PLoS ONE: antioxidant, MnTE-2-PYP, Forhindrer bivirkninger afholdt af prostatakræft Irradiation

Abstrakt

Prostatakræft er den mest almindeligt diagnosticeret kræft, med en anslået 240.000 nye tilfælde indberettet årligt i Forenede Stater. På grund af tidlig påvisning og fremskridt i terapier, vil mere end 90% af patienterne overlever 10 år efter diagnose og behandling. Stråling er en behandlingsmulighed ofte anvendes til behandling lokaliseret sygdom; Men mens stråling er meget effektivt til at dræbe tumorceller, der normalt væv beskadiges samt. Potentielle bivirkninger som følge af prostatakræft-relaterede stråleterapi indbefatter tarm inflammation, erektil dysfunktion, urinrørsforsnævring, rektal blødning og inkontinens. I øjeblikket understøtter strålebehandling for prostatakræft ikke omfatte administration af terapeutiske midler til at reducere disse bivirkninger og beskytte normale væv mod stråling-induceret skade. I den aktuelle undersøgelse viser vi, at den lille molekylvægt antioxidant, MnTE-2-PYP, beskytter normale væv fra strålingsinduceret skade i underlivet i rotter. Specifikt MnTE-2-PYP beskyttet hud, prostata og testikler fra strålingsinduceret skade. MnTE-2-PYP også beskyttet mod erektil dysfunktion, et vedvarende problem, uanset hvilken type af stråling teknikker, der anvendes, fordi penis neurovaskulære bundter lå i de perifere zoner af prostata, hvor de fleste prostatakræft bor. Baseret på tidligere undersøgelser, der viser, at MnTE-2-PYP, i kombination med strålebehandling, reducerer subkutan tumorvækst yderligere, mener vi, at MnTE-2-PYP betegner en fremragende radiobeskyttelsesmiddel i kombination stråleterapi for cancer i almindelighed og specifikt for prostatakræft.

Henvisning: Oberley-Deegan RE, Steffan JJ, Rove KO, Pate KM, Weaver MW, Spasojevic I, et al. (2012) The Antioxidant, MnTE-2-PYP, Forhindrer bivirkninger afholdt af prostatakræft bestråling. PLoS ONE 7 (9): e44178. doi: 10,1371 /journal.pone.0044178

Redaktør: Irina Agoulnik, Florida International University, USA

Modtaget: Juni 29, 2012; Accepteret: August 2, 2012; Udgivet 12. september, 2012 |

Copyright: © Oberley-Deegan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af det amerikanske forsvarsministerium Award United States Army Medical Research og Materiel CommandUSAMRMC forslag # 07355003 (JC) og gennem University of Colorado Akademisk Berigelse Funds (HK). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft er den anden mest almindelige form for kræft for mænd i de vestlige lande [1]. Strålebehandling anvendes rutinemæssigt til behandling af prostatacancer hos mænd [2]. Selvom stråling effektivt dræber prostata tumorceller, det også uforvarende skader omkringliggende væv. Langsigtede komplikationer fra strålebehandling rettet til prostata regionen er tarm og rektal væg skader, lavere urinvejssymptomer, såsom hastende og frekvens, erektil dysfunktion, urinrørsforsnævring, og inkontinens [3], [4]. Denne skade kan opstå når som helst under strålebehandling og er blevet rapporteret år efter behandling [5]. Når skaden af ​​normalt væv begynder, er det sædvanligvis progressiv og irreversibel. Et vedvarende problem efter højdosis stråling er progressiv erektil dysfunktion. Faktisk har en nylig rapport ved hjælp af PROSTQA (prostatakræft Outcomes og Tilfredshed med behandling Quality Assessment) kohorte af patienter vist, at 63% af patienter, der fik ekstern strålebehandling og 57% af patienter, der fik brachyterapi rapporterede erektil dysfunktion to år efter behandlingen. Årsagen ligger i det faktum, at neurovaskulære bundter, der er involveret i erektil proces ligger primært i de perifere områder, hvor de fleste prostatakræft bor. Fordi folk lever længere efter behandling af kræft, er strålebehandling-induceret livskvalitet svækkelser bliver stadig vigtigere at tage fat.

Selv om de nøjagtige mekanismer bag stråling-induceret skade af den sunde, omkringliggende væv ikke er kendt, mange undersøgelser implicerer frie radikaler som årsag til stråling-induceret vævsskade [6]. Efter bestråling af normale væv, er en akut inflammatorisk reaktion efterfulgt af en kronisk inflammatorisk /sårheling respons. Den irreversible vævsskader forbundet med stråling er forårsaget af den kroniske inflammatoriske reaktion [7]. En række undersøgelser har impliceret oxidativt stress som kørsel både akut og kronisk inflammation forbundet med strålingsinduceret vævsbeskadigelse [7]. Konkret Kimura

et al.

Har for nylig vist reaktive ilt arter (ROS) som en vigtig drivkraft for erektil dysfunktion fremkaldt ved bestråling [8], [9]. Anvendelsen af ​​antioxidanter, molekyler, der fjerner frie radikaler, i kombination med strålebehandling bør minimere strålingsinduceret skade på normalt væv

MnTE-2-PYP (kemisk navn:. Mangan (III)

meso

-Tetrakis- (N-methylpyridinium-2-yl) porphyrin) er en potent, lille molekylvægt antioxidant, der bekæmper en række frie radikaler, herunder superoxid, hydrogenperoxid, lipidperoxider og peroxynitrit [10], [11] [12], [13], [14]. MnTE-2-PYP reducerer inflammation og skade i en række forskellige modeller, herunder bleomycin og lipopolysaccharid eksponering [15], [16]. En måde MnTE-2-PYP reducerer inflammation er ved at inhibere NF-KB-signalering ved at ændre redox miljøet omkring transkriptionsfaktoren [16]. Det menes, at MnTE-2-PYP er i stand til at påvirke en så bred vifte af forskellige sygdomstilstande gennem sin evne til at ændre celle signalveje. Dens kemi, virkningsmekanisme, biotilgængelighed og terapeutiske anvendelser, samt dens Mn porphyrin analoger er for nylig blevet revideret [17], [18].

For nylig MnTE-2-PYP har vist sig at forebygge strålingsinduceret vævsbeskadigelse. Antioxidanten forhindrer skader på fotoreceptorer og retinale kapillærer fra øjet bestråling og tilsvarende forhindrer strålingsinduceret beskadigelse af lungen [19], [20]. Men for at en lægemiddel, der skal anvendes som en potentiel radiobeskyttelsesmiddel cancerpatienter, er det bydende nødvendigt, at lægemidlet ikke beskytter tumorcellerne fra skade forårsaget af bestråling. Gridley

et al.

Har vist, at prostatatumorer hos mus behandlet med en kombination af stråling og MnTE-2-PYP, voksede langsommere end tumorer behandlet med stråling alene [21]. Derfor er disse tidligere data antyder, at MnTE-2-PYP beskytter normale væv fra strålingsinduceret skade, men beskytter ikke tumorceller fra strålingsinduceret død.

Vi hypotese, at MnTE-2-PYP ville beskytte urogenitale system fra skader i forbindelse med bækken bestråling. For at teste denne hypotese, vi udsatte rotter for fraktioneret bestråling af bækkenpartiet med og uden MnTE-2-PYP administration. Vi høstede dyr 12 uger efter bestråling og fandt, at MnTE-2-PYP beskyttet struktur og funktion af organer udsat for stråling. Specifikt MnTE-2-PYP beskyttet hud, prostata, testikler og penis væv fra bestråling-induceret skade og forhindrede tab af erektil funktion forårsaget af strålebehandling. Vi spekulere at MnTE-2-PYP kunne være en stærk radiobeskyttelsesmiddel når det administreres med prostatakræft strålebehandling i mennesker til yderligere at minimere langsigtede tarm og urin skade samt bevare erektil funktion.

Materialer og metoder

Forsøgsdyr

Sprague-Dawley-rotter (100-150 g, 4-6 uger i alder) fra enten Jackson eller Harlan Laboratories blev anvendt i denne undersøgelse. Rotter blev opstaldet på enten University of Colorado Anschutz Medical Campus eller National Jewish Health og givet en konstant forsyning af mad og vand. Denne undersøgelse blev udført i nøje overensstemmelse med anbefalingerne fra Guide til Pleje og anvendelse af forsøgsdyr af National Institutes of Health. Alle behandlinger og procedurer blev godkendt af de institutionelle dyr pleje og brug udvalg på de to institutioner (NJH # AS2700-05-12, UCAMC # 68.810 (10) 1E).

Behandling grupper og eksperimenterende design

Dyr blev vilkårligt inddelt i 4 grupper (8 rotter per gruppe): 1) PBS injiceret med nogen bestråling, 2) MnTE-2-PYP injiceret med ingen bestråling, 3) PBS injiceret med bestråling, og 4) MnTE-2 -PyP injiceret med bestråling. Det eksperimentelle design er illustreret i figur 1. Kort beskrevet blev dyr injiceret med MnTE-2-PYP (5 mg /kg) eller PBS 24 timer før starten af ​​stråling. Rotter blev bestrålet i 5 sekventielle dage med 7,5 Gy /dag i den nederste bækkenpartiet. Denne bestråling ordning blev valgt, fordi det efterligner en bestråling ordning, at en patient undergår prostatakræft terapi ville forpligte sig til at udrydde prostata tumor [22]. MnTE-2-PYP (2,5 mg /kg) eller PBS blev administreret hver anden dag i de følgende to uger. Dyrene blev derefter indgivet MnTE-2-PYP (5 mg /kg) eller PBS gang om ugen indtil 12 uger efter bestråling. rotter vægte og stråling-induceret hudskader Den blev dokumenteret en gang om ugen. Ved 12 ugers tidspunktet blev erektile funktion af rotterne tilgås og væv (prostata og penis) blev høstet fra dyrene. Dette forsøg blev gentaget en gang med de samme grupper og tidspunkter. Salg

Rotter modtog 5 på hinanden følgende strålingsdoser på 7,5 Gy til den nedre del af maven. Rotter blev injiceret i.p. med MnTE-2-PYP eller PBS som en kontrol gennem hele undersøgelsen som angivet. Dyr blev høstet 12 uger efter bestråling. Der var fire dyr i hver gruppe, og eksperimentet blev gentaget en gang.

MnTE-2-PYP behandling

MnTE-2-PYP blev syntetiseret af Ricerca Biosciences, LLC. Concord, OH, USA. MnTE-2-PYP blev opløst i PBS og injiceret (100 pi) intraperitonealt (i.p.) på 2,5 eller 5 mg /kg på de ovenfor specificerede tidspunkter. PBS (100 pi) injiceret i.p. blev anvendt som en kontrol.

farmakokinetik MnTE-2-PYP på rotter urogenitale system

Den samme MnTE-2-PYP dosering ordning blev anvendt til farmakokinetisk analyse som blev brugt til det eksperimentelle design med en anden gruppe af dyr. Der var fire grupper af dyr og hver gruppe havde 3 rotter: Gruppe 1) rotter blev høstet 1 uge efter starten af ​​injektioner, var gruppe 2) rotter høstet 2 uger efter starten af ​​injektioner, gruppe 3) rotter blev høstet 12 uger efter starten af ​​injektioner (høstet 7 dage efter den sidste injektion), var gruppe 4) rotter høstet 12 uger + en dag efter begyndelsen af ​​injektioner (høstet 1 dag efter den sidste injektion). Ved hvert tidspunkt, blev leveren, tarmen, prostata, penisvæv og blære indsamlet og lynfrosset. De MnTE-2-PYP koncentrationer blev derefter bestemt af PK /PD Bioanalytical Core Laboratory ved Duke Cancer Institute som tidligere beskrevet [23].

Scoring af hudreaktion bestråling

Dyr var observeret gennem løbet af eksperimentet. De fik en score fra en reaktion skala fra Hall og Giaccia [24]. O = ingen synlig reaktion, 1 = svag erytem, ​​2 = erytem, ​​3 = markeret erytem, ​​4 = fugtig afskalning på mindre end halvdelen af ​​det bestrålede område, 5 = fugtig afskalning af mere end halvdelen af ​​bestrålede område.

Histologi af rotte-urogenitale system

rottevæv (prostata og penis) blev fikseret i 4% paraformaldehyd og indlejret i paraffin. Vævsblokkene blev snittet (5 um tykke), deparafinized i xylen og rehydreret gennem sekventielle trin 100, 95, og 75% ethanol. Snittene blev farvet med hematoxylin og eosin, dehydreres og dækglas monteret. Penisvæv blev også farvet med trichrom (Sigma, St. Louis, MO) til at visualisere fibrose, ifølge fabrikantens protokol.

Immunhistokemi

Immunhistokemi blev udført under anvendelse af standard DAB teknikker (Vector Labs, Burlingame, CA). Paraffinblokke blev snittet, deparafinized, og rehydreret. Antigener blev afsløret med forvarmet antigen hentning i natriumcitratbuffer i 20 minutter og derefter afkølet. H

2O

2 (3%) blev placeret på dias i 5 minutter for at blokere endogene peroxider, efterfulgt af en serum blok i 30 minutter. 8-OHdG primære antistof (Abcam, Cambridge, MA, 5 ug /ml) blev derefter tilsat natten over ved den angivne fortynding. Biotinyleret muse-sekundært antistof (1:200) blev derefter tilsat i 45 minutter. Biotin binding blev forøget ved anvendelse af ABC Elite-metoden i 30 minutter og pletter blev visualiseret med DAB. De væv blev modfarvet med hæmatoxylin, dehydreret og coversliped. De 8-OHdG farvede sektioner blev kvantificeret ved at tage 10 tilfældige billeder af hver prostata sektion. Sektionerne blev scoret blindt, og nukleare farvning blev talt som en positiv 8-OHdG farvet celle.

Erektil funktionelt assay

erektil funktionelle assay blev udført i rotter 12 uger efter bestråling, som tidligere beskrevet [25]. Kort fortalt blev rotter bedøvet med natriumpentobarbital før dissektion af underlivet til at finde den cavernous nerve. To rustfri elektroder stål blev anbragt omkring cavernous nerve på den ene side, med den negative elektrode ca 1 mm fra den positive elektrode. Huden overliggende penis blev fjernet, og crura blev dissekeret fri. En 26-gauge nål, der blev forbundet til en tryktransducer og blev indsat i enten højre eller venstre crus. Elektrostimulation blev udført under anvendelse af en stimulator (World Precision Instruments, Sarasota, FL, USA). Stigninger i intrakavernøs pres blev målt og registreret ved hjælp af data-Trax datafangst software (Distributed Design Concepts, Dover, NH, USA).

Resultater

Farmakokinetiske analyse blev udført for at sikre, at der er tilstrækkelige niveauer af MnTE-2-PYP ville nå de urogenitale væv, når det indgives intraperitonealt (ip). Rotter blev underkastet den samme MnTE-2-PYP doseringsskema (figur 1) som dyrene undergår bestråling og væv blev høstet 1 uge, 2 uger, 12 uger og 12 uger + en dag efter starten af ​​lægemiddelindgivelse. Leveren, tarm, prostata, penis, og blærevæv alle indeholdt MnTE-2-PYP på hver gang undersøgt punkt (figur 2). Leveren indeholdt den højeste koncentration af MnTE-2-PYP, hvilket ikke er overraskende, da MnTE-2-PYP vides at ophobes i leveren [23]. Tarmen, prostata, og blære alle havde tilsvarende niveauer af MnTE-2-PYP (~1000 nM) i løbet af den farmakokinetiske analyse. Denne koncentration af MnTE-2-PYP har vist sig at forhindre frie radikaler skader på andre vævstyper, herunder lungen [23], [26]. Penis væv havde de laveste niveauer af MnTE-2-PYP, men var stadig påviselige. Vi konkluderer, at tilstrækkelige niveauer af MnTE-2-PYP er i stand til at nå det urogenitale system, når MnTE-2-PYP indgives ip

Rotter modtog injektioner af MnTE-2-PYP som skitseret i figur 1 og høstet 1 uge, 2 uger, 12 uger og 12 uger og 1 dag efter starten af ​​injektioner. Rotter høstet ved 1 og 2 uger havde ikke modtaget en injektion i 3 dage (3 dage trough). Rotter høstet efter 12 uger, ikke havde fået en indsprøjtning i 7 dage (repræsenterer de laveste niveauer i løbet af ugen) og 12 uger + 1 dag repræsenterer rotter 1 dag efter en injektion (der repræsenterer de højeste niveauer i løbet af ugen). A. Lever. B. tarm. C. Prostata. D. penis væv. E. Blære. MnTE-2-PYP blev detekteret i leveren, tarmen, prostata, penisvæv og blære. Data repræsenterer middelværdien ± standardfejl på middelværdien, n = 3 per tidspunkt.

En kendt bivirkning ved udsættelse for stråling er vægttab. Dyrene blev vejet under hele forsøget (figur 3). Bestrålede rotter mistede i gennemsnit 23,9% mere vægt end ikke-bestrålede rotter. Bestrålede rotter injiceret med MnTE-2-PYP kun tabt 5,9% mere vægt end MnTE-2-PYP injiceret, ikke-bestrålede kontroldyr. De bestrålede rotter, der modtog MnTE-2-PYP tabt signifikant mindre vægt sammenlignet med bestrålede rotter, der ikke modtager MnTE-2-PYP på alle målte tidspunkter (figur 3).

Lodder paa bestrålede dyr igennem hele den eksperiment i forhold til deres respektive ikke-bestrålede grupper. n = 8 rotter per gruppe, stjerne (*) angiver p. 0,05

Under forløbet af eksperimentet blev observeret fænotypiske ændringer mellem behandlingsgrupperne. Epilering blev observeret i den nedre del af bughulen i bestrålede rotter (figur 4A); imidlertid behandling med MnTE-2-PYP markant blokeret epilering i strålingen eksponerede område (figur 4A). Huden PBS injiceret bestrålede rotter havde signifikant mere erythma og fugtig afskalning sammenlignet med huden af ​​bestrålede dyr injiceret med MnTE-2-PYP (figur 4B). Desuden observeredes var en betydelig strålingsinduceret atrofi af rotte testikler ved 12 uger efter bestråling (figur 5). Testiklerne var ~ 40% af størrelsen af ​​ikke-bestrålede testikler. Men vi ikke observere en ændring i testiklerne størrelse i bestrålede rotter modtager MnTE-2-PYP forhold til kontrol, hvilket tyder på, at MnTE-2-PYP beskytter også testiklerne mod stråling-induceret atrofi /skader.

EN. Repræsentative billeder af lavere underliv på 6 uger efter bestråling. Bestråling forårsaget markant epilering, som MnTE-2-PYP beskyttet. B. Bestråling forårsagede erythma og fugtig afskalning i den udsatte hud, der udsættes. Huden af ​​bestrålede rotter injiceret med MnTE-2-PYP, havde betydeligt mindre alvorlige erythma og ingen fugtig afskalning. Disse hudforandringer varet gennem løbet af forsøget, n = 8 rotter per gruppe, stjerne (*) angiver p. 0,05

Stråling forårsaget rotte testiklerne til at skrumpe i størrelse (-60%, PBS RAD) sammenlignet med ikke-bestrålede rotte testikler (Kontrol PBS). Men testikler fra dyr behandlet med MnTE-2-PYP (MnTE-2-PYP RAD) var ikke til at skelne fra ikke-bestrålede testikler.

Ved 12 uger efter strålebehandling, blev histologisk analyse udført på prostata og penis væv. Repræsentative billeder af hematoxylin og eosin-farvning i prostata viser, at MnTE-2-PYP beskyttet prostata epiteliale kirtler fra atrofi og tab af prostataepitelcellelinie arkitektur i de bestrålede rotter (figur 6A). Desuden blev penis væv farvet ved anvendelse Massons trichrom pletten til at karakterisere vævsfibrose. Den trichromfarvning afslørede, at MnTE-2-PYP forhindrede strålingsinduceret tab af glat muskulatur og akkumulering af collagen i penis væv (figur 6B), hvilket antyder, at MnTE-2-PYP beskytter penisvævet fra strålingsinduceret fibrose.

A. Repræsentative billeder af hæmatoxylin /eosin-farvning af prostatavæv (skala bar udgør 5 um). B Repræsentative billeder af Massons trichromfarvning i penis væv (skala nøgne repræsenterer 10 um). Pilene angiver stærk collagen-farvning (blå) og brun farvning betegner muskelfibre.

Erektil dysfunktion er en almindelig bivirkning associeret med prostatacancer strålebehandling. I vores stråling model, observerede vi signifikant reduktion i intrakavernøs tryk i rotte peniser 12 uger efter bestråling sammenlignet med ikke-bestrålede saltopløsningskontroller (figur 7). En reduktion i intrakavernøst tryk er et direkte mål for erektil dysfunktion. Bestrålede rotter mistede 50% af deres intrakavernøs pres; Imidlertid blev de bestrålede rotter, der modtog MnTE-2-PYP fuldstændigt beskyttede mod intrakavernøs tryktab. Således MnTE-2-PYP forhindrer strålingsinduceret udvikle erektil dysfunktion.

intrakavernøst tryk (ICP) blev opnået efter cavernous nervestimulation som en måling af erektil funktion 12 uger efter bestråling. A. Repræsentative trykkurver opnået efter nervestimulation. B. Maksimal ICP opnået efter cavernous nervestimulation. Bestråling forårsagede et signifikant fald i ICP (RAD gruppe) sammenlignet med den ikke-bestrålede gruppe (PBS). MnTE-2-PYP signifikant beskyttet mod bestråling-induceret tab i ICP (MnTE-2-PYP RAD). n = 8 rotter /gruppe, stjerne (*) angiver signifikant forskel fra PBS, p 0,05 og antallet symbolet (#) angiver signifikant forskel fra RAD gruppen, p 0,05

Stråling er. kendt for at forårsage oxidativ stress og 8-hydroxy-2-deoxyguanosin (8-OHdG) er en markør for DNA oxidative skader. Andre har vist, at stråling inducerer 8-OHdG i kerner af påvirkede celler [7]. Vi målte 8-OHdG via immunfarvning i rotte prostata 6 uger post-bestråling. I overensstemmelse med tidligere undersøgelser observerede vi adskillige nukleare positivt farvede celler for 8-OHdG i det bestrålede alene gruppen. Men i nærværelse af MnTE-2-PYP en signifikant reduktion i 8-OHdG farvning blev observeret (figur 8). Således kan MnTE-2-PYP beskytte mod strålings- induceret skade delvis ved at hæmme DNA-oxidativ stress.

Bestråling er en kendt inducer af 8-OHdG, en markør for DNA oxidativ beskadigelse. MnTE-2-PYP væsentligt reduceret 8-OhdG i prostata af bestrålede dyr 6 uger post-bestråling. n = 4 rotter /gruppe, stjerne (*) angiver en signifikant forskel fra RAD gruppen.

Discussion

I denne undersøgelse har vi vist, at MnTE-2-PYP givet ip når det urogenitale system, og er til stede i koncentrationer høje nok til at beskytte det urogenitale system mod oxidativ beskadigelse. Vi viser, at MnTE-2-PYP beskytter mod mange bivirkninger forbundet med prostatacancer strålebehandling. Konkret MnTE-2-PYP reducerer den samlede vægttab, hudskader og testikelatrofi forbundet med lavere abdominal stråling. Endvidere MnTE-2-PYP beskytter normale prostata og penis væv fra bestråling skader. Disse penis væv havde mindre fibrose og prostatavæv viste mindre epithelial atrofi i bestrålede rotter behandlet med MnTE-2-PYP sammenlignet med rotter bestrålede alene. Vigtigt er det, vi også vise, at MnTE-2-PYP kan forhindre stråling-induceret erektil dysfunktion. Således MnTE-2-PYP beskytter en række forskellige væv fra bestråling skader og bevarer funktionen af ​​disse organer samt.

En mekanisme, ved hvilken MnTE-2-PYP kunne være beskytte bestrålede væv mod beskadigelse er ved hæmme ROS i tilskuer væv. I vores undersøgelser, MnTE-2-PYP signifikant inhiberede DNA oxidativ beskadigelse via måling af 8-OHdG i bestrålede rotter. Fordi MnTE-2-PYP er en kendt scavenger af superoxid og hydrogenperoxid, vi spekulere MnTE-2-PYP beskytter DNA’et i bystander væv ved scavenging disse reaktive oxygenarter, som i sidste ende forhindrer fibrose i normale væv.

for at et stof til at være en god radiobeskyttelsesmiddel sammenholdt med cancerbehandling, kan lægemidlet ikke beskytte tumoren fra strålingsinduceret død. Baseret på resultater opnået fra tidligere undersøgelser, MnTE-2-PYP reducerer yderligere vækst af tumorer i nærvær af stråling [21]. Derfor MnTE-2-PYP synes at virke synergistisk med strålebehandling til bekæmpelse prostata tumor og ikke skader eller formindske virkningen af ​​prostata strålebehandling.

I figur 9, præsenterer vi en arbejdshypotese, hvordan MnTE -2-PYP både inhiberer tumorvækst, men beskytter mod normalt væv skader. Den største del af enhver celle er H

2O. Derfor, når ioniserende stråling er rettet mod en tumor, vil det sandsynligvis interagerer med H

2O og producere meget reaktive hydroxylradikal (OH

·). De hydroxylradikalscavengers årsager DNA skader, celledød, og væksthæmning af tumorcellerne og hastighedskonstanten for hydroxyl radikal er ekstremt hurtig, 10

9-10

10 M

-1S

– 1. MnTE-2-PYP er kinetisk for langsom (hastighedskonstant -10

7 M

-1S

-1) til at fjerne hydroxylradikalet, så den initiale direkte bestråling af tumoren ikke vil blive påvirket af MnTE -2-PYP, og på grund af tumorcelledød, vil tumoren krymper.

Vi har vist, at potent antioxidant, MnTE-2-PYP beskytter normale væv fra bestråling-induceret skade. Vi hypotesen, at MnTE-2-PYP kan inhibere skade af sunde bystander væv ved at hæmme inflammation drevet af oxidativt stress. Vi hypotese også, at MnTE-2-PYP har ingen effekt på drab af tumorceller på grund af den manglende evne hos MnTE-2-PYP til at fjerne den skadelige hydroxylradikal frigivelse forårsaget af bestråling. Således kan MnTE-2-PYP beskytte normale væv fra bestråling skader, mens ikke gå på kompromis med evne bestråling til effektivt at dræbe tumorceller

De direkte virkninger af stråling er akut.; Men de fleste af bivirkninger forårsaget af bestråling eksponering forekomme mere langsomt over tid. Denne type sekundær skade betegnes “by-stander effekt” af bestråling skader, hvilket også er vist at blive drevet af frie radikaler [24]. Superoxid (O

2

· -) og hydrogenperoxid (H

2O

2) menes at være de vigtigste drivkræfter i forårsager mere langsigtet inflammation i forbindelse med skader tilskuer væv. Superoxid og hydrogenperoxid er kinetisk meget langsommere virkende end hydroxylradikal; dermed kan MnTE-2-PYP tilstrækkeligt skyllepumpetab begge disse frie radikaler [10], [13]. MnTE-2-PYP er et anti-inflammatorisk middel samt. MnTE-2-PYP kan inhibere NF-KB-signalering i en række forskellige sygdomsmodeller [16], [27]. Gauter-Fleckenstein

et al.

Nylig viste ved en lunge strålebehandling model, MnTE-2-PYP inhiberer inflammation ved at reducere fibrogene cytokin TGF-β [26]. Således har vi postulerer, at MnTE-2-PYP undertrykker oxidativt stress i bystander væv, hvilket reducerer vigtige transkriptionsfaktorer, som driver inflammation (figur 9).

Stråling af prostatatumorer er en meget vellykket metode til behandling af prostata kræft. Da stråling virker så godt at dræbe prostata tumor, kan læger være mistænksom af at bruge lægemidler, der beskytter normale væv fra bestråling skader med frygten for, at tumoren vil blive beskyttet så godt. Men bivirkningerne forårsaget af bestråling af prostatatumorer er en stor bekymring for patienten. Med øget tidlig påvisning og behandling af lokaliseret prostatacancer, kombineret med øget patient levetid, at det er nødvendigt at tage fat kronisk, langsigtede konsekvenser af strålebehandling er stigende. De mest problematiske bivirkninger er faldet tarm funktion, når bækken kræver bestråling (påvirker 10% af mændene, der får prostata bestråling), rektal væg skade og erektil dysfunktion (påvirker op til 63% af personer, der modtager prostata strålebehandling på to år efter behandlingen) [4], [28]. På baggrund af data fra dette studie og kombinationen med tidligere undersøgelser, mener vi, at tilsætning af MnTE-2-PYP med strålebehandling tilstrækkeligt ville beskytte det omgivende normale væv mod skader ud over at styrke tumormæssige effekter.

Afslutningsvis vores data antyder, at antioxidanten, MnTE-2-PYP, er en potent radiobeskyttelsesmiddel og i kombination med prostatacancer bestråling med til at beskytte normale urogenitale væv mod beskadigelse. Vi mener, at denne agent fortjener seriøs opmærksomhed til klinisk udvikling, ikke kun for bækken bestråling, men for steder, hvor strålingen er almindeligt anvendt til behandling af tumorer: GI, brystkasse, hoved og hals områder. Vi mener, at denne forbindelse har potentialet til dramatisk at forbedre livskvaliteten for patienter, strålebehandling for prostatakræft uden at ofre effektivitet af stråling-induceret drab af tumoren.