PLoS ONE: Prognostisk Betydningen af ​​systemisk inflammation-Based Lymphocyte- monocyt Ratio i patienter med lungekræft: Baseret på en stor gruppe Study

Abstrakt

Stigende beviser indikerer kræftrelaterede inflammatoriske biomarkører viser meget lovende til at forudsige resultatet af kræftpatienter. Den lymphocyte- monocyt ratio (LMR) blev påvist at være uafhængig prognostisk faktor hovedsagelig i hæmatologisk tumor. Formålet med den foreliggende undersøgelse var at undersøge den prognostiske værdi af LMR i operabel lungekræft. Vi retrospektivt indskrevet en stor kohorte af patienter med primær lungecancer, som gennemgik komplet resektion på vores institution fra 2006 til 2011. Inflammatoriske biomarkører herunder lymfocyttal og monocyt optælling blev indsamlet fra rutinemæssigt præoperative blodprøver og LMR blev beregnet. Overlevelse analyser blev beregnet for samlet overlevelse (OS) og sygdomsfri overlevelse (DFS). I alt 1453 patienter blev inkluderet i undersøgelsen. LMR var signifikant associeret med OS og DFS i multivariate analyser af hele kohorten (HR = 1,522, 95% CI: 1,275-1,816 til OS, og HR = 1,338, 95% CI: 1,152-1,556 for DFS). Univariat undergruppeanalyser beskrevet, at den prognostiske værdi blev begrænset til patienter med ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) (HR: 1,824, 95% CI: 1,520-2,190), i modsætning til patienter med småcellet lungecancer (HR: 1,718 , 95% CI: 0,946-3,122). Multivariate analyser viste, at LMR stadig var en selvstændig prognostisk faktor i NSCLC. LMR kan betragtes som en nyttig uafhængig prognostisk markør hos patienter med NSCLC efter fuldstændig resektion. Dette vil give en pålidelig og bekvem biomarkør at stratificere høj risiko for død hos patienter med operabel NSCLC

Henvisning:. Hu P, Shen H, Wang G, Zhang P, Liu Q, Du J (2014) Prognostisk betydning af systemisk inflammation-Based Lymphocyte- monocyt Ratio i patienter med lungekræft: Baseret på en stor gruppe Study. PLoS ONE 9 (10): e108062. doi: 10,1371 /journal.pone.0108062

Redaktør: Wafik S. El-Deiry, Penn State Hershey Cancer Institute, USA

Modtaget: 23, 2014 Accepteret: August 19, 2014; Udgivet: 2 oktober 2014

Copyright: © 2014 Hu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Arbejdet blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81301728), Provincial Natural Science Foundation of Shandong (ZR2013HZ001), og Provincial Videnskab og Teknologi Development Plan of Shandong (2012G0021836). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er stadig den hyppigste årsag til kræft død på verdensplan [1]. Trods forbedringen af ​​behandlingsstrategi, resultatet af lungekræft er stadig fattige. Nylige resultater har vist, at resultaterne af kræftpatienter ikke kun bestemt af de særlige kendetegn ved tumor, men også de patientrelaterede faktorer. Samspillet mellem tumor og vært svar er ikke blevet fuldt belyst. Af stor interesse er den nye rolle af inflammation, en kendetegnende for kræft [2], som påvirker mange aspekter af malignitet.

Nyt paradigme i kræftbehandlingen fokuserer på at identificere prognostiske indikatorer for maligniteter som giver mulighed for en passende risiko lagdeling af kræftpatienter og tildeling efterfølgende behandling [3], [4]. Det er nu almindeligt anerkendt, at cancer-associeret inflammation spiller en central rolle i tumor progression og overlevelse i en bred vifte af kræft [2]. Inflammatoriske biomarkører afspejler respons vært for maligne tumorer og holde store forventninger til at forbedre forudsigende evne eksisterende prognostiske faktorer [5].

I de seneste år, mange undersøgelser fokuseret på den prognostiske værdi af baseline hæmatologiske komponenter afspejler systemisk inflammatorisk respons, især godt undersøgt neutrofil-lymfocyt-forhold (NLR) [6] – [8]. I mellemtiden tumorassocierede monocyt, som en anden vigtigste regulator af cancer inflammation, spiller også en afgørende rolle i systemisk inflammatorisk respons på tumoren. En højere perifer lymphocyte- monocyt ratio (LMR) er blevet foreslået at være relateret til gunstig prognose i nogle hæmatologiske maligniteter [9] – [11], mens relevante undersøgelser i ikke-hæmatologiske maligniteter kun udføres for nylig. Få studier viste en prognostisk rolle for perifere LMR på diagnose i begrænsede kræftformer, såsom bløddelssarkomer [5], og nasopharynx karcinom [12].

Men den prognostiske værdi af LMR i lungekræft har, ikke tidligere blevet rapporteret. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge den prognostiske værdi af baseline LMR for operable lungekræftpatienter i en storstilet kohorteundersøgelse.

Materialer og metoder

Patienter

Vi har udført en retrospektiv undersøgelse på fortløbende lungekræftpatienter, som gennemgik komplet resektion på Shandong Provincial Hospital Tilknyttet til Shandong University mellem januar 2006 og december 2011. De vigtigste inklusionskriterier var histologisk diagnose af primær lungecancer, komplet kirurgisk resektion og uden præoperativ behandling. Patienter blev udelukket, hvis de døde af postoperative komplikationer eller med positive margener. Denne forskning blev godkendt af Etisk Komité Shandong Provincial Hospital tilknyttet Shandong University og skriftligt informeret samtykke blev opnået ved deltagerne for deres kliniske optegnelser, der skal anvendes i denne undersøgelse.

Tumor stadier var baseret på 7. udgave af TNM klassifikation [13]. Den seneste opfølgning blev udført på december 2013. Patientens klinisk-patologiske parametre og laboratoriedata blev indsamlet fra de medicinske journaler. Klinisk-patologisk parametre omfattede alder, køn, histopatologi, røg status, grad af tumor differentiering, TNM stadie. De hæmatologiske variabler, herunder lymfocyt og monocyt optælling blev opnået fra blodprøver rutinemæssigt udført 1-3 dage før operationen, og LMR blev beregnet ved at dividere lymfocyttallet af monocyt tæller.

Det primære endpoint i dette studie var samlet overlevelse (OS), defineret som tiden mellem drift og død, tab at følge op eller den sidste opfølgning. Det sekundære endepunkt var sygdomsfri overlevelse (DFS), og fiasko blev defineret som bekræftet gentagelse.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev beregnet ved SPSS (version 20.0) program (SPSS Inc ., Chicago, IL, USA). Receiver operating characteristic (ROC) kurve blev anvendt til at definere den optimale afskæringsværdi af LMR som prognostiske faktorer. Overlevelse analyser blev udført af Kaplan-Meier-overlevelseskurver. Den prognostiske værdi af inflammatoriske biomarkører, blev analyseret ved Cox proportional hazard model. Multivariat Cox analyser blev udført i et trin frem logistisk regression tilgang. Korrelationer blev sammenlignet med Spearman’s-rho analyser. Fordelingerne af inflammatoriske biomarkører blev analyseret ved anvendelse Mann-Whitney U-test. En to tailed

s

-værdi ≤0.05 blev betragtet som signifikant.

Resultater

Patienternes karakteristika

I alt 1453 patienter blev inkluderet i vores undersøgelse . Alle patienter gennemgik helbredende kirurgisk resektion. De grundlæggende karakteristika for de patienter, er beskrevet i tabel 1. Disse patienter, herunder 1035 mænd og 418 kvinder med median alder på 59,0 år (spændvidde 20-84 år). Fem hundrede og ni patienter (35,03%) døde i slutningen af ​​sidste opfølgning.

Overlevelse analyser

Som for lymfocyt, medianværdien var 1,75 × 10

9 /l (interval 0,30-6,95 × 10

9 /L). For monocyt, medianværdien var 0,46 × 10

9 /l (interval 0,01-1,67 × 10

9 /L). De afskæringsværdier bestemt af ROC kurver for lymfocyt, monocyt, og LMR var 1,705, 0,485 og 3,68, henholdsvis.

På baggrund af cut-off værdi, vi adskilt patienterne i to grupper (lav værdi gruppe og høj værdi gruppe). Overlevelse analyser i relation til inflammatoriske biomarkører og patienternes resultat blev udført. I univariate analyser om OS, lymfocyt blev monocyt begge viste sig at være væsentlige faktorer, med hazard ratio (HR) = 1,26 (95% konfidensinterval [CI]: 1,053 til 1,508, lav: høj) for lymfocyt og HR = 0,684 ( 95% CI 0,575-0,815, lav: høj) for monocyt. For at identificere den optimale inflammatoriske biomarkør for patienternes resultat, vi vurderet den prognostiske værdi af LMR. HR for LMR var 1,829 (95% CI 1,536-2,178, lav: høj), hvilket indebærer vigtigere prognostisk værdi. I analysen om DFS, HR for LMR var 1,541 (95% CI 1,329-1,787). Andre identificerede prognostiske faktorer for OS og DFS herunder køn, alder, røg status, og TNM stadie.

For at bestemme de uafhængige prognostiske faktorer for OS og DFS, multivariat analyser bruger Cox proportional hazard modeller, herunder over variates blev udført. Vi identificerede den alder, TNM stadie og LMR var væsentlige prognostiske faktorer for OS og DFS (tabel 2). HRS af LMR var 1,510 (95% CI 1,265-1,803) til OS og 1,541 (95% CI 1,329-1,787) for DFS, henholdsvis.

Yderligere analyser blev udført i undergrupper af småcellet cancer og ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). I univariat analyse blev prognostiske værdi begrænset til patienter med NSCLC (HR: 1,824, 95% CI: 1,520-2,190), i modsætning til patienter med småcellet lungecancer (HR: 1,718, 95% CI: 0,946-3,122). Multivariat analyser fundet LMR stadig var en selvstændig prognostisk faktor i NSCLC (HR = 1,511, 95% CI: 1,256-1,819 til OS, og HR = 1,335, 95% CI: 1,141-1,561 for DFS)

Kaplan. -Meier kurver viste, at en lav LMR væsentligt var forbundet med nedsat OS og DFS for overordnede lungekræftpatienter (figur 1A, B) og NSCLC patienter (figur 2A, B), med alle

s

0,001 af log- rank test

A:. Kaplan-Meier-kurve af den samlede overlevelse (OS) for overordnede lungekræftpatienter; . B: Kaplan-Meier kurve af sygdomsfri overlevelse (DFS) for overordnede lungekræftpatienter

A: Kaplan-Meier kurve OS til NSCLC; B:. Kaplan-Meier kurve DFS for NSCLC

Korrelationer mellem LMR og klinisk-patologiske faktorer

De korrelationer mellem LMR og klinisk-patologiske faktorer er vist i tabel 3. I Spearman’s-rho analyser, var der ingen signifikant korrelation for alder (

s

= 0,064). Selvom der var statistisk signifikant sammenhæng mellem LMR og faktorer, herunder røg status, TNM stadie, T scenen, N scenen, og differentiering, korrelationskoefficienten var lave (korrelationskoefficient = 0,218, -0,161, -.0221, -0,081 og -0,160, henholdsvis. tabel 3).

diskussion

i den foreliggende undersøgelse, vi gennemførte en storstilet retrospektiv kohorteundersøgelse, og viste, at høj LMR var en gunstig prognostisk faktor for OS og DFS i lungekræft. I delanalyser blev forholdet begrænset til NSCLC stedet for småcellet lungekræft. Men resultatet af småcellet lungecancer skal fortolkes med forsigtighed, fordi kun begrænsede patienter blev indskrevet i den foreliggende undersøgelse. Tidligere undersøgelser identificeret potentielt prognostiske celle nøgletal herunder NLR [8], [14], [15], blodplader /lymfocyt-forholdet (PLR) [14], og LMR [5], [10], [11], [16]. Endvidere har den prognostiske værdi af LMR blevet undersøgt primært i hæmatologisk cancer, mens dataene i fast tumor er sparse. Trods af de offentliggjorte undersøgelser, ikke er blevet indberettet data for LMR om lungekræftpatienter. Dette er den første undersøgelse, undersøger den prognostiske værdi af LMR i lungekræft til vores bedste viden. Resultaterne er i overensstemmelse med de tidligere offentliggjorte undersøgelser fra hæmatologiske og nogle solide kræftformer [9], [10], [12], [16] – [18], og det vil repræsentere en anden pålidelig og bekvem biomarkør afspejler den systemisk inflammatorisk respons i tumormikromiljøet.

der er betydelige beviser i tumor at den systemiske immunreaktion vært er en vigtig uafhængig prognostisk faktor. Betændelse i mikromiljø fremmer tumorigenese, progression og metastase [19]. Kendskabet til den bilaterale påvirkning af inflammation og kræft blev beskrevet over et århundrede siden, af Rudolf Virchow [20]. Solide tumorer er generelt infiltreret med leukocytundergrupper, blandt hvilke monocytter og lymfocytter spiller en stor rolle i den inflammatoriske reaktion. Enten hver af disse to leukocytundergrupper eller en kombination af perifere LMR, er blevet påvist uafhængigt forbundet med prognosen for forskellige cancerformer. En lavere lymfocyttal og høj monocyt optælling var begge signifikant relateret til dødelighed i ovariecancer [21]. Høj antal cirkulerende monocytter var forbundet med dårlig progressionsfri overlevelse og OS i bevacizumab-behandlede ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter [22]. Stigning i perioperativ monocyt mindre end to gange var en uafhængig risikofaktor for OS efter hepatisk resektion hos patienter med colorectal levermetastaser [23]. En højere baseline monocyt optælling var en uafhængig indikator for dårligt resultat med lokalt fremskreden livmoderhalskræft pladecellekræft [24]. Den høje præoperativ LMR var signifikant associeret med lang tid at tilbagefald og OS hos patienter med stadium III tyktarmskræft [25].

Selvom mekanismerne for forholdet mellem stigende LMR og triste resultat ikke er blevet belyst, en høj monocyt tæller eller en lav lymfocyttal er blevet rapporteret som en negativ biomarkør for prognose i forskellige kræftformer. Omfattende undersøgelser nu viser, at monocytter generelt infiltrere i mest solide maligniteter. Tumor-associerede makrofager (Tams), der stammer fra de monocytiske forstadier cirkulerer i blodet [26], er ansat i tumoren via kemotaksi og udgør en væsentlig del af det inflammatoriske infiltrat af flere malignances [26], [27]. De tumorfremmende TAM’er orkestrere tumormikromiljøet af flere mekanismer, herunder regulering senescens, interagere med og bidrage til ekstracellulær matrix remodellering, fremme proliferation, progression, angiogenese og lymfangiogenese [28], [29]. De cirkulerende monocytter i blodet kan afspejle dannelsen eller tilstedeværelsen af ​​TAM’er [5]. Derfor er det almindeligt anerkendt som et nyttigt biomarkør for stor tumorbyrde i cancer.

I modsætning til pro-tumor aktiviteten af ​​TAM, lymfocytter spiller afgørende roller i host cellemedieret immunitet regulering, som er vigtigt at tilintetgøre resterende maligne celler og relaterede mikrometastaser [30]. En lav cirkulerende lymfocyttal er anerkendt som en prædiktor for komplikationer hos patienter med forskellige cancere. Lokalt avancerede rektal cancer patienter med høj lymfocyt ratio før neoadjuverende kemostråleterapi havde bedre tumor respons og gunstige 5-års DFS og OS [31]. Præoperativ lymfocyttal var en uafhængig gunstig prognostisk biomarkør for DFS i NSCLC [32]. I en anden undersøgelse præoperativ lymfocyttal, blev bevist at være korreleret til vaskulær invasion, og var en uafhængig prognostisk markør i lymfeknude-negativ NSCLC [33].

Selvom cirkulerende monocyt eller lymfocyt tæller alene kan fungere som en prognostisk faktor blev LMR demonstreret at outperforme bedre end nogen af ​​dem. Som lymfocyttal blev anerkendt som en indikator for positivt resultat, mens monocyt optælling var en indikator for dårligt resultat. Den kombinerede LMR stammer fra ovenstående variabler udvidet gunstig virkning mod den ugunstige effekt, derfor blev den prognostiske værdi udvidet. I mellemtiden kan samspillet mellem disse to leukocytundergrupper bidrager til resultater [12].

Udover de godt anerkendte klinisk-patologiske prognostiske markører, de seneste undersøgelser har fokuseret på at identificere nye markører, som kan være meget reproducerbar, let opnåelige, billig og pålidelig. Hæmatologiske tests er en af ​​de rutinemæssige afprøvninger, der i kræftpatienter, og LMR repræsenterer en pålidelig og bekvem biomarkør afspejler graden af ​​systemisk inflammatorisk respons i NSCLC. LMR kan også være nyttige i dirigere terapeutisk beslutningstagning såsom dirigere adjuverende behandling til patienter med høj risiko. I mellemtiden er det muligt, at mens prognostisk, kan denne måling ikke tillader udelukkelse eller inklusion af patienter til en sådan adjuverende behandling. Det vil være nødvendigt at blive bestemt i fremtidige prospektive kliniske forsøg.

Konklusion

Som konklusion, vi først vist, at forbehandling cirkulerende LMR kan betragtes som et nyttigt uafhængig prognostisk markør hos patienter med NSCLC efter fuldstændig resektion. Dette vil give en pålidelig og bekvem biomarkør at stratificere høj risiko for død hos patienter med operabel NSCLC.

Tak

Forfatterne vil gerne takke alle de medlemmer af vores team.