PLoS ONE: Betydningen af ​​Exo1 K589E Polymorfi om kræft Følsomhed: Beviser Baseret på en Meta-Analysis

Abstrakt

exonuclease1 (

Exo1

) gen er et centralt element i mismatch repair ( MMR) ved resektion den beskadigede streng, som er den eneste exonuklease involveret i humane MMR-system. Genproduktet er et medlem af RAD2 nuklease familie og funktioner i DNA-replikation, reparation og rekombination. Men om

Exo1

er påkrævet for at aktivere MMR-afhængige DNA-skade respons (DDR) er fortsat ukendt, konklusionerne fra

Exo1

polymorfier om kræft modtagelighed undersøgelser var ikke konsekvent. Vi foretaget en metaanalyse af 7 case-kontrol undersøgelser for at klarlægge sammenhængen mellem

Exo1

K589E polymorfi og kræftrisiko. Samlet set en signifikant association af

Exo1

K589E polymorfi med kræftrisiko i alle genetiske modeller (Lys vs Glu: OR = 1,51, 95% CI: 1,39-1,99,

P

0,01 ; Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,43, 95% CI: 1,28-1,60,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,45, 95% CI: 1.90- 3.17,

P

0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,53, 95% CI: 1,38-1,71,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,27, 95% CI: 1,79-2,89,

P

0,01). I den stratificerede analyse af etnicitet, sås signifikant øget risiko i asiatiske befolkning (Lys vs Glu: OR = 1,53, 95% CI: 1,39-1,69,

P

0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu : OR = 1,50, 95% CI: 1,34-1,69,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,48, 95% CI: 1,84-3,34,

P

0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,58, 95% CI: 1,41-1,78,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,18, 95% CI: 1,62-2,93,

P

0,01). Undergruppe analyse baseret på rygning foreslog

Exo1

K589E polymorfi tillagt betydelig risiko blandt rygere (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,16, 95% CI: 1,77-2,63,

P

0,01), men ikke i ikke-rygere (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 0,89, 95% CI: 0,64-1,24,

P

= 0,50). Afslutningsvis

Exo1

K589E Lys allel kan anvendes som en ny biomarkør for kræft modtagelighed, især hos rygere

Henvisning:. Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X Zhao X (2014) Betydningen af ​​

Exo1

K589E Polymorfi om kræft Følsomhed: Beviser Baseret på en meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e96764. doi: 10,1371 /journal.pone.0096764

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: Marts 10, 2014 Accepteret: April 7, 2014; Udgivet: 8. maj 2014

Copyright: © 2014 Duan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle data er inkluderet i manuskriptet

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af Folkerepublikken Kina National Natural Science Foundation of China (nr 81.202.278), og Program for Videnskab og Teknologi Innovation Talents i universiteterne i Henan-provinsen (nr 2010HASTIT027), og Excellent Youth Foundation of He’nan Videnskabelige Komité (nr 124.100.510.007). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er den hyppigste dødsårsag i økonomisk udviklede lande og den næststørste årsag til dødsfald i udviklingslandene [1]. I USA, en fjerde dødsfald skyldes cancer [2]. Byrden af ​​kræft er stigende i økonomisk udviklingslandene som følge af befolkningens aldring og vækst samt i stigende grad en vedtagelse af cancer-associerede livsstilsvalg herunder rygning. Primære forebyggelsesstrategier sigter mod at reducere forekomsten, tidlig påvisning som subklinisk kræfttilfælde opdages, hvilket øger chancen for helbredelse af patienter tidligt stadie eller forlænger deres overlevelse. Men de fleste kræftformer er vanskelig at opdage på deres tidlige fase, er der et akut behov for nye markører til at identificere højrisiko populationer samt nye strategier for tidlig påvisning. Nu er mekanismen for carcinogenese dårligt forstået. Det er blevet foreslået, at modtagelighed gener kombinerer med miljømæssige faktorer kan være vigtige i udviklingen af ​​kræft [3], [4].

Individuel variation i genetiske baggrunde kan igen resultere i forskellige konsekvenser efter den miljømæssige eksponering og kan i sidste ende bestemme kræftrisikoen. DNA reparation gener danner et komplekst netværk, der beskytter genomet integritet fra endogen og exogen skader [5]. Når DNA-skade ikke er repareret og inducerer ikke apoptotisk eliminering af cellen, DNA defekter ophobes og formeres gennem cellen afkom, og endelig kan der forekomme cancer [6], [7]. Individuelle variationer i DNA-reparation kapacitet på grund af tilstedeværelsen af ​​polymorfismer i DNA-reparation-relaterede gener kan forklare nogle kræft modtagelighed i den almindelige befolkning [8], [9]. Genetiske polymorfier af DNA reparation gener er blevet rapporteret til at bestemme følsomheden til flere kræftformer [10] – [15].

exonuclease1 (

Exo1

) genet, placeret på kromosom 1q42-43, indeholder en utranslateret exon efterfulgt af 13 kodende exoner og koder for et 846 aminosyrer langt protein [16], [17]. Genproduktet er et medlem af RAD2 nuklease familie og funktioner i DNA-replikation, reparation og rekombination [18].

Exo1

er et centralt element i mismatch repair (MMR) ved resektion den beskadigede streng imidlertid, om Exo1 er forpligtet til at MFR-afhængige DNA-skade respons (DDR) forbliver ukendt [19]. Konklusionerne fra

Exo1

polymorfier om kræft modtagelighed studier forbliver inkonsekvent, som er delvist tilskrives heterogenitet af kræft undertype, små stikprøver, og etnicitet af patienterne.

A guanin ( G) /adenin (a) fælles enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) ved første position af codon 589 i exon 13 i

Exo

1 (dbSNP ID: rs 1047840), hvilket resulterer i substitution af en glutaminsyre (Glu , E) rest (GAG) med lysin (Lys, K) rest (AAG) (også betegnet

Exo1

K589E) i exon splejsning forstærker (ESE), er blevet foreslået at påvirke produkterne af

Exo1

mRNA. For yderligere at afgøre, om der er en sammenslutning af

Exo1

K589E med risiko for at udvikle kræft, en omfattende gennemgang og analyse af offentliggjorte data fra forskellige undersøgelser er nødvendig.

I den foreliggende undersøgelse, vi har grundigt gennemgået litteratur og udførte en meta-analyse baseret på alle støtteberettigede case-kontrol offentliggjorte data til at vurdere sammenhængen mellem

Exo1

K589E polymorfier og kræft modtagelighed.

Materialer og Metoder

Identifikation af de støtteberettigede undersøgelser

En omfattende litteratursøgning blev foretaget ved hjælp af PubMed, Springer, Elsevier, CNKI (kinesisk), og Wanfang (kinesisk) Digitale Afhandlinger Databaser for relevante artikler offentliggjort på engelsk og kinesisk op til december 2013 nøgleordene ‘K589E /rs1047840’, ‘

Exo1

polymorfi “, og” kræft “. Den fulde ordlyd af kandidatlandene artikler blev undersøgt nøje for at fastslå, om de indrømmes med inklusionskriterierne for metaanalysen. Inklusionskriterierne var som følger: 1) om

Exo1

K589E polymorfi og kræftrisiko, 2) fra en case-kontrol designet studie, 3) tilstrækkelige publicerede data til estimering af en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI), og 4) genotypefrekvenser rådighed.

de undersøgelser, hvor genotypen af ​​kontrol for en bestemt polymorfi ikke var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev udelukket fra analysen af ​​dette polymorfi.

Dataudtræk

data blev udtrukket uafhængigt af to efterforskere. For modstridende evalueringer, blev der indgået en aftale følgende diskussion. Hvis de ikke kunne nå til enighed, blev den tredje investigator konsulteres for at løse striden, og en endelig beslutning blev taget ved afstemning

Følgende variabler blev udvundet fra hver undersøgelse hvis det foreligger:. Første forfatters navn, udgivelsesår , kræft type, oprindelsesland, etnicitet, studiedesign, genotype distributioner, og HWE kontrol hhv. Forskellige etnicitet nedkørsler blev kategoriseret som asiatisk eller kaukasisk. Undersøgelse design blev stratificeret i hospitalet-baserede studier og population-based study. Hvis original genotype frekvens data var tilgængelige i relevante artikler, blev en anmodning om yderligere data sendes til den tilsvarende forfatter.

Statistisk analyse

Analyserne blev udført i anmeldelse manager 5.0. De risici (periferi) af kræft forbundet med

Exo1

K589E polymorfi blev beregnet direkte fra oplysningerne i de støtteberettigede studier. ELLER svarende til 95% CI blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem

Exo1

K589E polymorfi og kræft. De samlede yderste periferi blev udført for allel sammenligning (Lys vs Glu), heterozygot sammenligning (Glu /Lys vs Glu /Glu) og homozygote sammenligning (Lys /Lys vs Glu /Glu), dominant model (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu), recessiv model (Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys), hhv. Desuden blev studier stratificeret efter etnicitet (asiatisk, kaukasisk) og rygning status.

Vi vurderede afgang fra HWE for kontrolgruppen i hver undersøgelse ved hjælp af Pearsons goodness-of-fit

χ

2

test med 1 frihedsgrad.

heterogenitet metaanalyse refererer til variationen i undersøgelsens resultater mellem forskellige undersøgelser. Mellem-studie heterogenitet blev evalueret med en

χ

2

baserede Q-test blandt de undersøgelser [20]. Heterogenitet blev betragtet som signifikant, når

P 0,05

. I tilfælde af ingen signifikant heterogenitet, punktestimater og 95% blev CI estimeres ved anvendelse af fixed effect model (Mantel-Haenszel), ellers var tilfældige effekter model (DerSimonian Laird) ansat [21], [22]. Betydningen af ​​samlede odds ratio (OR) blev bestemt ved Z-test. Hvis der var en betydelig heterogenitet blandt inkluderede studier, vil kilderne til heterogenitet udforskes ved hjælp meta regression i Stata-version 12.0 (https://www.stata.com).

For at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, en -vejs følsomhedsanalyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, hvor en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af ​​de enkelte datasæt til den poolede OR. Publikationen skævhed blev diagnosticeret ved hjælp af omvendte tragt plots, Begg test og Egger test af Stata 12.0.

statistiske test som nærværende analyse blev betragtet som signifikante, når den tilsvarende nul-hypotese sandsynlighed var

P

. 0,05

Resultater

Undersøgelse egenskaber

i alt 8 publikationer mødte inklusionskriterierne [23] – [30], som opsummeret i tabel 1 ( udvælgelsesprocessen undersøgelse blev vist i figur 1). I en artikel [24], genotype af kontrol for en bestemt polymorfisme var ikke i overensstemmelse med HWE derfor blev det udelukket fra analysen. Således blev i alt 7 undersøgelser inklusive 2.951 tilfælde og 3.101 kontroller anvendes i meta-analysen. Alle undersøgelser var case-kontrol studier, herunder 7 undersøgelser af 7 kræftformer. Der var 5 studier af asiatisk efterkommer og 2 af kaukasisk efterkommer. En klassisk PCR-RFLP-assayet blev anvendt i 6 ud af 7 undersøgelser. En undersøgelse blev gentaget tilfældigt en del af prøverne som kvalitetskontrol, mens genotype.

Kvantitativ syntese

De vigtigste resultater af denne meta-analyse og heterogenitet testen blev vist i tabel 2 (figur 2). Vi analyserede først foreningen i den samlede population. Så for at få den nøjagtige konsekvens af forholdet mellem

Exo1

K589E polymorfi og kræft modtagelighed, stratificerede analyser fra etnicitet og rygning status blev udført. Når Q-test af heterogenitet ikke var signifikant, vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller. De tilfældige effekt modeller blev gennemført, da vi har registreret signifikant mellem-studie heterogenitet.

De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen egenvægt. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI.

I den samlede analyse, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem

Exo1

K589E polymorfi og kræftrisiko i alle genetiske modeller (Lys vs Glu: OR = 1,51, 95% CI: 1,39-1,99,

P

0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,43, 95% CI: 1,28-1,60,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,45, 95% CI: 1,90-3,17,

P

0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,53, 95% CI: 1,38-1,71,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,27, 95% CI: 1,79-2,89,

P

. 0,01)

Yderligere lagdeling analyse af etnicitet, viste resultaterne, at

Exo1

K589E polymorfi var signifikant forbundet med kræft risiko (tabel 3, figur 3). Samlet set individer bærer Lys allel havde en subtilt øget kræftrisiko blandt asiatiske befolkning (Lys vs Glu: OR = 1,53, 95% CI: 1,39-1,69,

P

0,01; Glu /Lys vs Glu /Glu : OR = 1,50, 95% CI: 1,34-1,69,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,48, 95% CI: 1,84-3,34,

P

0,01; Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 1,58, 95% CI: 1,41-1,78,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys: OR = 2,18, 95% CI: 1,62-2,93,

P

0,01). I kaukasisk population,

Exo1

K589E polymorfi var signifikant associeret med en øget risiko i allel kontrast, homozygot sammenligning og recessive model (Lys vs Glu: OR = 1,43, 95% CI: 1,14-1,79,

P

0,01; Lys /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,37, 95% CI: 1,44-3,97,

P

0,01; Glu /Glu vs Glu /Lys + Lys /Lys : OR = 2,48, 95% CI: 1,64-3,75,

P

0,01)

de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI.. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen egenvægt. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI.

Undergruppe analyse blev også stratificeret af rygning status.

Exo1

K589E polymorfi var signifikant associeret med en øget risiko for kræft hos rygere (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 2,16, 95% CI: 1,77-2,63,

P

0,01), men ingen sammenhæng blev observeret hos ikke-rygere (Lys /Lys + Glu /Lys vs Glu /Glu: OR = 0,89, 95% CI: 0,64-1,24,

P

= 0,50) .

Evaluering af publikationsbias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af de foreliggende litteratur. Formen af ​​tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri i alle sammenligning modeller (figur 4). Derefter blev den Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri (tabel 4).

Følsomhedsanalyse

En enkelt undersøgelse er involveret i meta-analyse slettet hver gang for at afspejle indflydelsen af ​​individuelle data-sæt til de poolede yderste periferi, og de tilsvarende puljede yderste periferi blev ikke væsentligt ændret, hvilket indikerer, at vores resultater var statistisk robust (data ikke vist).

diskussion

Exo1

er medlem af RAD2 familien af ​​nukleaser og besidder 5 ’til 3′ dobbeltstrenget DNA (dsDNA) exonuklease og 5′-flap endonuclease aktiviteter og funktioner i en række vigtige cellulære veje, herunder DNA-reparation, replikation, rekombination, og telomer integritet [31]. Blandt DNA-reparationssystem,

Exo1

er den eneste exonuklease involveret i humane MMR-system, en af ​​de store roller er MFR system, som er ansvarlig for korrektion af fejlparringer mellem baser og lille insertion eller deletion loops [32] , [33]. Selv om mange SNPs i

NQO1, CYP1A1, ERCC4, EXO1, MSH2, XRCC1

og

hOGG1

er blevet identificeret, kun nogle af dem er blevet grundigt undersøgt i epidemiologiske undersøgelser [34], SNPs for som potentiel funktionel beviser i udvikling, progression og metastase af kræft forbliver ukendt, især for

Exo1

gen.

i den foreliggende undersøgelse, vi blev først analyseret sammenslutningen af ​​

Exo1

K589E for kræft fra 7 studier. De samlede resultater viste, at

Exo1

K589E Lys allel var forbundet med en øget risiko for at udvikle kræft. Blandt asiatiske befolkning,

Exo1

K589E polymorfi var signifikant associeret med en øget risiko for kræft i alle genetiske modeller, men ikke i den kaukasiske befolkning, dette foreslog, at en mulig etnisk forskel i den genetiske baggrund. Undergruppe analyse blev stratificeret af rygning status,

Exo1

K589E polymorfi var signifikant associeret med en øget kræftrisiko hos rygere, men ikke signifikant sammenhæng blev observeret hos ikke-rygere. Den rimelige forklaring er cigaretrygning, en velkendt oprindelse DNA-skader, frigiver mange DNA skader inducere åndedrætsorganerne og forårsager DNA skader på cellerne. Derfor mennesker, der har høj risiko genetisk variant, såsom Lys allel af K589E, og også rygevaner, den kombinerede effekt af genetiske og miljømæssige faktorer vil synergistisk øge deres kræft modtagelighed.

Selvom metaanalyse er robust, vores undersøgelse har stadig nogle begrænsninger. For det første begrænsede mangler tilstrækkelig anerkendt studier vores videre stratificeret analyse på typer af kræft. For det andet, for hver udvalgt case-kontrol undersøgelse, vores resultater var baseret på ukorrigerede skøn, hvorimod kunne udføres en mere præcis analyse, hvis individuelle data var til rådighed. For det tredje, mangel på de originale data af de gennemgåede studier begrænset vores yderligere evaluering af potentielle interaktioner, fordi samspillet mellem gen-til-gen og gen-til-miljø kan modulere kræftrisikoen. For det fjerde, selv om alle berettigede undersøgelser blev opsummeret, kan den relativt lille stikprøve undersøgelser medføre reduceret statistisk styrke, når stratificeret i henhold til etnicitet og rygning status.

Sammenfattende denne meta-analyse foreslog, at

Exo1

K589E polymorfi var signifikant forbundet med øget risiko for kræft, især hos rygere. Er dog behov for yderligere veldesignede studier i stor kohorte af forskellig etnisk oprindelse og kræftformer før anvendelsen af ​​

Exo1

K589E polymorfi som kræft biomarkør i kliniske omgivelser og detektion tidlig kræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0096764.s001

(DOC)

Tak

Vi takker alle de mennesker, der giver hjælp til dette studere. Vi sætter pris på Prof. Kaijuan Wang, Henan Key Laboratory of Tumor Epidemiologi, Zhengzhou, Henan, Kina, for hendes kritisk gennemgang og videnskabelig redigering af manuskriptet og konstruktive kommentarer.