PLoS ONE: EGFR Mutation Test hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft: en omfattende evaluering af Real-verden Practice i et østasiatisk Tertiær Hospital

Abstrakt

Introduktion

Retningslinjer for forvaltning af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) anbefaler

EGFR

mutation test. Disse anbefalinger er især relevant i asiater, der har højere

EGFR

mutation prævalens. Denne undersøgelse har til formål at udforske de nuværende testmetoder, logistik test, typer af

EGFR

mutation, og forekomsten af ​​

EGFR

mutationer i patienter med fremskreden NSCLC i en stor omfattende kræft center i Korea.

Metoder

Vores retrospektiv kohorte omfattede 1.503 NSCLC patienter i alderen ≥18 år, med trin III B /IV sygdom, der deltog i Samsung Medical center i Seoul, Korea, fra januar 2007 til juli 2010. Uddannet onkologiske sygeplejersker revideret og indvindes data fra elektroniske patientjournaler.

Resultater

Denne kohorte havde en gennemsnitlig alder (SD) på 59,6 (11,1) år, 62,7% var mænd, og 52,9% ikke desto rygere. De mest almindelige NSCLC histologiske typer var adenocarcinom (70,5%) og pladecellecarcinom (18,0%). Samlet set blev 39,5% af patienterne testes for

EGFR

mutationer. Andelen af ​​patienter, der gennemgår EGFR test i løbet af januar 2007 til juli 2008 august 2008 til september 2009 og oktober 2009 til juli 2010, var 23,3%, 38,3%, og 63,5%, henholdsvis (P 0,001). Den mediane tidsrummet mellem kræft diagnoser og som modtager

EGFR

testresultaterne var 21 dage.

EGFR

test blev hyppigst bestilt af onkologer (57,7%), lungespecialister (31,9%) og thorax kirurger (6,6%).

EGFR

test blev mere almindeligt anmodet om kvinder, yngre patienter, stadie IV sygdom, ikke-rygere, og adenocarcinom histologi. Af 586 sager med succes testet for

EGFR

mutationer, 209 (35,7%) var positive, herunder 118 tilfælde med exon 19 sletninger og 62 med L858R mutationer.

EGFR

mutation positive patienter var mere tilbøjelige til at være kvindelige, aldrig-rygere, aldrig-drikkende og have adenocarcinom.

Konklusioner

I en stor kræft center i Korea, andelen af ​​

EGFR

test steget fra 2007 til 2010. den høje frekvens af

EGFR

mutation positive tilfælde berettiger behovet for generaliseret test i asiatiske NSCLC patienter

Henvisning.: Choi YL, Sun JM, Cho J, Rampal S, Han J, Parasuraman B, et al. (2013)

EGFR

Mutation Test hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft: en omfattende evaluering af Real-verden Practice i et østasiatisk Tertiær Hospital. PLoS ONE 8 (2): e56011. doi: 10,1371 /journal.pone.0056011

Redaktør: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Indien

Modtaget: September 28, 2012; Accepteret: 4 Jan 2013; Publiceret: 28 feb 2013

Copyright: © 2013 Choi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret delvist af AstraZeneca. AstraZeneca forudsat vejledning og støtte til udvikling af forsøgsprotokollen, dataanalyse og fortolkning af resultater på. Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:. Bhash Parasuraman er ansat i Astra Zeneca og ejer aktier i AstraZeneca. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

I ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), den øgede lydhørhed epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutation positive tilfælde til EGFR-tyrosinkinaseinhibitorer, såsom gefitinib eller erlotinib, betegner en milepæl finde mod skræddersyet lungekræft pleje [1] – [6]. Faktisk siden begyndelsen af ​​2011, American Society of Clinical Oncology (ASCO) og National Comprehensive Cancer Network (NCCN) anbefaler

EGFR

mutation test for patienter med fremskreden ikke-skællede NSCLC [7], [8].

EGFR

mutation positiv NSCLC tilfælde er mere almindelige i asiatiske forhold til vestlige patienter, hvilket øger behovet for at teste alle NSCLC patienter.

I rutinemæssig klinisk praksis, dog

EGFR

mutation test kræver betydelige ressourcer og indsats, herunder tilgængeligheden af ​​kvalificerede patologer og molekylærbiologer, effektiv klinisk koordinering, læge og patient tid, og dermed forbundne udgifter. Derudover kan vævsprøver være utilgængelig eller utilstrækkelig til test [9], og der kan være yderligere organisatoriske barrierer for udbredt implementering af

EGFR

test. Selvom

EGFR

test bliver mere almindelige, har der været nogle systematiske vurderinger af ydeevne praksis

EGFR

mutation test i den virkelige verden kliniske omgivelser. Formålet med denne undersøgelse var at udforske nuværende praksis og forekomsten af ​​

test EGFR

i patienter med fremskreden NSCLC i en stor omfattende kræft center i Korea, og at beskrive de typer og logistik for

EGFR

mutation test, herunder hvor testene blev udført, og forsinkelsen mellem den anmodende og rapportering testresultater.

Metoder

Study design og Patienter

Vi har udført en retrospektiv kohorte undersøgelse af alle stadie IIIB og IV NSCLC patienter med bekræftet histologisk eller patologisk diagnose optaget på Samsung Medical center (Seoul, Korea) fra januar 2007 til juli 2010 for diagnose eller behandling af NSCLC (N = 1503). Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board af Samsung Medical Center. Kravet om informeret samtykke blev givet afkald, da undersøgelsen var baseret på eksisterende administrative og kliniske data.

Data Collection

Undersøgelse data blev indvindes, hjælp i-hospital diagrammer og elektroniske patientjournaler, som uddannede erfarne sygeplejersker fra departementerne Medicinsk Onkologi, Kirurgisk Oncology, Laboratory Medicine, Patologi og sygepleje på Samsung Medical center. Baseline kliniske karakteristika indgår køn, alder ved diagnose, rygevaner, status alkoholforbrug, dato for diagnose af fremskreden lungekræft, tumor histologi, tumor stadie, og ambulant status på diagnostisk oparbejdning. Tumor etape blev defineret i henhold til den sjette udgave af amerikanske Blandede Cancer (AJCC). Med hensyn til ydeevne praksis for

EGFR

mutation test, opnåede vi anmodningen historie og dato, rapporten dato, og testresultater, herunder type

EGFR

mutation.

Rygning historie og alkohol status forbrug var baseret på selvrapporterede spørgeskemaer. Aldrig rygere blev defineret som patienter, der røg 100 cigaretter over deres levetid. Tidligere rygere var patienter, som havde røget ≥100 cigaretter i deres levetid, men havde stoppet ryge i mindst 1 år før diagnosen lungekræft. Aldrig drikker var patienter, der aldrig havde forbruges alkohol i deres levetid.

EGFR

Mutation Test

EGFR

mutation test blev udført af ISU ABXIS Co . (Seoul, Korea), en uafhængig kommerciel laboratorium, før august 2008, og ved Patologisk Institut på Samsung Medical center derefter. De mutationelle analyser af

EGFR

(exonerne 18-21) blev udført ved retningsbestemt sekventering af polymerasekædereaktion (PCR) fragmenter amplificeret med genomisk DNA fra paraffinindlejret væv. PCR blev udført i et volumen 20 pi indeholdende 100 ng af template DNA, 10 x PCR-buffer; 0,25 mm dNTP’er, 10 pmol primere og 1,25 U Taq DNA-polymerase (intron, Korea). PCR-produkter blev elektroforesebehandlet på 2% agarosegeler og blev oprenset med en QIAquick PCR oprensningskit (Qiagen, Hilden, Tyskland). Tovejs-sekventering blev udført under anvendelse af BigDye Terminator v 1.1 kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) på en ABI 3130xl genetisk analysator (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Statistiske analyser

Vi brugte gennemsnit og standardafvigelser (SD) at sammenfatte symmetrisk fordelte variabler, medianer og interkvartile intervaller at opsummere skæve variabler, og tæller og procenter til at opsummere kategoriske variable. Forskelle i proportioner og medianer blev statistisk testet ved hjælp af χ

2 pladsen og Kruskal Wallis test, hhv. De afgørende faktorer for at anmode om

EGFR

mutation test i den samlede patientpopulation, og determinanter for en positiv test hos patienter, der blev testet, blev evalueret ved hjælp af Poisson regression med robuste standardfejl. Forekomsten nøgletal for anmodning EGFR mutation test blev justeret for køn, alder ved diagnose (kategoriseret som 65 og ≥65 år), rygning status (kategoriseret som nuværende, tidligere og aldrig rygere), mobilitet ved indlæggelse (kategoriseret som kørestol /seng og ambulant), sygdom fase (kategoriseret som stadie IIIB og IV), tumor histologi, (kategoriseret som pladecellekarcinom, adenocarcinom og andre histologi) og periode for optagelse (kategoriseret som 2007 /01-2008 /07, 2008/08 -2009/09, og 2009 /10-2010 /07). Forekomsten nøgletal for positiv EGFR-mutation status blev justeret for køn, alder ved diagnose, rygning status, og tumor histologi. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata statistisk softwareversion 12. Tosidet p-værdier. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Patient Befolkning

Den gennemsnitlige alder (SD) af de 1.503 patienter var 59,6 (11,1) år, 62,7% var mænd, og de fleste var af koreansk etnicitet (99,3%) (tabel 1). På tidspunktet for optagelse til diagnostisk oparbejdning, 36,6% af patienterne var nuværende rygere og 81,1% var i stand til at gå i. De fleste patienter (70,9%) havde stadie IV NSCLC med 651 (43,3%) patienter, der har metastaser til flere steder. Fælles metastatiske steder var knogle (43,3%), lunge (39,1%), hjerne (25,1%) og lever (10,8%). Den mest almindelige histologi var adenocarcinom (70,5%), efterfulgt af pladecellecarcinom (18,0%). Diagnostiske metoder inkluderet røntgen af ​​thorax (100%), brystet computertomografi (100%), PET (82,0%), MR (81,0%), bronkoskopi (62,5%), og knoglescanning (20,2%).

Ydelse af

EGFR

mutation test

i alt 593 (39,5%) patienter blev henvist til

EGFR

mutation test. Mutationer i exon 18 til 21 kunne ikke testes i syv tilfælde, hvilket resulterer i 586 patienter (39,0%) med succes testet. Yderligere 11 patienter, der ikke testet for både exon 19 og 21 mutationer, blev klassificeret som

EGFR

mutation-ukendt. Dette skyldes to typiske aktiverende mutationer (deletion i ramme og L858R mutation) er placeret i exon 19 og 21, henholdsvis.

EGFR

mutation status var tilgængelig for 575 (38,3%) patienter. Den mediane tidsrummet mellem histologisk diagnose med NSCLC og bestilling

EGFR

mutation test var 21 dage (interkvartile interval [IQR], 12-56 dage).

Kvinder, tidligere rygere, dem med bedre mobilitet, når optaget til diagnostisk oparbejdning, og dem med stadie IV sygdom eller adenocarcinom histologi var signifikant mere tilbøjelige til at have

EGFR

mutation test anmodet (tabel 2). At evaluere tidsmæssige tendenser i

EGFR

mutation test, vi delte studiet i 3 perioder: fra januar 2007 og til udgangen af ​​juli 2008 (

EGFR

test blev anmodet om at en ekstern laboratorium i denne periode), fra august 2008 til september 2009 (offentliggørelse af iPass retssagen [2]), og oktober 2009 til juli 2010. andelen af ​​patienter henvist til

EGFR

mutation test i hver af disse var 23,3%, 38,3% og 63,5%, henholdsvis (P 0,001).

EGFR

test blev oftest bestilt af onkologer (57,7%) og lungespecialister (31,9%), efterfulgt af thorax kirurger (6,6%).

Blandt patienter henvist til

EGFR

mutation test forud for august 2008, mellem august 2008 og september 2009, og efter september 2009 er den gennemsnitlige tid (IQR) fra diagnose til

EGFR

anmodning test var 31 (16-374), 23 (14-117), og 16 dage (9-29,5), henholdsvis (P 0,001) og den gennemsnitlige tid fra lungekræft diagnose til

EGFR

mutation rapport var 49 (30-416), 35 (23 -131), og 32 dage (23-49), henholdsvis (P 0,001). Blandt adenocarcinomer, forekomsten af ​​

EGFR

positive tumorer i hver periode var 45,5% (N = 51), 38,2% (N = 66) og 41,1% (N = 83), henholdsvis (P = 0,47).

EGFR

mutation typer

Blandt 575 patienter med tilgængelige

EGFR

mutation status, 209 (36,3%) var mutation positive (tabel 3). Fjorten patienter havde dobbelt mutationer, samtidig eller senere, på samme (N = 5) eller i forskellige exoner (N = 9). Alle mutationer i exon 18 (N = 15) var af den missense typen, hovedsagelig sammensat af G719A (S eller C) og S720F (P). Blandt mutationer i exon 19 (N = 123), 120 var typiske i-ramme-deletioner omkring c.2230-2250, og to og en var indsættelse og missense typer hhv. Blandt mutationer i exon 20 (N = 18), 8 var af missense typen, 4 var af den insertionstypen, 3 var af duplikeringen typen, og to var dobbelt mutationer. Alle mutationer i exon 21 (N = 62) var af missense typer (61 L858R og én L861Q).

Forholdet mellem

EGFR

Mutation status og kliniske karakteristika

Patienter med adenocarcinom (41,1%) havde signifikant højere andel af positive

EGFR

genmutationsundersøgelserne i forhold til dem med pladecellekræft (11,1%) (P 0,001). I rå analyser, kvinder, patienter, der var yngre, aldrig rygere, og dem med adenocarcinom histologi var signifikant mere tilbøjelige til at teste positiv for

EGFR

mutationer (tabel 4). Efter justering dog kun adenocarcinom histologi var signifikant associeret med positive

EGFR

mutation (justeret prævalens ratio = 2,91; 95% CI 1,34-6,32; P = 0,007).

Blandt 54 patienter med planocellulært karcinom og tilgængelig

EGFR

mutation data, 43 patienter var mænd, 14 var aldrig rygere, og seks testet positiv for

EGFR

mutationer (en dobbelt mutation [G719A og S720P] og F723L i exon 18; fire typiske i-ramme-deletioner i exon 19, og en V786M mutation i exon 20). Tre af de seks patienter med

EGFR

mutation positive pladecellekræft var aldrig rygere, og alle af dem havde typisk i-frame sletninger i exon 19. Andelen af ​​positive

EGFR

mutationer blandt desto rygere med planocellulært karcinom var 16,7% (2/12),

diskussion

i dette store virkelige verden kohorte af fremskreden NSCLC fra et tertiært hospital i Korea, 39,5% af patienterne var testet for

EGFR

mutation. Hyppigheden af ​​test steget over tid, således at mellem oktober 2009 og juli 2010 andelen af ​​patienter, der er nævnt til test var 63,5%. Da de fleste histologiske diagnoser var baseret på en lille mængde af prøven opnået fra bronkoskopi, nål biopsi, og aspiration, kan satsen test i denne periode betragtes højt. Faktisk Lynch et al. konkluderede i 2010, at

EGFR

mutation test blev voldsomt underudnyttet i amerikansk NSCLC patienter [10].

I vores center,

EGFR

mutation test blev anmodet oftere og hurtigere i årenes løb. To faktorer kan have påvirket disse tid tendenser. Først udviklede de logistiske evner til at udføre både histologi og vores center

EGFR

test i samme patologi laboratorium, hvilket reducerer anmodning kompleksitet og turn-around tider. For det andet, efter aftale med offentliggørelsen af ​​skelsættende undersøgelser og nationale retningslinjer praksis, forskellige medlemmer i tværfaglige NSCLC pleje teams på vores center, herunder medicinske onkologer, lungespecialister, thorax kirurger og patologer, enige om at det er vigtigt at forbedre den kliniske ydeevne

EGFR

mutation test.

Vi fandt også denne anmodning satser for

EGFR

mutation test blev forbundet med en række kliniske karakteristika af forsøgspersonerne. Test anmodninger var mere tilbøjelige til patienter med adenocarcinom, og hos dem, der var yngre, kvindelige, aldrig /tidligere rygere, eller som var ambulant på optagelse. Sammenhængen mellem anmodning satser med alderen eller performance status var sandsynligvis på grund af bekymringer om bivirkninger og komplikationer forbundet med mere aggressive biopsi procedurer, der kræves for at opnå prøver til

EGFR

mutation test i patienter med dårligere performance status.

NCCN retningslinjer anbefaler ikke

EGFR

mutation test i pladecellekræft [8]. En tidligere undersøgelse foretaget i Italien fundet

EGFR

mutationer blandt 454 patienter med planocellulært karcinom [11]. I modsætning hertil vores undersøgelse viste, at 6 ud af 54 patienter (11,1%) med planocellulært karcinom havde

EGFR

mutationer, med en endnu højere forekomst i undergruppen af ​​aldrig ryger patienter med planocellulært karcinom (2 ud af 12, eller 16,7%). For nylig, Tanaka et al. [12] rapporterede et tilfælde, hvor en mandlig strøm rygeren en EGFR mutation positiv pladecellecarcinom og performance status 4 viste en markant reaktion på første-line gefitinib terapi. Vores resultater tyder på, at

bør overvejes EGFR

mutation test selv for pladecellekræft patienter i østasiatiske befolkninger, selv om yderligere undersøgelser brug for bedre at karakterisere forekomsten af ​​

EGFR

mutation test i østasiatiske patienter med planocellulært lunge karcinom.

Selvom vores data viste, at

EGFR

mutation test blev hurtigt ved at blive en standard del af løbende forvaltning i NSCLC patienter i vores center i løbet af 2010, flere barrierer for at forbedre kvaliteten af pleje forblev. Først er der behov for yderligere koordinering og logistiske indsats for at reducere turn-around tider fra diagnose af avanceret NSCLC til

EGFR

mutation test rapportering for at maksimere sin kliniske anvendelighed. For det andet, selv om

EGFR

mutation test giver vigtige oplysninger til beslutningsprocessen i behandling NSCLC patienter, er prøvning ikke refunderes i Korea, et land, hvor sundhedsvæsenet stort set er dækket af en enkelt betaler offentlige forsikringssystem selvom bestemmelse af pleje ydes i private centre. Med en omtrentlig pris på US $ 200, kan den økonomiske byrde afskrække en række NSCLC patienter fra at få

EGFR

test. Refusion af

EGFR

test af en forsikring er vigtig for yderligere at udvide prøvning, navnlig da mere aktive molekylære analyser, som søge efter yderligere prædiktive biomarkører såsom EML4-ALK translokationer [13], [14], er ved at blive klinisk tilgængelig .

Vores undersøgelse var begrænset til en enkelt tertiær hospital i Seoul, med et stort volumen af ​​stationær og ambulant konsultation. Vores resultater kan ikke være generaliseres til lande uden for Østasien eller til lavere volumen centre. Dog de vigtigste resultater i vores undersøgelse, herunder forekomsten af ​​

EGFR

mutationer og de kliniske karakteristika for mutation positive patienter, forventes at være magen til andre store østasiatiske medicinske faciliteter. Den retrospektive karakter af vores undersøgelse er også en potentiel begrænsning. Flere styrker, men også det store antal patienter, evalueringen af ​​konsekutive patienter i den virkelige verden praksis indstilling, og tilgængeligheden og udvinding af detaljerede kliniske bemærkninger om testprocedurer, føje til relevansen af ​​vores fund.

For nylig, Sun et al. [15] rapporterede, at frekvensen af ​​EGFR genmutation er ganske høj blandt koreanske patienter med adenocarcinom (op til 68,5% i røgfrie kvinder med adenocarcinom) og selv hos mandlige rygere med adenocarcinom (29,7%). Den nuværende konsensus anbefaler teste alle nydiagnosticerede patienter med fremskreden ikke skællede lungekræft, samt nogle patienter med planocellulært karcinom med kliniske træk forbundet med højere forekomst af EGFR-mutationer i Østasien [9].

Endelig er der flere problemer i udførelsen af ​​EGFR mutation test i praktiske miljøer, herunder prøvetype, teknikker, behandlingstid, og omkostninger [16] – [18]. Uanset disse spørgsmål, Gately et al. viste, at testning udføres i samme center, hvor patienten er blevet patologisk diagnosticeret var forbundet med kortere test leveringstider og lavere sandsynlighed for resultatet misallokering [19].

Som konklusion på denne omfattende analyse af den virkelige verden praksis om

EGFR

mutation test i Østasien, vi fandt, at 39,5% af avanceret NSCLC patienter deltog vores center blev testet for

EGFR

mutationer fra januar 2007 til juli 2010. hyppigheden af ​​

EGFR

mutation test steget over tid, og i 2010 var det blevet en del af den kliniske oparbejdning i størstedelen af ​​NSCLC-patienter. I overensstemmelse med stigningen i hyppigheden af ​​afprøvning over tid, turn-around tid fra kræftdiagnose til

EGF

R mutation rapport progressivt faldet, lette den kliniske anvendelse af testresultater. Endelig mens forekomsten af ​​

EGFR

mutation positivitet var 39% blandt adenocarcinom patienter, fandt vi en, at 11% af patienter med planocellulært karcinom også testet positiv, hvilket tyder på at forsøgene generaliseres til alle NSCLC patienter i East Asien.