hensyn til colorektale og coloncancerformer blev undersøgt ved at skabe binære variabler er baseret på medianen tildeling af IGF-1, IGFBP-3 eller C-peptid-niveauer og median tildeling af plasma 25 (OH) D niveauer. Test for multiplikativ interaktion blev evalueret ved tilsætning cross sigt produkter af den relevante plasma analyt (som binære variabler) til modellerne og derefter bruge Wald test til beregning af p-værdi. En p-værdi på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant for multiplikativ interaktion

Resultater

Sager havde signifikant højere gennemsnitlige plasma IGF-1 niveauer og molær IGF-1 /IGFBP-3-forhold som. samt lavere plasma 25 (OH) D-niveauer sammenlignet med kontroller (tabel 1). Cases og kontroller afveg ikke væsentligt med hensyn til de fleste baseline karakteristika, bortset fra at sager var mere tilbøjelige til at rapportere en familie historie af kolorektal cancer, var mindre tilbøjelige til at være aspirin brugere og havde højere indtag af uforarbejdede røde og forarbejdede kød kombineres og lavere indtag af folat, retinol og calcium. I overensstemmelse med resultater rapporteret i vores tidligere publikationer om tyktarms- eller coloncancer fra vores kohorter [6], [8], [21], i multivariabel analyse højere IGF-1 og C-peptid-niveauer og IGF-1 /IGFBP-3-molforhold var signifikant forbundet med højere risiko for colorectal og tyktarmskræft og højere plasma 25 (OH) D niveauer var signifikant forbundet med lavere risiko for colorectal og tyktarmskræft (tabel 2).

i forhold til deltagere med høj 25 (OH) D og lav IGF-1 /IGFBP-3 ratio (referencegruppe), deltagere med en høj IGF-1 /IGFBP-3-forholdet var ved forhøjet risiko for kolorektal og tyktarmskræft, når 25 (OH) D var lav (kolorektal: odds ratio (OR): 2,05 (95% CI: 1,43-2,92), kolon: ELLER: 2,26 (95% CI: 1,48-3,47), men ikke når 25 (OH) D var høj (kolorektal: OR : 1,20 (95% CI: 0,84-1,71, p (interaktion): additiv = 0,06, multiplikativ = 0,25, kolon: ELLER: 1,27 (95% CI: 0,84-1,94), p (interaktion): additiv = 0,20, multiplikativ = 0,55), tabel 3). Der blev set en lignende mønster for IGF-1. Ligeledes i forhold til deltagere med høj 25 (OH) D og lave C-peptid-niveauer (referencegruppe), risiko for kolorektal og tyktarmskræft blev også forhøjet når 25 (OH) D var lav (kolorektal: OR: 1,90 (95% CI : 1,32-2,75), kolon: ELLER: 2,31 (95% CI: 1,49-3,58), men ikke når 25 (OH) D var høj (kolorektal: OR: 1,18 (95% CI: 0,82-1,70), p (interaktion ); tilsætningsstof = 0,10; multiplikativ = 0,28, kolon: OR: 1,25 (95% CI: 0,81-1,91), p (interaktion), additiv = 0,01; multiplikativ = 0,11)

I betragtning af tidligere. resultater fra NHS blod kohorte, som foreslog, at blandt kvinder med høj IGF-1 /IGFBP-3 forholdet også har høje C-peptid niveauer ikke yderligere stigning risiko for colorectal cancer og omvendt [62], vi undersøgte associationer mellem forskellige kombinationer af molær IGF-1 /IGFBP-3 ratio og C-peptid og plasma 25 (OH) D og risiko for tarmkræft ved hjælp af vores kombinerede HPFS og NHS datasæt. som vist i figur 1, fandt vi, at dem med høj 25 (OH) D ikke havde en betydelig stigning i risiko uanset IGF-1 /IGFBP-3 forholdet eller C-peptid-niveau, mens blandt dem med lav 25 (OH) D, deltagerne med høj IGF-1 /IGFBP-3 forholdet eller C- peptid var ved forhøjet risiko. Vores resultater tyder også på, at blandt dem med lav plasma 25 (OH) D niveauer, der har enten høj IGF-1 /IGFBP-3 forholdet eller høje C-peptid-niveauer øget risiko, men at være høj i både ikke øge kolorektal cancer risiko mærkbart . Derfor, for at øge deres statistiske effektivitet, vi oprettet en anden binær variabel kombinerer molær IGF-1 /IGFBP-3 ratio og C-peptid niveauer (0 = molær IGF-1 /IGFBP-3-forhold under median og C-peptid under median; 1 = molær IGF-1 /IGFBP-3 forholdet over eller lig med median eller C-peptid over eller lig med medianen) og undersøgte additive og multiplikative interaktioner mellem denne kombinerede variabel og plasma 25 (OH) D niveauer (over eller lig medianen vs. nedenfor median) med hensyn til kolorektal cancer risiko (figur 2). I forhold til deltagere med høj 25 (OH) D og lav molær IGF-1 /IGFBP-3 ratio og lavt C-peptid-niveauer (referencegruppe), deltagere med en kombination af enten høj IGF-1 /IGFBP-3 forholdet eller høj C peptid havde en næsten 2 gange forhøjet risiko for colorectal og tyktarmskræft (kolorektal: OR: 1,90 (95% CI: 1,22-2,94, kolon: ELLER: 2,05 (95% CI: 1,23-3,41), når 25 (OH) D var lav, men ikke når 25 (OH) D var høj (kolorektal: OR: 1,15 (95% CI: 0,74-1,77), p (interaktion), additiv = 0,004; multiplikativ = 0,04, kolon: ELLER: 1,13 (95% CI: 0,69-1,86), p (interaktion): additiv 0,001; multiplikativ = 0,02)