PLoS ONE: Effekt og sikkerhed af Icotinib hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft tidligere behandlet med kemoterapi: A Single-Arm, Multi-center, forudbestemt Study

Abstrakt

Baggrund

Icotinib er et lille molekyle rettet mod epidermal vækstfaktor receptor tyrosin kinase, der viser ikke-inferiør effekt og bedre sikkerhed sammenligne med gefitinib i tidligere fase III-forsøg. Den foreliggende undersøgelse er designet til yderligere at evaluere effekten og sikkerheden af ​​icotinib hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der tidligere er behandlet med platinbaseret kemoterapi.

Metoder

Patienter med NSCLC skrider efter en eller to linjer af kemoterapi blev indskrevet til at modtage oral icotinib (125 mg tablet, tre gange om dagen). Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse. De sekundære endepunkter omfattede samlet overlevelse, objektive responsrate, tid til progression, livskvalitet og sikkerhed.

Resultater

Fra 16 marts 2010 til den 9. oktober, 2011, 128 patienter fra 15 centre landsdækkende var indskrevet, hvor 124 patienter var tilgængelige for effekt evaluering og 127 patienter var evaluerbare for sikkerhed. Den mediane progressionsfri overlevelse og tid til progression var 5,0 måneder (95% CI 2,9-6,6 m) og 5,4 måneder (95% CI 3,1-7,9 m), hhv. Den objektive responsrate og sygdomsbekæmpelse sats var 25,8% og 67,7% hhv. Median samlet overlevelse oversteg 17,6 måneder (95% CI 14,2 m-NA) i henhold til censurerede data. Yderligere opfølgning af den samlede overlevelse er i gang. De hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger var udslæt (26%, 33/127), diarré (12,6%, 16/127) og forhøjelse af transaminase (15,7%, 20/127).

Konklusioner

generelt denne undersøgelse viste lignende effekt og numerisk bedre sikkerhed, når sammenlignet med i ICOGEN retssag, yderligere bekræftelse af effekten og sikkerheden af ​​icotinib i behandling af patienter med fremskreden NSCLC tidligere er behandlet med kemoterapi.

Trial Registrering

ClinicalTrials.gov NCT02486354

Henvisning: Hu X, Zhang L, Shi Y, Zhou C, Liu X, Wang D, et al. (2015) Effekt og sikkerhed af Icotinib hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft tidligere behandlet med kemoterapi: A Single-Arm, multicenter, fremadrettede undersøgelse. PLoS ONE 10 (11): e0142500. doi: 10,1371 /journal.pone.0142500

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget: Juli 9, 2015; Accepteret: 19 okt 2015; Udgivet: November 24, 2015

Copyright: © 2015 Hu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af Betta Pharmaceuticals Co, Ltd bidragyder forudsat finansiering og organisatorisk støtte og indsamlet dataene, og også støtte i form af løn for forfattere [Fenlai Tan, Yinxiang Wang, og Lieming Ding], er de specifikke roller disse forfattere formuleret i »forfatter bidrag« sektion

konkurrerende interesser:. forfatterne af dette manuskript har følgende konkurrerende interesser: Fenlai Tan, Yinxiang Wang, og Lieming Ding er lønmodtagere medarbejdere i Betta Pharmaceuticals Co, Ltd Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. Alle andre forfattere havde nogen konkurrerende interesser.

Introduktion

Seneste analyse af forekomsten af ​​kræft og dødelighed viste, at lungekræft er den hyppigste årsag til kræft dødsfald både på verdensplan og landsdækkende i Kina, som fremhæver det presserende behov for mere effektive terapeutiske indgreb. [1, 2] Første-line platin-baserede dublet kemoterapi har opnået 1-årige overlevelsesrater på ca. 34%. De målrettede midler såsom gefitinib, erlotinib, og afatinib, har yderligere forbedret resultat for patienter med en chauffør mutation i første linje indstilling med en median PFS omkring 9,5 til 13,1 måneder. [3-6] Andenlinie behandling for avanceret NSCLC inkluderet enkelt docetaxel, pemetrexed, erlotinib, gefitinib med en tumor respons på 6,3-9,1%, og en median PFS på 2.2-6.3 måneder i fravalgt befolkning. [7-9]

Icotinib (Betta Pharmaceuticals Co., Ltd, Hangzhou, Kina) er en potent, oral aktiv, meget selektive EGFR-TKI. [10] En favorabel sikkerhedsprofil blev bemærket i sin fase I og II forsøg, med udslæt og diarré som de mest almindelige bivirkninger. [11, 12] På grundlag af fase III forsøg, blev icotinib godkendt af China Food and Drug Administration (CFDA) som anden- eller tredje-line behandling for fremskreden NSCLC. [13] ICOGEN er et randomiseret, dobbelt-blindt, head-to-head, fase III-forsøg designet til at afgøre, om icotinib er ikke ringere end gefitinib hos patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et platinbaseret kemoterapi regime. I denne undersøgelse, icotinib var ikke ringere end gefitinib med hensyn til progressionsfri overlevelse (HR 0,84, 95% CI 0,67-1,05; median progressionsfri overlevelse 4.6 [3.5-6.3] måneder vs. 3.4 [2.3-3.8] måneder ; p = 0,13). [13] De mest almindelige bivirkninger var udslæt (icotinib vs. gefitinib: 40,5% vs. 49,2%) og diarré (21,5% vs. 29,1%). Icotinib var forbundet med lavere lægemiddelrelaterede bivirkninger (60,5% [121/200] vs. 70,4% [140/199]; p = 0,05), især narkotikarelateret diarré (18,5% [37/200] vs. 27,6% [55/199]; p = 0,03). [13] En retrospektiv fase IV studie vurderede yderligere effekt og sikkerhed af icotinib, og blev observeret tumor respons på tværs af en bred vifte af patientens undertyper med favorabel sikkerhedsprofil. [14]

For yderligere at undersøge den rolle, icotinib som anden linie behandling, her præsenterer vi en enkelt-arm, prospektivt studie for at evaluere effekten og sikkerheden af ​​icotinib hos patienter med fremskreden NSCLC tidligere er behandlet med platinbaseret kemoterapi.

Metoder

undersøgelse design og patienter

Denne undersøgelse var en enkelt-arm, multicenter, prospektiv undersøgelse, der sigter mod at evaluere effekten og sikkerheden af ​​icotinib hos patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC efter behandlingssvigt af mindst et platinbaseret kemoterapi regime.

Støtteberettigede emner histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt avanceret /metastatisk (fase IIIB /stadie IV, ved hjælp af amerikanske Blandede Kræft [AJCC] 6. udgave af tumor-node-metastaser [TNM] iscenesættelse systemet) NSCLC patienter skred efter mindst et platinbaseret kemoterapi ved indrejse. Andre støtteberettigelseskriterier inkluderet: alder 18 til 75 år; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0-2; mindst en målbar læsion af respons evalueringskriterier i solide tumorer version 1.0; og passende hæmatologisk og biokemiske værdier. Patienter med symptomatisk hjernemetastaser; ondartet svulst inden for de foregående fem år; alvorlig infektion; kongestiv hjerteinsufficiens; tidligere behandling med lægemidler rettet mod EGFR; og en historie af interstitiel lungesygdom blev udelukket fra denne undersøgelse.

Undersøgelsen protokol Den blev godkendt af uafhængige etiske udvalg på 15 deltagende centre i Kina, de fulde navne på alle de etiske komité /institutionel Review Board (s) der er godkendt vores undersøgelse er angivet i S1 Appendiks. Alle emner forudsat skriftligt informeret samtykke før du deltager i undersøgelsen. Undersøgelsen blev gennemført i fuld overensstemmelse med retningslinjerne for Harmonisering /Good Clinical Practice, Helsinki-deklarationen, og andre bioetiske principper. Denne undersøgelse blev retrospektivt registreret som NCT02486354.

Procedurer

Patienter blev indskrevet ved læge henvisning og administreret med oral icotinib (tabletform, 125 mg) tre gange dagligt af efterforskere på de 15 deltagende centre inden to dage efter indskrivning indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Behandling afbrydelse (ikke mere end 14 dage) blev anbefalet når grad 3 eller højere bivirkninger indtraf, og dosisreduktion af icotinib var ikke tilladt. Hvis bivirkningerne ikke løser efter en 14-dages afbrydelse, patienter trak sig og blev udelukket fra den endelige dataanalyse.

Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS) i den fulde analyse sættet. Sekundære endepunkter omfattede samlet overlevelse (OS), tid-til-progression (TTP), totale responsrater (ORR), sygdomskontrolrate (DCR), toksicitet, sikkerhed og livskvalitet (QoL).

PFS blev defineret som varigheden mellem datoen for indtastning af undersøgelsen og datoen for sygdomsprogression eller død. TTP blev defineret som varigheden mellem datoen for undersøgelsen indrejse og datoen for sygdomsprogression. OS blev defineret som tiden mellem datoen for undersøgelsen indrejse og datoen for død uanset årsag. Effekten blev vurderet af efterforskere. Tumorrespons vurderingen blev udført under anvendelse RECIST version 1.0 i 4 uge efter den første behandling, og derefter ved en 6-ugers intervaller. Vi vurderede QoL hjælp den 4. udgave af Functional Assessment of Cancer Therapy-Lunge (FACT-L) spørgeskemaer og Lung Cancer Symptomer Subscale (LCS). [15] De toksiske virkninger, blev overvåget og gradueret ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for bivirkninger, version 3.0 (CTCAE v3.0). [16]

Statistisk analyse

Da icotinib er et helt nyt lægemiddel, og kun 200 patienter behandlet med icotinib blev indrulleret i den registrerede fase 3 ICOGEN undersøgelse blev behov for flere data for IND-ansøgning. Derfor, efter endt registrerede ICOGEN studiet, Kina Food and Drug Administration dikteret en yderligere enkelt-arm studie af undersøgelsen lægemiddel omfattende mindst 100 forsøgspersoner i samme population til yderligere at udforske effekten og sikkerheden af ​​icotinib. Dette er, hvordan prøven størrelse blev bestemt i denne undersøgelse.

Beskrivende statistisk analyse blev udført i denne undersøgelse med SAS 9.1.3. Den gennemsnitlige, standardafvigelse, median, minimum og maksimum blev brugt til at beskrive de måledata. Frekvens og procent blev anvendt til at beskrive de kategoriske data. ORR blev defineret som summen af ​​CR og PR, og DCR blev defineret som summen af ​​CR, PR og stabil sygdom (SD). Kaplan-Meier-kurve blev udført for at vurdere median og 95% initiativerne til PFS og OS og tegne overlevelseskurver. Den LCS Scale samlede score og FACT-L scoringer blev analyseret ved kovariansanalyse. Bivirkninger (AES) og narkotikarelaterede bivirkninger blev kodet og karakter efter CTCAE v3.0. Den beskrivende resumé af indekset for laboratorieundersøgelse primært rettet mod de unormale data.

Effekt analyse blev udført i den fulde analyse sæt (FAS), som omfattede alle randomiserede forsøgspersoner, der har gennemført mindst 1-cyklus (28 dage som en cyklus) behandling af undersøgelsen narkotika, og sikkerhed og toksicitet blev analyseret i sikkerheden sæt (SS), herunder alle randomiserede forsøgspersoner, der har brugt mindst en dosis af forsøgsmedicinen.

Resultater

Mellem 16 marts 2010 og 9. oktober, 2011 blev i alt 128 patienter i undersøgelsen (figur 1), hvor 127 blev behandlet og vurderes mht sikkerhed analyse (1 tilfælde blev udelukket fra sikkerhed indstillet [ ,,,0],SS] på grund af ingen medicinering efter tilmelding), og 124 forsøgspersoner blev inkluderet i den fulde analyse sæt (FAS blev 4 emner udelukket fra FAS på grund af den informerede samtykkeerklæring tilbagetrækning eller protokol overtrædelse). I alt 117 patienter blev inkluderet i per protokol sæt (PPS), 11 patienter havde ikke fuldføre undersøgelsen (tabel A i S1 tillægget).

Baseline karakteristika

baseline karakteristika er sammenfattet i tabel 1. Den mediane alder var 57 år (spændvidde: 30-73 år), hunnerne og hannerne udgjorde 52,4% (n = 65) og 47,6% (n = 59) hhv. Størstedelen af ​​patienterne havde stadie IV sygdom (89,5%, n = 111), og 74,2% (n = 92) havde adenocarcinom. Fire patienter er udelukket fra FAS grund samtykke tilbagetrækning eller protokol overtrædelse, blev baseline-karakteristika anført i tabel B i S1 tillægget.

Effekt

På cut-off (april 24 2012), i alt 124 emner ind i FAS, og 101 (81%) havde primære endpoint begivenheder (92 sygdomme progression og 9 dødsfald). Median PFS og TTP var 5,0 måneder (95% CI 2,9-6,6 m) og 5,4 måneder (95% CI 3,1-7,9 m), henholdsvis (figur 2, tabel 2). Med hensyn til andre effektmål, var ORR 25,8% (32/124), herunder 32 PRS, og DCR var 67,7% (84/124) i FAS populationen (tabel 3). Den per-protokol-analyse for PFS, TTP, ORR og DCR var opført i tabel C i S1 Appendiks, og S1 File.

Kaplan-Meier kurver for progressionsfri overlevelse (A), tid til progression (B ), og samlet overlevelse (C). Vejviser

på OS cut-off (maj 17, 2012), 59 tilfælde nåede OS endpoint i FAS med en anslået median OS overstiger 17,6 måneder (95% CI 14,2-NA) efter censurerede data. Yderligere opfølgning af OS er i gang.

Undergruppe analyse viste, at kvinder, adenocarcinom, ikke-rygere og patienter med CR /PR havde signifikant bedre PFS end mænd, ikke-adenocarcinom, rygere og patienter med SD. Men der var ingen statistisk signifikant forskel mellem forskellige ECOG score og sygdomme fase (tabel 3). OS Analysen viste også lignende resultater.

Multivariat analyse blev også udført for at afsløre potentielle prædiktorer af Cox model. Som vist i tabel 4, adenocarcinom, stadie IIIb, og ikke-rygere var den betydelige variabel efter en trinvis selektion i modellen for progressionsfri overlevelse.

Safety

Den overordnede bivirkninger var forekomsten 70,2% (89/124), med udslæt (26,6%, 33/124), diarré (12,1%, 15/124), og forhøjelse af transaminase (14,5%, 18/124) som den hyppigste behandling -relaterede bivirkninger ( 10%). Andre bivirkninger og narkotikarelaterede bivirkninger blev opført i Tabel 5. De fleste bivirkninger var milde (grad I /II) og håndterbare, kun én grad 3 elevation af transaminase og en fatal ILD blev set i den foreliggende undersøgelse.

Fire patienter blev udelukket fra FAS grundet samtykkeerklæring tilbagetrækning eller protokol overtrædelse, hvor 3 patienter har lidt mindst 1 AE. En havde muligvis behandlingsrelateret leukopeni og neutropeni, en havde behandling-relateret urinvejsinfektion, og en havde behandling-relateret hypohemoglobinemia, og erythrocytopeni. Alle disse bivirkninger var milde til moderate.

Vi indspillede alvorlige bivirkninger (alvorlige bivirkninger) i 14 patienter (11,3%), herunder 4 dødsfald og 3 hospitalsindlæggelser på grund af sygdomsprogression, 4 lungeinfektioner, en oral sår med svampe infektion, 1 pludselig død, og 1 dødsfald relateret til interstitiel lungesygdom. De fleste af dem blev anset for ikke behandlingsrelateret af investigator, død relateret til interstitiel lungesygdom var den eneste muligvis behandlingsrelateret alvorlig uønsket hændelse. Ingen behandlingsrelateret afbrydelse blev registreret.

Diskussion

Denne fase 3, prospektive, single-arm studie viste, at icotinib forudsat gunstige kliniske resultat fordele i forbehandlede NSCLC patienter med en median PFS på 5,0 måneder , hvilket var i overensstemmelse med, at der i den bekræftende fase 3 ICOGEN studie (median PFS 4,6 måneder). [13] desuden en god sikkerhedsprofil blev også observeret i denne undersøgelse.

Flere undersøgelser vurderet rolle icotinib i forbehandlede NSCLC-patienter. Fase 3 ICOGEN undersøgelse sammenlignede icotinib med gefitinib i 400 NSCLC patienter, der havde udviklet sig med mindst en kemoterapi regime. [13] I denne undersøgelse icotinib viste ikke-inferiør effekt for gefitinib, med median PFS for icotinib og gefitinib som 4,6 måneder og 3,4 måneder, henholdsvis uden statistisk signifikans. [13] En fase 4 studie yderligere bekræftet disse resultater i en stor og heterogenerous patienter befolkning. [14] I alt 6.087 patienter med fremskreden NSCLC blev registreret i denne undersøgelse, hvoraf 5549 var evaluerbare for sikkerhed og tumorrespons analyse. ORR for anden- og flere linjer var 30,3% og 30,4% hhv. [14]

Den aktuelle undersøgelse var en udvidelse af ICOGEN undersøgelsen udnytter samme kriterier. Lignende baseline karakteristika blev observeret mellem de to undersøgelser i icotinib-behandlede population, bortset fra at den aktuelle undersøgelse rekrutteret flere patienter med ECOG PS 0-1 (95,9% vs. 86,9%, p = 0,0078, tabel D i S1 appendiks), som kan bidrage til den numerisk længere PFS. Resultater af vores effektivitet analyse viste, at PFS og OS var 5,0 måneder og 17,6 måneder. Resultaterne var positivt sammenlignelige med dem i tidligere undersøgelser. Andre effektmål, herunder TTP (5,1 måneder), ORR (25,8%) og DCR (67,7%), var også i overensstemmelse med resultaterne fra ICOGEN studiet (TTP: 5,2 måneder; ORR: 27,6%; DCR: 75,4%) [ ,,,0],13].

Aktuel terapi for second-line og multiple-line indstilling inkluderet enkelt docetaxel, pemetrexed, erlotinib og gefitinib. Kemoterapier forudsat en ORR på 6,3-7,6% og en PFS omkring 2,0-2,7 måneder. [8,9] EGFR TKI’er, såsom gefitinib og erlotinib, fortjente lignende resultat fordele for kemoterapi med en PFS på 2,2 måneder i den samlede befolkning, og en PFS omkring 3,0-3,4 måneder i asiatiske befolkning. [7-9] fase 4 Tarceva Lung Cancer Survival Treatment (TRUST) undersøgelse rekrutteret i alt 6.665 patienter på verdensplan, med 1.242 patienter rekrutteres i øst /Southeast (E /SE) Asiatisk region. [17,18] den mediane PFS for E /SE asiatiske befolkning var 5,78 måneder sammenlignet med 2,92 måneder for ikke-E /SE asiatiske befolkning og 3,25 måneder for den samlede globale befolkning. Som en undergruppe af asiatiske patienter blev 519 kinesiske patienter tilmeldt. Af disse patienter, ét tilfælde havde komplet respons, 127 sager havde partielt respons, 263 sager havde stabil sygdom, og 88 sager havde progressiv sygdom, der resulterer i en 26,7% ORR og en 75,3% DCR. Median TTP var 6,44 måneder, og median OS var 15,37 måneder. [17]

asiatisk oprindelse, køn, rygning status, og histologiske fund hjælpe med at identificere patienter, der har en højere sandsynlighed for positiv EGFR-mutation. [5] I denne undersøgelse hunner, dem med adenocarcinom, aldrig rygere havde signifikant bedre PFS end hannerne, der med ikke-adenocarcinom og nuværende rygere. Desuden resultater fra den multivariate analyse foreslog en sammenhæng mellem PFS og adenocarcinom, stadie IIIb sygdom, og ikke-rygere.

Som foreslået af resultaterne af den aktuelle undersøgelse, var der ingen uventede sikkerhed finde relevant at icotinib . De fleste narkotikarelaterede bivirkninger var generelt milde til moderate med kun 1 indberettet tilfælde af grad 3 transaminase elevation og en ILD. Både hyppigheden og sværhedsgraden af ​​narkotikarelaterede bivirkninger var i overensstemmelse med det tidligere arbejde studere icotinib. [11-14]

Interstitiel lungesygdom (ILD) betragtes som en væsentlig sikkerhedsproblem for EGFR-TKI’er. Forekomsten af ​​ILD blandt gefitinib patienter var 0,44-2,0%, og dødeligheden af ​​ILD blev rapporteret at være 0,12-0,5%. [19-21] ILD blev også fundet hos patienter i erlotinib, med forekomsten af ​​0,1- 4,8% og dødeligheden af ​​0,8-2,4%. [22-26] Flere faktorer blev rapporteret til at bidrage til udviklingen af ​​ILD, herunder alder, dårligere performance status, rygning status, kortere varighed, da diagnosen NSCLC, reduceret normal lunge, forud eksisterende ILD, og ​​samtidig hjertesygdom. [19] for icotinib, én ILD tilfælde blev rapporteret i et fase i studie, [11] og ingen ILD’er blev rapporteret med icotinib eller gefitinib i ICOGEN undersøgelsen. [13] i IV fase studiet , blev der observeret tre ILD-lignende hændelser, og alle disse tilfælde var hos ældre patienter med stadie IV adenocarcinom som havde fået mindst en platinbaseret kemoterapi. [14] i den foreliggende undersøgelse, en ILD tilfælde blev rapporteret som havde fået to platinbaseret kemoterapi regimer. Efterforskere betragtede dette ILD som icotinib-relaterede ved CT-scanning og klinisk syndrom.

Sammenfattende dette forsøg yderligere bekræftet effekt og sikkerhed af icotinib i behandling af patienter med fremskreden NSCLC tidligere er behandlet med kemoterapi. Icotinib er en potentiel mulighed for forbehandlet NSCLC befolkning med gunstige antitumoraktivitet og sikkerhedsprofil.

Støtte oplysninger

S1 TREND Tjekliste. Trend Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0142500.s001

(PDF)

S1 Appendiks. Tekst.

Liste over al den etiske komité /institutionel Review Board (er), der godkendte den foreliggende undersøgelse. Tabel A. Antal patienter inkluderet i hver analyse sæt. Tabel B. Baseline karakteristika for de 4 patienter udelukket fra FAS. Tabel C. Tumor respons (datasættet per-protokol). Tabel D. Baseline karakteristika aktuelle undersøgelse og ICOGEN undersøgelsen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0142500.s002

(DOCX)

S1 File. Kaplan-Meier analyse af primære og sekundære endepunkter i per-protokol sæt (PPS).

Kaplan-Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (figur A), tid til progression (Figur B), og samlet overlevelse (figur C) .

doi: 10,1371 /journal.pone.0142500.s003

(EPS)

S1-protokollen. . Forsøgsprotokol

doi: 10,1371 /journal.pone.0142500.s004

(PDF)

Tak

Vi takker alle de deltagende patienter, deres familier og netværket af efterforskere, forskning sygeplejersker, studere koordinatorer, og operationer personale.