PLoS ONE: N-acetyltransferase Polymorfi og risiko for kolorektal adenom og Kræft: en samlet analyse af Variationer fra 59 Studies

Abstrakt

Baggrund

Der har været et stigende antal undersøgelser med beviser hvilket antyder, at N-acetyltransferase 1 (Nat1) og N-acetyltransferase 2 (NAT2) genotyper kan være impliceret i udviklingen af ​​colorectal cancer (CRC) og kolorektal adenom (CRA). Hidtil de offentliggjorte data på denne forening er forblevet kontroversiel, dog. Vi udførte en meta-analyse af case-kohorte og case-control studier ved hjælp af en delmængde af de offentliggjorte data, med det formål at udlede en bedre forståelse af den underliggende forhold.

Metoder /vigtigste resultater

En litteratursøgning blev udført ved hjælp af Medline database for relevante undersøgelser, der offentliggøres via 31. oktober 2011. i alt 39 publikationer blev udvalgt til denne metaanalyse, herunder 11,724 tilfælde og 16,215 kontroller for CRC, og 3.701 sager og 5.149 kontroller for CRA . I vores samlet analyse af alle disse undersøgelser, resultaterne af vores meta-analyse antydede, at Nat1 genotypen ikke var signifikant associeret med en forhøjet CRC risiko (OR 0,99, 95% CI 0,91-1,07). Vi fandt også, at personer med den hurtige NAT2 genotype havde en forhøjet risiko for CRC (OR 1,07, 95% CI 1,01-1,13). Der var ingen evidens for en sammenhæng mellem Nat1 og to hurtige genotype og en forhøjet CRA risiko (Nat1: OR 1,14, 95% CI 0,99-1,29; NAT2: OR 0,94, 95% CI 0,86-1,03)

Konklusion

Denne meta-analyse viser, at individer med NAT2 genotype havde en forhøjet risiko for CRC. Der var ingen evidens for sammenhængen mellem Nat1 og to hurtige genotype og CRA risiko

Henvisning:. Liu J, Ding D, Wang X, Chen Y, Li R, Zhang Y, et al. (2012) N-acetyltransferase Polymorfi og risiko for kolorektal adenom og Kræft: en samlet analyse af Variationer fra 59 Studies. PLoS ONE 7 (8): e42797. doi: 10,1371 /journal.pone.0042797

Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, England

Modtaget: 11 januar, 2012; Accepteret: 11. juli, 2012; Udgivet: 14 august, 2012 |

Copyright: © Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Guangdong Natural Science Foundation (Grant nr S2011040003028). Den bidragyder udtænkt og designet eksperimenterne, men havde ingen rolle i dataindsamling og analyse, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

.

Indledning

Kød forbruget har været forbundet med en øget risiko for kolorektal cancer (CRC) i mange epidemiologiske undersøgelser [1], [2]. Potente mutagener såsom heterocycliske aminer (HCAs) og polycykliske aromatiske hydrocarboner (PAH) er dannet under høj temperatur madlavning af kød. Den kemiske struktur af HCA kan afgiftes ved fase II-enzymer N-acetyltransferase 1 og 2 (Nat1 og NAT2). Ændringen af ​​Nat1 og NAT2 acetylator status kan nedsætte enzymatisk aktivitet og således føre til en nedsat effektivitet i afgiftning i kroppen, og som yderligere resulterer i en forhøjet risiko for kræft.

Hidtil er der blevet identificeret 36 NAT2- genetiske varianter i human, hvoraf NAT2 4 er den mest almindelige allel forbundet med hurtig acetylering [3]. I mellemtiden NAT2 11A, NAT2 12A-C, NAT2 13A og NAT2 18 er også klassificeret som hurtige alleler, mens resten af ​​allelerne betragtes som langsomme alleler. Fire relativt almindelige polymorfe alleler findes for Nat1: udpeget som Nat1 * 3, Nat1 * 4, Nat1 * 10, og Nat1 * 11, med Nat1 * 4 er den mest almindelige allel og Nat1 * 10 den formodede hurtige allel. Individer med mere end en hurtig allel blev klassificeret under Nat1 hurtig acetylering, mens andre var under Nat1 langsom acetylering

Tidligere undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem Nat1 og NAT2 genotype og disposition for CRC og CRA [4]. – [43]. Resultaterne var imidlertid inkonsekvente og endog modstridende. Hver enkelt undersøgelse kan have været underdimensioneret til at påvise effekten af ​​Nat1 og NAT2 genotype på modtagelighed CRC og CRA. Vi udførte derfor denne meta-analyse af alle støtteberettigede undersøgelser for at udlede en mere videnskabeligt overbevisende association af Nat1 og NAT2 genotype med CRC og CRA.

Metoder

Study støtteberettigelse, kriterier og litteratursøgninger

Edb søgninger i MEDLINE blev udført ved hjælp af følgende søgetermer “Nat1”, “NAT2”, “genotype” og “kolorektal cancer” eller “kolorektal adenom” (den sidste søgning opdatering var den 31. oktober, 2011) . Da undersøgelser med samme befolkning af forskellige investigatorer eller overlappende data fra de samme forfattere blev fundet, blev de seneste eller komplette artikler med det største antal emner inkluderet. Abstracts skrevet i ikke-engelsk sprog blev ikke anset. Vores første søgning og processen med undersøgelsen udvælgelse er sammenfattet i figur 1.

Inklusionskriterier

Alle menneskelige-associerede studier blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1) at evaluere associationen mellem Nat1 og NAT2 genotype og risikoen for CRC og CRA; (2) CRC og CRA tilfælde skal være diagnosticeret ved histologisk undersøgelse; (3) studier med fuld tekst artiklen.

Kvalitetsvurdering

Undersøgelse kvalitet blev vurderet ved hjælp af Quality Assessment af diagnostisk nøjagtighed Studies (QUADAS) tjekliste (vist i figur 2). Af de fjorten punkter i tjeklisten, ti poster var relevante for denne anmeldelse, og blev brugt [44].

Dataudtræk

Data blev udvundet fra hver undersøgelse af to korrekturlæsere uafhængigt i henhold til de præspecificerede udvælgelse kriterier (vist i tabel 1). Supplerende oplysninger blev opnået, når det kræves, ved at kontakte den ledende forfatter af undersøgelsen. Kontakt blev lavet med posten. I alt føringen forfatterne fire undersøgelser [45] – [48] blev kontaktet, men ingen svarede. Følgende egenskaber blev indsamlet for hver undersøgelse: første forfatters navn, etnicitet, kilde af case og kontrolgrupper (hospital patient, sund individuelle, befolkning kontrol, og tilfældige individuelle)

Statistiske metoder

.

statistiske analyser blev udført med Stata version 11.0. Heterogenitet blandt undersøgelser blev kontrolleret af den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metode), hvis der var en betydelig heterogenitet. En

P

værdi af mere end det nominelle niveau på 0,05 for Q statistik viste en mangel på heterogenitet på tværs af studierne, der tillader anvendelse af den faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden). Undergruppe-analyser blev udført ved type undersøgelse, genotype (Nat1 og NAT2), etnicitet, og kilde til kontrol. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved metoden ifølge Eggers lineær regression test. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt af

t

test foreslået af Egger (

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias).

Resultater

Støtteberettigede undersøgelser og meta-analyse database

Som opsummeret i tabel 1, 39 publikationer blev udvalgt til denne meta-analyse, herunder 48 studier af kolorektal cancer (11,724 CRC tilfælde og 16,215 kontroller) og 11 undersøgelser af kolorektal adenom (3.701 CRA cases og 5.149 kontroller). CRC og CRA sager blev rekrutteret fra 15 lande fra 1995 til 2010. Og emner af kontroller blev matchet for alder eller køn.

Kvantitativ syntese

Tabel 2 viser de vigtigste resultater af metaanalysen for tarmkræft. I alt bærefrekvensen af ​​Nat1 hurtige genotype var 47,1% i sager med CRC og 45,9% i kontrol. Og for NAT2 genotype, bærefrekvensen af ​​hurtig genotype var 53,1% i tilfælde med CRC og 51,1% i kontrol. Samlet set blev der ikke signifikante associationer fundet mellem Nat1 hurtig genotype og CRC risiko, når alle undersøgelser samlet i meta-analyse (OR 0,99, 95% CI 0,91-1,07). Og der var ingen statistisk heterogenitet blandt disse studier i overordnede sammenligninger (

P

= 0,31,

I

2

= 13,5%). I undergruppen analyser af etnicitet, blev ingen signifikante associationer findes i alle sammenligninger (OR 1,01, 95% CI 0,92-1,12 for kaukasisk, OR 1,10, 95% CI 0,91-1,34 for asiatisk, OR 0,85, 95% CI 0,85-1,07 for afrikansk).

Baseret på meta-analyse fra 34 studier blev der observeret en signifikant øget risiko for colorectal cancer for de personer med hurtig acetylator polymorfier i NAT2 (OR 1,07, 95% CI 1,01-1,13) . Når stratificeret efter etnicitet, blev forhøjet risiko for CRC også observeret blandt den hvide befolkning (OR 1,09, 95% CI 1,02-1,16). Der var ingen evidens for sammenhængen mellem den hurtige genotype og CRC risiko i asiatiske og afrikanske. Og i en stratificeret analyse ved kilden til kontrol, individer, der bærer NAT2 hurtig genotype blev ikke signifikant forbundet med øget CRC risiko. Der var ingen statistisk heterogenitet blandt disse studier i overordnede sammenligninger (

P

= 0,06,

I

2

= 29,3%).

De sammenslutninger af CRA risici med Nat1 og NAT2 genotype er også vist i tabel 2. Der var ingen tegn for foreningen mellem Nat1 og to hurtige genotype og CRA risiko (Nat1: OR 1,14, 95% CI 0,99-1,29; NAT2: OR 0,94, 95% CI 0.86- 1,03). Ligeledes blev der ikke associationer fundet for den stratificerede analyse af etnicitet.

Offentliggørelse skævhed

Vi udførte Begg s tragt plot og Egger test for at vurdere publikationsbias af litteratur. Som vist i figur 3, har form af tragten parceller ikke afsløre tegn på åbenlys asymmetri. Og resultaterne af Egger test foreslog ikke nogen beviser for offentliggørelse bias (

P

= 0,353 for Nat1 genotype med CRC,

P

= 0,931 for NAT2 genotype med CRC,

P

= 0,183 for Nat1 genotype med CRA,

P

= 0,802 for NAT2 genotype med CRA). Selvom prøvens størrelse for sager og kontroller i 39 publikationer varierede fra 66 til 1963, blev de tilsvarende puljede yderste periferi ikke kvalitativt ændret med eller uden studiet af lille prøve.

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening . Log (OR), naturlige logaritme OR. Vandret linje: betyde effekt størrelse. A: Tragt plot analyse for odds ratio for Nat1 genotype i overordnede CRC undersøgelser; B: Tragt plot analyse for odds ratio for NAT 2 genotype i overordnede CRC undersøgelser; C: Tragt plot analyse for odds ratio for Nat1 og NAT2 genotype i overordnede CRA undersøgelser

Diskussion

Allelic polymorfi af NAT2 enzymet er blevet undersøgt i lang tid, først opdaget. fænotypisk, baseret på enzymaktivitet distribution i raske forsøgspersoner, og senere disse aktivitet forskelle blev bundet til en allel polymorfi [49]. Nat1 blev oprindeligt menes at være monomorfe, på grund af den unimodal fordeling af sin aktivitet i de undersøgte populationer. Talrige undersøgelser har undersøgt forholdet mellem Nat1 og NAT2 genotyper og CRC eller CRA modtagelighed. Resultaterne varierer meget og er ofte uharmonisk sandsynligvis på grund af etniske og geografiske forskelle på de tilmeldte fag. For at løse denne konflikt blev denne meta-analyse udført for at udlede en mere præcis vurdering af foreningen.

Variationer i hyppigheden af ​​Nat1 og NAT2 genotype blandt forskellige etniske grupper er blevet rapporteret. Vores resultater viste, at hyppigheden af ​​Nat1 hurtig acetylering fænotype var 65,4% i asiatiske befolkninger, hvilket var betydeligt højere end i de europæiske befolkninger (35,8%). Og for NAT2 fænotype, den hurtige acetylering fænotype frekvens var 79,8% i asiater og 42,4% i europæere. I den stratificerede analyse af etnicitet, blev fundet forhøjet risiko for kaukasisk. Men der var ingen beviser for sammenhængen mellem Nat1 og NAT2 genotype og CRC risiko blandt asiatiske befolkninger.

Der er epidemiologisk bevis for forskellige virkninger af acetylering med CRA risiko ved etnicitet. For eksempel Probst-Hensch et al. rapporterede en omvendt sammenhæng mellem NAT2 hurtige genotyper og kolorektal adenomer blandt afroamerikanere, men en øget risiko blandt hvide [50]. Det er blevet foreslået, at de enkelte single-polymorfier kan forekomme entydigt inden bestemte etniske befolkningsgrupper resulterer i allelfrekvenserne og kunne redegøre for racemæssige forskelle i sygdomsmodtagelighed [51]. I lang tid har genetisk disposition for cancer blevet tilskrevet xenobiotisk eksponering. Imidlertid har denne opfattelse ændres med fremskridt inden for molekylær biologi. Det er nu kendt, at eksponering for xenobiotiske stoffer og udvikling af kræft varierer mellem individer på grund af variationer, der forekommer på det molekylære niveau, som igen, er under genetisk kontrol [52]. I de seneste undersøgelser har livsstilsvaner, herunder alkohol og tobak og kostvaner (kød indtag) været forbundet med genmutationer i et forsøg på at opnå mere ensartede resultater vedrørende kræft risikofaktorer og prognose [53]. Selvom tiden tilgængelige data er kontroversielle skyldes etniske forskelle og forskelle i livsstil, har dette været den bedste tilgang til bedre at forstå carcinogenese på det molekylære niveau.

Flere undersøgelser har også undersøgt sammenhængen mellem Nat1 og NAT2 genotyper og CRC risiko, som revideret i 2000 [4]. I modsætning til det negative resultat af de fleste artikler, nogle resultater antyder, at NAT2 genvarianter forbundet med hurtigere acetylering aktivitet kan være relateret til øget risiko for kolorektal cancer [20]. Dette kunne forklares ved reaktion mellem kødforbrug og cigaretrygning på personer med høj genetisk modtagelighed. Det blev rapporteret, NAT2 hurtig acetylator genotyper kan bidrage til CRC risiko for personer med stort forbrug af rødt kød, ikke til den for aktive rygere [28]. Men en metaanalyse med 20 publikationer citeret, at NAT2 hurtig acetylering status ikke har nogen specifik effekt på risikoen for at udvikle tyktarmskræft [54]. Forskellen kunne tilskrives det potentielle problem med misklassifikation for kød indtag og rygevaner. Der var nogle andre undersøgelser af den kombinerede virkning af Nat1 eller NAT2 og kød indtag. Men, de ikke kategorisere, hvordan kødet blev forbrugt [38], og præsentere information til kødforbrug på en ensartet standard [28], [35], [39]. Mulig misklassifikation i måling eksponering og heterogenitet i definitionen af ​​kød indtag eller tobak kan til dels forklare den høje uoverensstemmelse af resultaterne.

Den foreliggende undersøgelse har flere begrænsninger, der har brug overvejelse. Først vi kun betragtet to metaboliske enzymer (Nat1 og NAT2). Fordi yderligere enzymer er involveret i bioaktivering og afgiftning af heterocykliske amin, kan de også spille en rolle i modificering CRC eller CRA risiko, kan det øge fejltarifering af målte variable. For det andet, kun tre studier evaluerede associationer mellem Nat1 eller NAT2 genotype og CRC risiko i histologisk undergruppe, som foreninger blandt sager i Duke scenen [5], [14], [28]. For det tredje blev vores meta-analyse baseret på ukorrigeret eller skøn, fordi ikke alle offentliggjorte undersøgelser blev præsenteret med justerede yderste periferi [15], [42], eller når de gjorde, fjernområderne blev ikke justeret med de samme potentielle konfoundere [16], [22 ], [27]. Størrelsen af ​​den observerede forening for NAT2 med CRC risiko er beskeden, muligvis på grund af den ukorrigerede estimat af alder og køn i den samlede justerede analyse. På baggrund af disse resultater, bør fortolkes vores konklusioner forsigtigt.

Som konklusion, vores meta-analyse viser, at personer med den hurtige NAT2 genotype havde forhøjet risiko for CRC. Der var ingen evidens for sammenhængen mellem Nat1 og to hurtige genotype og CRA risiko. Vores undersøgelse steget betydeligt den statistiske effekt af analyse baseret på undersøgelser for CRC og CRA risiko. Yderligere undersøgelser af estimere effekten af ​​gen-gen og gen-miljø interaktioner kan i sidste ende føre til en bedre og mere omfattende forståelse af sammenhængen mellem Nat1 og NAT2 genotype og CRC og CRA risiko.