PLoS ONE: Tydelig rolle CD86 polymorfier (rs1129055, rs17281995) i risiko for kræft: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund og formål

Tidligere undersøgelser vedrørende rolle

CD86

polymorfier (rs1129055 og rs17281995) i kræft ikke leverer overbevisende dokumentation. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge den rolle, fælles polymorfier i risikoen for kræft ved metaanalyse.

Metoder

Ved at bruge søgetermer Klynge af Differentiering 86 /

CD86

/B7-2 /polymorfi /polymorfier /kræft, vi søgte PubMed, Embase, CNKI, og Wanfang og identificeret fire studier til rs1129055 (2137 patienter) og rs17281995 (2856 patienter) hhv. Kræft risiko blev estimeret ved odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (95% CI).

Større Fund

Generelt vi observerede signifikant nedsat risiko for kræft i forhold til rs1129055. Sammenlignet med personer med AA-genotypen, de individer med GG-genotypen syntes at have 62% nedsat risiko for at udvikle kræft (GG versus AA: OR, 0,62; 95% CI, 0,49 til 0,79; P

het, 0,996.). Lignende effekter blev angivet i G versus En allel model og GG versus GA + AA genetiske model (OR, 0,83; 95% CI, 0,74-0,93;. P

het, 0,987, OR, 0,63; 95% CI, 0,50-0,79;. P

het, 0,973). Desuden fandt vi genotyper af rs17281995 haft stor effekt på den samlede kræftrisiko (CC versus GG:. OR, 2,38; 95% CI, 1,43-3,95; P

het, 0,433; C versus G: OR, 1,23; 95% CI, 1,06-1,43; P

het, 0,521; CC versus GC + GG:. OR, 2,38; 95% CI, 1,45-3,93; P

het, 0,443).. Foreningen blev også observeret i kaukasiere og tarmkræft. Ingen indlysende publikationsbias blev påvist i denne meta-analyse.

Konklusioner

Disse data viser, at rs1129055 kan have beskyttende virkninger på kræftrisiko i asiater og at rs17281995 vil kunne bidrage til risikoen for kræft , især tyktarmskræft hos kaukasiere

Henvisning:. Geng P, Zhao X, Xiang L, Liao Y, Wang N, Ou J, et al. (2014) Tydelig rolle CD86 polymorfier (rs1129055, rs17281995) i risiko for kræft: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 9 (11): e109131. doi: 10,1371 /journal.pone.0109131

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: Januar 18, 2014 Accepteret: September 8, 2014; Udgivet: November 4, 2014

Copyright: © 2014 Geng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af tilskud nummer 81172115 fra National Natural Science Foundation of China (til HJL) (www.nsfc.gov.cn). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Flere mekanismer involveret i kræft er blevet grundigt undersøgt. Men den stadig stigende globale byrde af kræft kan afspejle tiden ufuldstændig viden om patogenesen og Ætiologi mekanismer [1]. Inflammation, som en af ​​disse mekanismer, spiller en fremmende rolle i flere biologiske funktioner, herunder opretholde proliferativ signalering, unddrage vækst undertrykkere, modstå celledød, så replikativ udødelighed, overtalelse angiogenese, og aktivering invasion og metastase, som er nødvendige i flertrins udvikling af menneskelige cancere [2]. Inflammatorisk aktivering har længe været kendt som en medvirkende faktor til fremme kræft og progression på grund af potentiale for at skade opretholdelsen af ​​væv homeostase og reparation [3].

Klynge af Differentiering 86 (CD86, også kendt som B7- 2) der ligger på antigenpræsenterende celler er en co-stimulerende molekyle. Det er vigtigt for autoimmunitet, transplantation, og tumor immunitet [4], [5]. Variation af

CD86

kan gøre de immunceller dysfunktionel og forårsage efterfølgende systemiske inflammatoriske reaktioner [6].

CD86

fungerer som en nøglemediator af aktiveringen af ​​T-celle i immunrespons [7]. Mangel på

CD86

kunne føre til T-celle inaktivering og nonresponse til tumorceller, og dermed giver mulighed for ondartet progression af kræft [8].

CD86

gen på kromosom 3q21 består af otte exoner. To mest almindelige polymorfismer, rs1129055 (1057 G A) og rs17281995 (+ 2379G C), ligger i exon 8 og 3′-utranslaterede regulatorisk domæne region henholdsvis har en modulerende rolle i niveauet af proteinkinase C phosphorylering af

CD86

cytoplasmatiske hale [9]. Flere case-control studier populationsbaserede er igangsat til selvstændigt at undersøge deres roller i forskellige kræftformer [10] – [13]. Men en endelig rolle er endnu ikke fastslået. Derfor er det af stor betydning for omfattende forstå polymorfier og deres funktionelle effekter at tilvejebringe nye indsigter inden for kræft patofysiologi. I den foreliggende undersøgelse, vi målrettede rs1129055 og rs17281995 af

CD86

gen og udførte en meta-analyse med det formål at præsentere overbevisende statistisk dokumentation for deres genetisk disposition til kræft.

Materialer og metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

Ved at bruge søgeordene ‘Klynge af Differentiering 86’, ‘CD86’, ‘B7-2’, ‘polymorfi “,” polymorfier’, og ‘ kræft ‘i kombination og i isolation, vi foretaget en søgning bibliografi i engelske databaser (PubMed, Embase) samt kinesiske databaser (CNKI, Wanfang), at identificere alle publikationer ser på emnet i nærværende undersøgelse. Søgningen blev afsluttet den 30. november 2013. Vi indførte ingen grænser for sproget. I tilfælde af manglende brugbare rådata, vi også revideret referencerne citeret i originale artikler

Undersøgelser, der mødte alle de følgende kriterier blev anset i meta-analyse:.

Forfattere skal rekruttere menneske kræft tilfælde og godt matchede kontroller;

publikationen skal koncentrere sig om sammenslutningen af ​​

CD86

polymorfier (rs1129055 og rs17281995) og kræftrisiko,

Forfattere skulle præsentere komplet data til at estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI);

undersøgelsen skal offentliggøres på linje inden den 30. juni, 2013;

i undersøgelsen anvendte et uafhængigt tilfælde befolkning uden en efterfølgende opdatering; Men hvis sagen panel blev udvidet, studiet med et større antal forsøgspersoner var inkluderet.

To forfattere uafhængigt søgte databaserne og derefter udvalgt de undersøgelser, der passer inklusionskriterierne som anført ovenfor.

Dataudtræk

Baseret på en konsensus tidligere nået, to uafhængige forfattere udtrukne data og registreres karakteristika for hver undersøgelse som følger: først forfatter, udgivelsesår, undersøgelse land, kilde til kontrol, etnicitet , genotype metode, genetiske og allel frekvens mellem cases og kontroller og type kræft. Hvis et enkelt studie undersøgte to uafhængige tilfælde-kontrolgrupper, vi behandles separat og klassificeres dem i kaukasisk eller asiatisk.

Statistisk analyse

Kræft risiko [odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (95% CI)] i forhold til

CD86

polymorfier blev vurderet for hver undersøgelse. Vi uropført sammenligninger blandt alle fag, efterfulgt af lagdeling analyser efter køn (kvindelige og mandlige) for rs1129055 og ved cancer type (kolorektal cancer og kræft i bugspytkirtlen) og etnicitet (kaukasiske og asiatiske) til rs17281995.

Den χ

2-baserede Q-statistik test blev anvendt til at påvise mellem-studie heterogenitet, der opstod fra metodologisk eller klinisk forskellighed på tværs af undersøgelser [14]. Heterogenitet blev betragtet som signifikant, når P 0,10. Værdier fra hver undersøgelse blev opsummeret ved hjælp fast effekt model med Mantel-Haenszel metode, når undersøgelserne ikke var statistisk heterogene; ellers random-effekt model afledt fra DerSimonian og Laird metode blev anvendt til at kombinere resultaterne [15], [16]. Betydningen af ​​de poolede yderste periferi blev kontrolleret af Z-testen, og den nåede betydeligt niveau, når P 0,10. Forest parceller blev anvendt til at illustrere resultaterne af inkluderede studier. Følsomhedsanalyse blev udført ved sekventielt at slette hver enkelt undersøgelse og genberegne den yderste periferi. Tragt plot sammen med Egger test blev brugt til at undersøge potentielle publikationsbias i metaanalysen [17], [18]. χ

2 test blev anvendt til at kontrollere omfanget af afgang fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) for genotype distribution i kontrol. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Niveauet af signifikans blev sat til P. 0,10

Resultater

Karakteristik af undersøgelser

Vi endelig identificeret seks publikationer [8], [10] – [13], [19] af

CD86

polymorfier og kræftrisiko. Den detaljerede proces med identifikation undersøgelse er præsenteret i figur 1. Vi sammenfattet de vigtigste kendetegn ved hver undersøgelse i tabel 1.

For rs1129055 blev fire publikationer medtaget og forskellige kræftformer (kolorektal cancer, osteosarkom, blev Ewings sarkom, pancreascancer) undersøgt. Alle de case-kontrol studier udføres i det Kina. Desuden valgte de kinesisk som forsøgspersonerne, brugte befolkningsbaserede kontroller og anvendt PCR-RFLP (polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængdepolymorfisme) i genotypebestemmelse.

For rs17281995, adskillige studier lande blev inddraget , varierende fra tjekkisk til Iran. Blandt de inkluderede studier blev to typer af kræft (tre om kolorektal cancer og en på kræft i bugspytkirtlen) undersøgt, og både kaukasiske og asiatiske patienter blev anvendt.

Alt genotype distribution i kontrollerne var i overensstemmelse med HWE med undtagelse af en undersøgelse for rs17281995 [13].

følsomhedsanalyser

for at påvise effekten af ​​hvert datasæt på resuméet af resultaterne, vi gennemførte følsomhedsanalyse ved sekventielt at slette de enkelte undersøgelser, der er involveret i metaanalysen. De yderste periferi blev ikke væsentligt ændret ved de sekventielle flytning, implicerer vores resultater var stabil og troværdig (data ikke vist).

Offentliggørelse skævhed

Offentliggørelse skævhed blev kontrolleret af Begg s tragt plot og Egger test. For alle genetiske modeller af

CD86

polymorfier, formen af ​​tragt parceller afslørede ingen tegn på indlysende asymmetri. Statistisk understøttende dokumentation, at der ikke var nogen signifikant publikationsbias blev yderligere præsenteret i Egger test. (Figur 2: tragt plot for rs1129055, P

Begg = 0,731, P

Egger = 0,331 under GG versus AA;)

Kræft risiko forbundet med rs1129055

Ved at kombinere fire studier af rs1129055, vi gav 2137 emner for denne meta-analyse. Samlet set vi observeret betydelig nedsat risiko for kræft i forhold til rs1129055. Sammenlignet med personer med AA-genotypen, de individer med GG-genotypen syntes at have 62% nedsat risiko for at udvikle kræft (GG versus AA: OR, 0,62; 95% CI, 0,49 til 0,79; P

het, 0,996.). Lignende effekter blev også indikeret i G versus En allel model og GG versus GA + AA genetiske model (OR, 0,83; 95% CI, 0,74-0,93;. P

het, 0,987, OR, 0,63; 95% CI , 0,50-0,79;. P

het, 0,973) (Figur 3). Tværtimod, når vi foretaget sammenligninger mellem kvindelige og mandlige, ingen af ​​de genetiske modeller viste effekt modifikation af kræftrisiko. Undersøgelserne var statistisk homogen under alle genetiske modeller (figur 2, tabel 2).

De pladser og vandrette linjer svarer til yderste periferi og 95% CI’ers specifik undersøgelse, og området af kvadrater afspejler undersøgelsen vægt (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer de poolede yderste periferi og dens 95% kreditinstitutter.

Kræft risiko forbundet med rs17281995

Dernæst vi vurderet virkningerne af rs17281995 på kræftrisiko baseret på tre publikationer , herunder fire uafhængige case-kontrol populationer med i alt 2856 deltagere. Vi fandt genotyper af rs17281995 haft stor effekt på den samlede kræftrisiko (CC versus GG:. OR, 2,38; 95% CI, 1,43-3,95; P

het, 0,433; C versus G: OR, 1,23; 95% CI , 1,06-1,43; P

het, 0,521; CC versus GC + GG:… OR, 2,38; 95% CI, 1,45-3,93; P

het, 0,443)

i stratificeret analyse ved cancer type, viste resultaterne signifikant association med kolorektal cancer under CC versus GG, C versus G, og CC mod GC + GG modeller (eller, 2,38; 95% CI, 1,43-3,95; P

het. , 0,433, OR, 1,25; 95% CI, 1,07-1,47; P

het, 0,358 Or., 2,38; 95% CI, 1,45-3,93; P

het, 0,433).. I overensstemmelse med resultaterne i analysen af ​​kræft type, blev også fundet tydeligvis øget risiko i kaukasisk population (tabel 2).

Diskussion

CD86

er en enkelt- kopigen i mennesker. Det har en kritisk rolle i reguleringen af ​​T celle responser, herunder T-celle-aktivering og tolerance, gennem CD28 /CTLA-4 pathway [5], [20].

CD86

er blevet påvist i immunsystemets celler og er involveret i patogenesen af ​​en bred vifte af inflammation-associerede sygdomme, såsom astma og relaterede allergiske lidelser (21) [21], pancytopeni [22], spedalskhed [23], sepsis [24] og levertransplantation [25]. Men ud over de førnævnte sygdomme, CD86

i kræft modtagelighed kræver, den nøjagtige rolle

også følges op af replikation og funktionelle undersøgelser for at fastslå en endelig forårsagende rolle.

I øjeblikket betydelig indsats i gang for at forbinde humane fænotyper med variation på DNA-niveau. Det menes, at de menneskelige genetiske variationer er i stand til at forårsage fænotypiske forskelle mellem individer og de fleste af disse abnormaliteter bør overvejende tildeles enkelt nukleotid polymorfier [26] Derfor, for at gøre klart den biologiske funktion af disse polymorfier i maligne sygdomme, især i forskellige kræftformer yderligere uafhængige store undersøgelser er afgørende for at give nyttige indsigt og udvide den nuværende viden

rs1129055 (1057 G A). og rs17281995 er to vidt undersøgte polymorfier i

CD86

gen. Siden den første rapport om associering af rs17281995 og risiko for sporadisk kolorektal cancer i kaukasiere blev offentliggjort i 2008 [27], har en række case-kontrol associationsstudier blevet fulgt op [10] – [13]. Disse undersøgelser alligevel brugt en relativt utilstrækkelig stikprøvestørrelse og fokuserede på forskellige typer af kræft, som kan føre til en falsk-positiv eller negativ-positiv konklusion. Desuden manglende meta-analyse på

CD86

polymorfier og kræftrisiko førte os til at udføre den foreliggende undersøgelse at validere resultaterne.

I vores undersøgelse, undersøgte vi to polymorfier, nemlig rs1129055 og rs17281995 . Fra meta-analyseresultater, fandt vi genotyper af rs1129055, især GG-genotypen, var forbundet med åbenbart afdøde risiko for kræft. Yderligere analyse mellem kvindelige og mandlige viste, at kvinder ikke var mere tilbøjelige til at udvikle kræft sammenlignet med mænd. Tværtimod for rs17281995, observerede vi signifikant øget risiko for total cancer. Foreningen blev også observeret i undergrupper af etnicitet og kræft seværdighed: for kaukasiere og for tarmkræft under CC versus GG, C versus G, og CC versus GC + GG modeller

For rs1129055, er der flere ligheder blandt. de fire studier: alle fag var asiater, kilde af kontrollen var ensartet befolkning-baseret, og undersøgelserne brugt den samme genotype metode. Dette kan være den vigtigste årsag til den høje homogenitet på tværs af studierne. For rs17281995 blev signifikant sammenhæng kun observeret i kaukasisk population, men ikke i asiatiske befolkning. En rimelig fortolkning er den markante forskel i studiet størrelse (2075 versus 781), fordi en pilsner prøve er mere tilbøjelige til at resultere i en konklusion, der er tæt på den virkelige forening.

bør overvejes Flere faktorer ved fortolkningen vores resultater. For det første, selv om vi har sammenfattet alle data på

CD86

polymorfier og kræftrisiko, den samlede prøven stadig behov for yderligere ekspansion. For det andet er kun asiatiske befolkning involveret i analysen af ​​rs1129055, og de fleste studier af rs17281995 er for kaukasisk population. Derfor er det rart at omfatte flere undersøgelser med forskellige etniske grupper, der anses for at identificere deres endelige roller i varierende populationer. For det tredje, som kræft er en multifaktoriel sygdom, og dermed mere forstyrrende faktorer som alder, rygning, alkoholforbrug mangler at blive undersøgt. I mellemtiden bør behandles flere stærke punkter i vores meta-analyse. Den første stærke punkt er, at dette er den første undersøgelse at undersøge sammenhængen mellem

CD86

polymorfier og kræftrisiko til dato, og de foreninger, blev vurderet ved hjælp af en streng metode. Det andet stærke punkt refererer til stabilitet og pålidelighed af vores resultater. Fordi de inkluderede studier er ikke statistisk heterogene, og der er ingen tegn på signifikant publikationsbias i litteraturen.

Sammenfattende nuværende metaanalyse støttede en signifikant sammenhæng mellem rs1129055 genotyper og nedsat risiko for kræft i asiater. Dog sås naturligvis øget kræftrisiko i den samlede analyse samt undergruppe analyser af etnicitet og kræft type for rs17281995. Uanset om

CD86

polymorfier kunne tjene som en biomarkør for genetisk disposition for kræft kræver for at blive yderligere valideret i fremtiden.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0109131.s001

(DOC)