PLoS ONE: Flere aborter er forbundet med risikoen for kræft i æggestokkene: Resultater fra den europæiske Prospective Investigation ind Cancer og Nutrition

Abstrakt

Mens risikoen for kræft i æggestokkene klart reducerer med hver fulde sigt graviditet, den virkning af ufuldstændige graviditeter er uklar. Vi undersøgte, om ufuldstændige graviditeter (aborter og provokerede aborter) er forbundet med risiko for epitelial kræft i æggestokkene. Denne observationsstudie blev udført i kvindelige deltagere i den europæiske Prospective Investigation ind Cancer and Nutrition (EPIC). I alt 274,442 kvinder blev fulgt fra 1992 til 2010. baseline spørgeskema fremkaldte oplysninger om aborter og provokerede aborter, reproduktive historie og livsstilsrelaterede faktorer. Under en median opfølgning på 11,5 år blev 1.035 kvinder diagnosticeret med hændelse epitelial kræft i æggestokkene. På trods af manglen på en overordnet forening (nogensinde vs. aldrig), risiko for ovariecancer var højere blandt kvinder med flere ufuldstændige graviditeter (HR

≥4vs.0: 1,74, 95% CI: 1,20-2,70; antallet af tilfælde, denne kategori: n = 23). Denne forening var særlig tydeligt for flere aborter (HR

≥4vs.0: 1,99, 95% CI: 1,06-3,73; antal sager i denne kategori: n = 10), uden nogen signifikant sammenhæng for flere inducerede aborter (HR

≥4vs.0: 1,46, 95% CI: 0,68-3,14; antal sager i denne kategori: n = 7). Vores resultater antyder, at flere aborter er forbundet med en øget risiko for epitelial ovariecancer, eventuelt gennem en fælles klynge af ætiologiske faktorer eller en fælles underliggende patologi. Disse resultater bør fortolkes med forsigtighed, da det er den første undersøgelse for at vise denne forening og i betragtning af lille antal tilfælde i kategorierne højeste eksponering

Henvisning:. Braem MGM, Onland-Moret NC, Schouten LJ, Kruitwagen RFPM, Lukanova A, Allen NE et al. (2012) Flere aborter er forbundet med risikoen for kræft i æggestokkene: Resultater fra den europæiske Prospective Investigation ind Cancer and Nutrition. PLoS ONE 7 (5): e37141. doi: 10,1371 /journal.pone.0037141

Redaktør: Joellen M. Schildkraut, Duke University Medical Center, USA

Modtaget: Februar 6, 2012; Accepteret: April 15, 2012; Udgivet: 18. maj 2012 |

Copyright: © 2012 Braem et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af den hollandske Cancer Society (UU2008-4267). Koordineringen af ​​EPIC er økonomisk støttet af Europa-Kommissionen (GD-SANCO) og Den Internationale Agentur for Kræftforskning. De nationale årgange understøttes af danske Kræftens Bekæmpelse (Danmark); Ligue Contre le Cancer, Institut Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) (Frankrig); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum og Forbundsministeriet for Uddannelse og Forskning (Tyskland); Den Hellenske Health Foundation, Stavros Niarchos Foundation og det græske ministerium for sundhed og social solidaritet (Grækenland); Italienske sammenslutning for Kræftforskning (AIRC) og National Research Council (Italien); Hollandske ministerium for offentlig sundhed, velfærd og sport (VWS), Holland Cancerregisteret (NKR), LK forskningsmidler, hollandsk Forebyggelse Funds, hollandsk ZON (Zorg Onderzoek Nederland) World Cancer Research Fund (WCRF), Statistics Netherlands (Holland) ; Health Research Fund (FIS), regionale regeringer Andalusien, Asturien, Baskerlandet, Murcia (nr 6236.) Og Navarra, ISCIII Retic (RD06 /0020) (Spanien); Svensk Cancer Society, svensk videnskabelige råd og regionale regering Skåne og Västerbotten (Sverige); Cancer Research Storbritannien, Medical Research Council (Det Forenede Kongerige). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Stigende paritet reducerer risikoen for kræft i æggestokkene [1] – [3], men sammenslutningen af ​​ufuldstændige graviditeter med risiko mangler at blive karakteriseret. Inden EPIC, er der observeret en 8% lavere æggestokkene kræftrisiko pr fuldbårne graviditet [4]. Man kunne hypotesen, at graviditeter, der afslutter tidligt i svangerskabet reducere æggestokkene kræftrisiko i mindre omfang. Men epidemiologiske fund forbliver inkonsekvent, med nogle rapporter viser ingen foreninger og andre, som viser enten omvendt eller positive associationer (som revideret i [5]).

Ufuldstændige graviditeter omfatter aborter (spontane tab) og provokerede aborter (inducerede tab på grund af medicinske indikationer eller uønsket graviditet), som har forskellige ætiologier, og derfor kan deres tilknytning til æggestokkene kræftrisiko forskellige. Af særlig interesse er kvinder, der har flere ukomplette graviditeter, som virkningen af ​​en enkelt begivenhed kan være for lille til at detektere og /eller risikoen må ikke ændre lineært med hver yderligere ufuldstændig graviditet.

Formålet af den aktuelle analyse var at udforske sammenslutning af flere aborter og provokerede aborter med risiko for epitelial kræft i æggestokkene i den europæiske Prospective Investigation ind cancer and Nutrition (EPIC).

Materialer og metoder

Etik Statement

Alle deltagere underskrev en informeret skriftligt samtykke. Den foreliggende undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board for Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC) og lokale institutionelle anmeldelse bestyrelser i de deltagende centre.

Undersøgelse Befolkning

EPIC er en prospektive kohorteundersøgelse indledt i 1992 i 10 europæiske lande: Danmark, Frankrig, Tyskland, Grækenland, Italien, Holland, Norge, Spanien, Sverige og det Forenede Kongerige. Mellem 1992 og 2000 blev i alt 519,978 mænd og kvinder ansat. Af disse blev de fleste i alderen 25-70 år og rekrutteret fra den almindelige befolkning. Undtagelser var Oxford kohorten, UK (baseret på vegetariske frivillige og sund spise), Utrecht kohorte, Holland (baseret på kvinder deltager brystkræft screening), den franske kohorte (baseret på kvindelige medlemmer af sygesikring for statens ansatte på skolerne) , og bestanddele af italienske og spanske kohorter (medlemmer af lokale blod donor foreninger). En fuldstændig beskrivelse af undersøgelsens design og kohorte er blevet offentliggjort andre steder [6], [7].

Vores analyse er baseret på data fra alle 274,442 kvindelige deltagere efter

a priori

udelukkelse af kvinder med fremherskende malignitet (n = 19.707) eller bilateral ooforektomi (n = 10.500) ved baseline, ufuldstændig opfølgning (n = 2209), manglende livsstil data (n = 526), ​​og kvinder fra centre med manglende oplysninger om aborter og provokerede aborter (dvs. Bilthoven, Umeå, og Norge). Til analysen om provokerede aborter, vi derudover udelukket kvinder fra Malmø som oplysninger om provokerede aborter var ikke tilgængelig for dette center.

Data Collection

Støtteberettigede forsøgspersoner, som besluttet at deltage underskrevet en informeret samtykke formular og afsluttede kost og livsstil spørgeskemaer, som enten var intervieweren administreret (Napoli, Ragusa, Spanien og Grækenland), eller sendt selvadministrerede (alle andre centre). I de fleste lande, blev deltagerne inviteret til et center for indsamling af blod og antropometriske målinger. Gennem baseline spørgeskema, blev kvinder spurgt, om de nogensinde havde haft en abort eller en provokeret abort, og hvis ja, hvor mange aborter og /eller provokerede aborter, de har haft, samt alder ved første og sidste abort. Strukturen og tilgængeligheden af ​​de varierede med center spørgsmål. Derfor blev alle variabler standardiseret centralt. Hvis en deltager registreres et antal aborter /provokerede aborter eller deres alder ved en abort, så blev det antaget, at de havde oplevet en abort. Antal aborter /provokerede aborter er blevet omdannet til 1, 2, 3, 4 og 5 eller mere. manglede Spørgsmål om aborter og provokerede aborter for Bilthoven, Umeå, og Norge, mens, spørgsmål om aborter kun manglede for Malmø. Derfor er disse centre blevet udelukket fra de specifikke analyser af aborter og /eller aborter. “

Bestemmelse af menopausal status

Kvinder blev anset som præmenopausale ved baseline, da de rapporterede at have haft regelmæssig menstruation i løbet af de seneste 12 måneder, eller hvis de var mindre end 46 år. Kvinder blev anset postmenopausal når de ikke oplyser at have haft nogen menstruation i løbet af de seneste 12 måneder, eller når de var ældre end 55 år. Kvinder, der var mellem 46 og 55 år alder og som havde manglende eller ufuldstændige spørgeskemadata for overgangsalderen status blev klassificeret som perimenopausal /ukendt.

Opfølgende

Deltagerne blev fulgt op fra studiet indrejse og indtil diagnosticere eventuel kræft (undtagen non-melanom hudkræft), død, emigration, eller indtil udgangen af ​​opfølgningsperioden, alt efter hvilken indtraf først. Incident epitelial ovariekræft blev defineret som æggestokke, æggeleder og primær peritoneal cancer (ICD-O-2-koder C56. 9, C57.0, og C48, henholdsvis). Incident kræfttilfælde blev identificeret gennem enten befolkningsbaserede kræftregistre eller en kombination af metoder, herunder sygesikring journaler, kræft og patologi registre og aktiv opfølgning gennem undersøgelsens deltagere og deres næste pårørende. Dødeligheden data blev også opnået fra enten Cancerregisteret eller dødelighedsregistre på regionalt eller nationalt plan. Den ende af opfølgningsperioden var forskellige for forskellige centre og varierede mellem december 2004 og juni 2010.

Dataanalyse

personår i risiko blev beregnet ud fra starten af ​​undersøgelsen, indtil censurerer på tidspunktet for diagnosticering af enhver ovariecancer, død, emigration, andre tab til opfølgning eller den dato, hvor opfølgning sluttede, defineret som den sidste dato, hvor opfølgende data blev vurderet til at være fuldstændig eller den sidste dato for kontakt i de centre, der brugte aktiv opfølgning.

Hazard ratio (HR) og intervaller 95% sikkerhedsgrænser (CI) blev anslået ved hjælp af Cox proportional hazard modeller med alder som den underliggende tid variable og stratificeret af centret og alder. Multivariate modeller blev justeret for paritet (antal fuldbårne graviditeter), varighed af oral prævention (kontinuerlig), body mass index (kontinuerlig), menopausal status (præ-, peri- eller postmenopausal), uddannelse (ingen, grundskolen , teknisk /faglig skole, gymnasium, universitet), og alder ved menarche (kontinuerlig). Manglende kovarianteffekter værdier blev tilregnet hjælp gennemsnitlige substitution [8].

Vi udførte en følsomhedsanalyse begrænset til postmenopausale kvinder, da disse kvinder havde fuldstændige oplysninger om antallet af aborter og induceret aborter, da de var i slutningen af ​​deres frugtbare liv . I denne følsomhedsanalyse vi desuden korrigeret for alder ved overgangsalderen (kontinuerlig) og varigheden af ​​hormonbehandling (kontinuerlig).

En yderligere følsomhedsanalyse blev udført ved at udelukke de første 5 år af follow-up.

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Resultater

Under en median opfølgning på 11,5 år, 1.035 kvinder blev diagnosticeret med hændelse epitelial ovariecancer (92,9% i æggestokkene, 3,6% æggeleder, og 3,5% peritoneale kræft).

i forhold til kvinder, der aldrig har haft en abort, kvinder med flere aborter (≥2) var lidt ældre, havde højere krop mass index, var mere tilbøjelige til at være postmenopausal, mindre tilbøjelige til at have haft en fuld sigt graviditet, mindre tilbøjelige til at have anvendt oral prævention, og mere tilbøjelige til at have brugt hormonbehandling (tabel 1). Disse forskelle var større for kvinder med fire eller flere aborter. Sammenlignet med kvinder, der aldrig havde haft en provokeret abort, kvinder, der havde haft fire eller flere provokerede aborter var lidt ældre, havde en lavere BMI, var mere tilbøjelige til at være postmenopausal, mindre tilbøjelige til at have anvendt oral prævention, og mere tilbøjelige til at har brugt hormonbehandling (tabel 1).

Vi observerede ingen sammenhæng mellem nogensinde at have haft en ufuldstændig graviditet eller have haft en ufuldstændig graviditet og risiko for kræft i æggestokkene, i forhold til aldrig at have haft en ufuldstændig graviditet (tabel 2 ). Men kvinder med 4 eller flere delvis opbyggede graviditeter havde en signifikant højere risiko (HR

≥4vs.0: 1,74, 95% CI: 1,20-2,70; antal sager i denne kategori: n = 23). Når antallet af ufuldstændige graviditeter var opdelt i aborter og induceret aborter, kvinder med en historie af ≥4 aborter havde en statistisk signifikant 2-fold øget risiko (HR: 1,99, 95% CI: 1,06-3,73; antallet af tilfælde i denne kategori : n = 10), selv om dette skøn er baseret på et lille antal sager. Ingen forening blev observeret for kvinder, der havde kun én abort. Resultaterne var stærkere blandt kvinder, der var postmenopausale ved baseline (HR

≥4vs.0: 2,35, 95% CI: 1,16-4,77; antal sager i denne kategori: n = 8). Der blev ikke observeret nogen væsentlige forskelle, når begrænse analyser til stadigt gravide og når stratificering efter alder ved første graviditet ( 30 vs. ≥30 år resultater ikke vist). For at forhindre omvendt årsagssammenhæng vi foretaget en yderligere følsomhedsanalyse (alle menopausale stater inkluderet), som vi udelukkede de første 5 år af follow-up (9.343 kvinder undtaget). Dette resulterede i en stærkere association (HR

≥4vs.0 2,25, 95% CI: 1,06-4,79; antallet af tilfælde i denne kategori: n = 7).

Flere inducerede aborter var ikke signifikant associeret med epitelial ovariecancer risiko (tabel 2 HR

≥4vs.0: 1,46, 95% CI: 0,68-3,14; antal sager i denne kategori: n = 7).

diskussion

i dette store prospektive kohorteundersøgelse, vi observerede en 2-fold øget risiko for epitelial kræft i æggestokkene blandt kvinder med 4 af flere aborter.

dette er den første prospektive undersøgelse, der undersøgte sammenslutning af flere aborter med livmoderhalskræft. De fleste undersøgelser case-kontrol kun undersøgt nogensinde versus aldrig haft en spontan abort og ikke observere en [5] forening. Kun én undersøgelse undersøgte ≥3 aborter og ingen af ​​undersøgelserne undersøgte ≥ 4 aborter [5]. Desuden blev disse undersøgelser generelt underdimensioneret. Resultaterne af vores undersøgelse tyder på, at en forening kan være til stede kun for kvinder med flere aborter, som er tilbøjelige til at have en mere udtalt klynge af ætiologiske faktorer, der fører til tilbagevendende begivenheder. Som ætiologien af ​​gentagen abort selv er ikke fuldt forstået, er det vanskeligt at diskutere plausible mekanismer bag den observerede associering i denne undersøgelse. Kvinder, der oplever flere aborter kan have en underliggende patologi, der prædisponerer dem for ovariecancer samt. En mulig mekanisme bag denne forening kan være en endokrinopati, såsom lutealfasen mangel, som er karakteriseret ved utilstrækkelig corpus luteum progesteron produktion resulterer i progesteron mangel [9] – [11]. Progesteron menes at spille en vigtig beskyttende rolle i æggestokkræft ætiologi [12], [13]. Faktorer relateret til en mangel på progesteron har konsekvent vist sig at øge ovariecancer risiko [12] – [13]. Imidlertid er forekomsten af ​​lutealfasen mangel i tilbagevendende abort skønnes kun at være 10-28% [10], således dette ville kun forklare en del af foreningen. Det er vigtigt at bemærke, at alle mulige mekanismer diskuteres her, er der er behov for spekulative og yderligere forskning til fuldt ud at forstå denne forening.

På linje med de fleste undersøgelser, vi observeret nogen overordnet sammenhæng mellem provokerede aborter og æggestokkene kræftrisiko, mens to studier rapporterede en reduceret risiko [5]. Dog skal vores resultat fortolkes med forsigtighed af flere grunde. Det er blevet vist, at provokerede aborter er ofte under- eller fejlrapporteres [14] – [16], og det kunne være, at kvinder, der gennemgik kirurgisk udskrabning for abort eller andre medicinske indikationer fejlrapporteres denne abort som en provokeret abort. På den anden side, i mange lande provokeret abort er ulovligt, og det kan også føre til underrapportering.

Vores resultater tyder på, at aborter og provokerede aborter kan have forskellige virkninger på æggestokkene kræftrisiko og derfor ved at undersøge sammenhængen mellem ufuldstændige graviditeter og risiko for kræft i æggestokkene kan sløre nogen reel forening.

En væsentlig styrke i dette store kohorte undersøgelse er den potentielle design, med detaljeret eksponering og kovariat vurdering, inden diagnosen. En begrænsning af vores undersøgelse er det relativt lille antal sager i de øverste kategorier af ufuldstændige graviditeter. Derudover ved vi ikke, hvor uge af graviditeten abort eller provokeret abort indtraf. Aborter oftest opstå under 6. til 12. svangerskabsuge og vores resultater, derfor er mest sandsynligt drevet af disse tidlige graviditeter. Vi har ikke været i stand til at gennemgå medicinske diagrammer til at bekræfte en kvinders selvrapportering for abort /provokeret abort. Men virker mere sandsynligt end over-rapportering underrapportering. Hvis vi virkelig har savnet nogle aborter eller aborter, vil dette medføre ikke-differentieret misklassifikation da data om abort blev indsamlet før kræftdiagnose. Resultatet ville være en svækkelse af de risikoestimater. En yderligere begrænsning af vores undersøgelse er, at information om abort blev opsamlet ved baseline kun. Blandt præmenopausale kvinder disse oplysninger kan derfor være ufuldstændig, hvilket igen kan føre til en svækkelse af foreningen. Blandt postmenopausale kvinder, for hvem disse data var fuldstændige, ja, vi observerede en stærkere forbindelse mellem flere aborter og ovariecancer risiko.

Som konklusion vores resultater tyder på, at flere aborter er forbundet med en øget risiko for epitelial ovariecancer kræft. Da dette er den første prospektive undersøgelse, der blev observeret denne forening, er behov for flere undersøgelser for at bekræfte eller bestride vores resultater.