PLoS ONE: associering mellem Common Kimcellelinje genetiske variation i 94 kandidatgener eller Regioner og Risiko for Invasive epithelial kræft i æggestokkene

Abstrakt

Baggrund

Nylige undersøgelser har identificeret en række enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i befolkningen, der er forbundet med variationer i risikoen for mange forskellige sygdomme, herunder kræft, såsom bryst-, prostata- og kolorektal. For kræft i æggestokkene, det kendte meget penetrerende modtagelighed gener (

BRCA1

BRCA2

), er sandsynligvis ansvarlig for kun 40% af de overskydende familiemæssige risici ovariecancer, hvilket tyder på, at andre modtagelighed gener af lavere penetrans eksisterer.

Metoder

Vi har taget en kandidat tilgang til identificering af moderate risiko følsomhed alleler for kræft i æggestokkene. Til dato har vi genotype 340 SNPs fra 94 kandidatgener eller regioner, i op til 1.491 invasive epitelial sager ovariecancer og 3.145 upåvirkede kontroller fra tre forskellige befolkning baserede studier fra Storbritannien, Danmark og USA.

Resultater

efter justering for befolkningen stratificering efter genomisk kontrol, 18 SNPs (5,3%) var signifikant på 5% niveau, og 5 SNP’er (1,5%) var signifikant på 1% niveau. Den mest signifikant association var for SNP rs2107425, beliggende på kromosom 11p15.5, som tidligere er blevet identificeret som en modtagelighed allel for brystkræft fra et genom bred forening undersøgelse (P-trend = 0,0012). Når SNPs /gener blev stratificeret i 7 forskellige veje eller grupper af validering SNPs, de brystkræft tilknyttede SNPs var den eneste gruppe af SNPs, der var signifikant associeret med æggestokkene kræftrisiko (

P

-heterogeneity = 0,0003;

P

-trenden = 0,0028; justeres (for befolkningen lagdeling)

P

-trenden = 0,006). Vi fandt ikke statistisk signifikante associationer, når de kombinerede data for alle SNPs blev analyseret ved hjælp af en blanding maksimal sandsynlighed (AML) eksperiment-wise test til association (

P

-heterogeneity = 0,051;

P

-trenden = 0,068).

Konklusion

Disse data tyder på, at en del af SNPs vi evaluerede var forbundet med æggestokkene kræftrisiko, men at effekt størrelser var for lille til at opdage foreninger med individuel SNPs

Henvisning:. Quaye L, Tyrer J, Ramus SJ, Song H, Wozniak E, DiCioccio RA, et al. (2009) associering mellem Common Kimcellelinje genetiske variation i 94 kandidatgener eller Regioner og Risiko for Invasive epithelial kræft i æggestokkene. PLoS ONE 4 (6): e5983. doi: 10,1371 /journal.pone.0005983

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: Februar 13, 2009; Accepteret: 8. maj 2009; Udgivet: 19 Juni 2009

Copyright: © 2009 Quaye et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. LQ er finansieret af MRC. SJR er finansieret af Havfrue del af Eve Appeal, er HS finansieret af en bevilling fra velfærd kvinder, DFE er et Principal Research Fellow of Cancer Research UK, PDPP er en Senior Clinical Research Fellow. Forskningen blev støttet af en Cancer Research UK projekttilskud (nr. C8804 /A7058). Yderligere støtte blev leveret af Roswell Park Alliance og National Cancer Institute (CA71766 og Core Grant CA16056). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

en af ​​de stærkeste risikofaktorer for invasiv epitelial kræft i æggestokkene er en familie historie af sygdommen; en kvinde med en enkelt første grads slægtning diagnosticeret med ovariecancer har en 2-3 gange forøget risiko [1]. Familiær sammenlægning af kræft kan skyldes enten en deling af miljø- eller livsstil risikofaktorer inden for familier, eller ved arv af genetiske risikofaktorer. De højere priser for kræft i monozoygotic tvillinger, sammenlignet med dizygote tvillinger eller andre søskende til personer med kræft, tyder på, at genetiske faktorer spiller en større rolle [2].

kønscellelinie mutationer i høj penetrans gener

BRCA1

BRCA2

er ansvarlige for det store flertal af familier, der indeholder flere tilfælde af kræft i æggestokkene ( 3 sager) og to eller flere tilfælde af brystkræft og ovariecancer [3] – [5]. Andre yderst penetrerende gener kan eksistere, men disse er tilbøjelige til at være sjældne og udgør kun en lille brøkdel af den overskydende familiær risiko. Risikoen for kræft i æggestokkene hos førstegradsslægtninge af ovariecancer patienter sammenlignet med befolkningen Risikoen forventes at være ca. 2,4 [6]. Ca. opføres ikke 60% af denne familiær relative risiko for ved de kendte høj risiko loci [7]. Denne resterende risiko sandsynligvis være forårsaget af en kombination af fælles lave penetrans gener (den fælles variant: almindelig sygdom hypotese). Og /eller sjældne varianter af moderat penetrans [8]

Genetisk associationsstudier, der sammenligner frekvenser af fælles genetiske varianter mellem cases og upåvirkede kontrol, er blevet den foretrukne metode til at kigge efter lavt penetrans kræft modtagelighed gener. Kandidatgen undersøgelser har fokuseret på almindelige varianter i gener, der kan spille en rolle i cancer (fx cellecykluskontrol; DNA beskadigelse reparation og reaktion; proliferation og apoptose) med en vis succes [9] – [14]. Imidlertid har de ofte været begrænset af små stikprøvestørrelser, der reducerer kraften til at opdage foreninger på meget strenge niveauer af betydning. Consortium baseret studier er blevet anvendt til at forøge prøver størrelse og forsøge at validere foreløbige resultater [15] – [19]. For nylig, genom-dækkende associationsstudier, en tilgang, der sammenligner hyppigheden af ​​hundredtusindvis af SNPs fordelt jævnt i hele genomet, har haft succes med at identificere lav penetrans modtagelighed varianter for bryst, tyk- og prostatakræft [20] – [25] . Der er ikke endnu ingen publicerede genom-dækkende forbindelsesundersøgelser for ovariecancer. Derfor har vi fortsat med at tage en kandidat gen tilgang til at identificere æggestokkene kræft modtagelighed markører. Vi har hovedsagelig anvendes en empirisk tilgang, hvor et minimalt sæt “tagging” single nucleotide (SNP’er), som effektivt indfange alle de fælles genetiske variation i et gen, for at finde genetisk modtagelighed markører for ovariecancer [11] – [14] . De kandidatgener i denne undersøgelse var involveret i flere kræftrelaterede veje; men vi har også analyseret kandidat SNPs fra kræft i æggestokkene Association Consortium (OCAC) valideringsundersøgelser og fra to nyligt afsluttet brystkræft genome forening bred undersøgelser [20], [21].

Analysen af ​​genetiske associationsstudier uundgåeligt involverer en lang række statistiske test, og der har været megen debat om, hvordan man korrigere for multiple test hypotese. Dette har normalt været betragtet som et hypotese-test problem, hvor målet er at styre den samlede “eksperiment-wise” type I-fejl. Nulhypotesen er, at der ikke er nogen sammenhæng mellem nogen af ​​SNP’er der testes med sygdom, og målet er at teste, om denne globale null hypotesen om ingen association kan afvises. En række fremgangsmåder er blevet foreslået til at teste den globale nulhypotesen [26] – [30]. En af disse, den maksimale iblanding sandsynlighed (AML) test, anslår samtidigt andelen af ​​associerede SNP’er og deres typiske virkning størrelse. Den effekt af AML testen har vist sig at være lig med eller bedre end alle andre tests (rang afkortet produkt, ubegrænset maksimal sandsynlighed begrænset plads maksimal sandsynlighed mest betydningsfulde SNP, Global X2, bedste delmængde χ2) på tværs af en bred vifte af scenarier for den alternative hypotese [31]. Den enkle Bonferroni korrektion udføres bedst, når antallet af associerede SNPs var lille. (Typisk ≤3 eller 5% af SNPs testede, hvis denne er mindre)

AML-metoden har været brugt til at vurdere den samlede dokumentation foreningsfrihed mellem 710 almindelige varianter i 117 kandidatgener og risikoen for brystkræft [32]. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at en del af SNP’er i disse kandidatgener var forbundet med risiko for brystkræft, men at virkningerne af individuelle SNPs sandsynligvis ville være lille. I den aktuelle undersøgelse, bruger vi AML metode til at vurdere data fra 12 tidligere undersøgelser [9] – [19] for global beviser på sammenhænge mellem risikoen for invasiv epitelial kræft i æggestokkene og 340 SNPs fra 84 gener og 10 forskellige kromosomale regioner – SNPs i disse regioner, ikke inden kendte gener eller åbne læserammer. Tre populationsbaserede undersøgelser omfatter cirka 1.500 tilfælde af invasiv epitelial kræft i æggestokkene og 3.100 upåvirkede kontroller blev analyseret.

Materialer og metoder

Etik Statement

Etik godkendelse udvalg blev opnået for indsamling og genetisk analyse af alle prøver, og en informeret skriftligt samtykke blev opnået fra alle deltagere. Etik godkendelser blev givet ved; de danske etiske udvalg i København og Frederiksberg (MALOVA), Anglia og Oxford Multi Center Research Ethics Committee (SEARCH) og Institutional Review Boards of Stanford University School of Medicine og Roswell Park Cancer Institute (GEOCS).

Undersøgelse individer

Tre populationsbaseret æggestokkræft case-kontrol-serien blev anvendt i denne forskning [9]: MALOVA (446 sager, 1.221 kontroller) fra Danmark, SØG (719 sager, 855 kontroller) fra England, og GEOCS (325 tilfælde, 429 kontroller) fra USA. Sagen kollektion for MALOVA løb 1994-1999 i danske amter med en gynækologisk sygehusafdeling. Sager blev kvinder diagnosticeret med invasiv epitelial kræft i æggestokkene i alderen 30-80 år. Controls var alders-matchede (inden for 3 år) og blev tilfældigt trukket fra født dansk kvinderne i undersøgelsen område ved hjælp af edb danske CPR. SØG begyndte rekruttering i 1998 og dækker regionerne betjenes af East Anglian og West Midlands kræftregistre i Storbritannien. Støtteberettigede kvinder blev dem diagnosticeret siden 1991 med invasiv epitelial ovariekræft under en alder af 70 år. Controls, alderen 45-74 år, fra samme geografiske område som de sager, var fra Norfolk bestanddel af den europæiske Prospective Investigation of Cancer (EPIC) kohorte. The Genetic Epidemiology kræft i æggestokkene Study (GEOCS, tidligere kendt som FROC) rekrutterede deltagere fra 6 amter i San Francisco Bay området USA fra 1997 til 2002. Patienter i alderen mellem 23-64 år, med invasiv epitelial ovariekræft blev identificeret via hurtig sag konstatering gennem Greater Bay Area Cancerregister drives af nordlige Californien Cancer Center som en del af SEER Program. Kontrol kvinder blev identificeret gennem random-cifret dial og blev frekvens-matchede til sager om race /etnisk oprindelse og fem-års alderen. Sager i MALOVA blev indsamlet prospektivt, GEOCS retrospektivt og SØG både fremadrettet og med tilbagevirkende kraft. For alle tre undersøgelser blev DNA-prøver udvundet fra blod ved Whatman International. Yderligere oplysninger om disse undersøgelser er tidligere blevet publiceret [9] – [14]

Gene og tag SNP udvælgelse

Kandidat gen valg var primært baseret på biologiske veje, der er forudsagt at være involveret i. æggestokkene carcinogenese. De store veje evaluerede var DNA dobbeltstrengsbrud reparation, cellecykluskontrol og DNA mismatch repair (MMR). Vi analyserede også flere kendte eller kandidat tumorsuppressorgener og onkogener for æggestokkræft og en række gener, som vi identificeret af analysen af ​​en

in vitro

funktionel model af ovariecancer [33]. Endelig har vi analyseret SNPs, der tidligere har vist svage tegn på association med æggestokkene kræftrisiko og SNPs, som er kendt for at være forbundet med risiko for brystkræft. Veje, gener og SNP’er analyserede er anført i tabel S1. Yderligere oplysninger om nogle af disse gener og SNP’er og deres forbindelse med kræft i æggestokkene er blevet offentliggjort [9] – [14]

For de fleste gener, blev en tagging SNP fremgangsmåde, der anvendes til at vælge kendte almindelige varianter.. Haploview og Tagger blev anvendt til udvælgelse af almindelige varianter fra henvisning CEPH genotyper. Den tilgang involverede tagging af fælles SNPs med en tagging SNP (tSNP) med et minimum r

2 på 0,8. Hvis en SNP dårligt var korreleret med andre SNPs, så 2- eller 3-markør haplotyper blev brugt, (en tilgang kaldet “aggressiv tagging”), hvis haplotyperne mærkede SNP (er) med et minimum r

2 på 0,8 . SNP tagging reducerer antallet af SNP’er der kræver genotypebestemmelse i forbindelsesundersøgelser. MFR-genet Undersøgelsen blev afsluttet, før tagging SNP tilgange blev udbredt på grund af manglen på tilgængelige oplysninger fra Det Internationale HapMap Project; og så vi analyserede SNPs af varierende frekvenser udvalgt fra offentlige databaser såsom dbSNP databasen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) og fra NIEHS Environmental Genome Project (EGP) (http: //EGP .gs.washington.edu /) [12].

De genotype metoder, der anvendes i disse undersøgelser er blevet beskrevet tidligere (9-14). Alle assays blev udført i 384-brønds plader og omfattede 12 dobbeltprøver per plade (3%). Genotyper blev udelukket, hvis dobbelte konkordansprogrammer satser for en undersøgelse var 98%. Plader omfattede også ikke-skabelon negative forsøgsresultater kontroller. Endelig genotyper blev udelukket fra analysen, hvis takster var 90% pr plade. De gennemsnitlige takster for disse SNP var 94% i tilfælde og 96% i kontrol. En liste over de SNPs genotypede i denne undersøgelse er angivet i tabel S1

Statistiske metoder

Foreninger mellem invasiv epitelial kræft i æggestokkene og hver SNP blev vurderet ved hjælp af to tests.; den ene-frihedsgrad Cochran-Armitage trend test og de generelle to frihedsgrader χ

2 test (heterogenitet test). Begge tests blev stratificeret efter undersøgelse konto for eventuelle forskelle inden for de prøvesæt. Den samlede evidens for et overskud af associationer mellem almindelige varianter og ovariecancer risiko blev vurderet med AML-metoden, som er beskrevet i detaljer i Tyrer et al [31]. Kort fortalt AML metoden formulerer den alternative hypotese med hensyn til sandsynligheden (α), som en given SNP er associeret med sygdom og en målt effekt størrelse. Når en SNP er forbundet med sygdom, vil den beregnede χ

2 statistik fordeles, asymptotisk, som en ikke-central χ

2 fordeling med de sædvanlige frihedsgrader og en ikke-centrale parameter η. Den ikke-centrale parameter er et mål for størrelsen af ​​effekten af ​​SNP, og er nært beslægtet med bidrag SNP til den genetiske varians af trækket. Den ikke-centrale parameter blev antaget at være den samme for alle SNPs at gøre modellen mere sparsommelige. Dette var en tilnærmelse, men forbedrer magt, hvis den ikke-centrale parameter er nogenlunde det samme for tilknyttede SNPs som færre parametre skal optimeres. Hvis η antages at være den samme for hver tilknyttet SNP, så både α og η kan estimeres ved maksimal sandsynlighed, og en test af nulhypotesen kan derefter opnås som et likelihood ratio test. I tilfælde som dette, hvor nogle SNPs var korreleret, kan pseudo-maksimum likelihood estimater stadig blive produceret efter samme procedure, som om SNPs var uafhængige. Derfor blev pseudo-maksimum-sandsynlighed metode, der anvendes til at tegne sig for LD mellem SNPs. Simulering kan efterfølgende anvendes til at etablere den statistiske signifikans af testen. Vi anvendte AML-metoden ved hjælp af både tendensen og heterogenitet tests. Alle analyser blev justeret for kryptiske populationsstratificering anvendelse af fremgangsmåden beskrevet af Devlin

et al

[32], [33]. Genotypebestemmelse data fra 280 tilfældigt udvalgte, tilkoblede SNPs blev anvendt til at justere for populationsstratificering hjælp af genomisk kontrol-metoden [33]. Disse genotyping data var fra og kontrolpersoner afledt fra en brystcancer genom-dækkende sammenslutning undersøgelse [20]. Den inflation teststørrelsen vi brugte var baseret på inflationen set i genomiske prøver for brystkræft undersøgelse kontrol og blev valgt til at være lidt højere end den anslåede inflation som en “konservativ” korrektion. Vi justeret derfor p-trend med 10% (1,1) og p-heterogenitet med 5% (1,05) som et middel til konservativt mulighed for nogen kryptiske populationsstratificering. Statistisk signifikans er på 5% niveau, medmindre andet er angivet.

Resultater

Vi har genotype 340 SNPs i op til 1.491 invasive epitelial sager ovariecancer og 3.145 upåvirkede kontroller fra tre forskellige befolkning baserede undersøgelser fra Storbritannien, Danmark og USA. SNPs blev enten tagging SNPs placeret i 84 kandidatgener fra veje impliceret i æggestokkene udvikling af kræft, eller kandidat SNPs placeret i 10 forskellige regioner på kromosomerne 2, 3, 5, 8, 11, 12 og 17, der var blevet valgt til validering af æggestokkene kræft Association Consortium (OCAC) eller var blevet identificeret i en brystkræft genom-dækkende forening undersøgelse [9] – [21]. Genotypefrekvenser for disse SNPs i cases og kontroller er angivet i tabel S1.

Brug tendensen test for association, 22 SNP’er (6,5%) var signifikant på 5% niveau, og 5 SNP’er (1,5%) var signifikant på 1% -niveauet. Efter justering for befolkningen stratificering efter genomisk kontrol, 18 SNPs (5,3%) var signifikant på 5% niveau, og 5 SNP’er (1,5%) var signifikant på 1% niveau (tabel 1). Testresultaterne for hver SNP er givet i tabel S2. Figur 1 illustrerer resultaterne af den univariate trend test vist som en fraktil-fraktil (Q-Q) plot, hvori de bestilte teststatistikker afsættes mod de forventede statistiske oplysninger rang. Q-Q plot følger den linje af ligestilling for de første 240 SNPs og derefter begynder at afvige, som ville forventes, hvis en beskeden andel af SNPs var forbundet med sygdom.

De bestilte teststørrelser plottes mod forventede statistik givet rang.

af de 22 SNPs, der var signifikant på 5% niveau, tre var SNPs, der var blevet udvalgt på grund af deres tilknytning til brystkræft i genom brede associationsstudier (af 16 i denne gruppe), otte var fra cellecykluskontrol pathway (af 101), to var fra DNA mismatch reparation pathway (af 43), en var fra DNA dobbeltstrengsbrud reparation pathway (af 28), to var fra MMCT-18 (funktionelt kandidatgen) gruppe (af 63) og fem var fra OCAC gruppen af ​​SNP’er (af 55). Men ingen enkelt SNP nået et signifikansniveau at give endegyldige bevis foreningsfrihed – den mest betydningsfulde forening var for en brystkræft associeret SNP, rs2107425, beliggende på kromosom 11p15.5 (ikke-justerede

P

-trenden = 0,0012 ). Den SNP var stadig signifikant associeret med æggestokkene kræftrisiko efter justering for befolkningen lagdeling (

P

-trenden = 0,0019).

Tabel 2 viser resultaterne af de AML eksperiment-wise tests opsummeret for komplet sæt af SNPs kategoriseret efter funktionel gruppe, biologisk vej eller genotype gruppe. Testen for den samlede forening var betydelig for brystkræft tilhørende gruppe af SNPs identificeret ved foreningens brede genom studier (

P

Het = 0,0003,

P

-trenden = 0,0028;. Justeret

P

-trenden = 0,0059). Ingen anden gruppe af SNPs var betydelig. Når alle data blev kombineret, AML eksperimentet-kloge test til association var ikke signifikant for både heterogenitet test (

P

= 0,051) og tendensen test (

P

= 0,068). Dette tyder på, at selv ikke statistisk signifikant, er der en tendens til en andel af SNPs evalueres blive associeret med sygdom, og at effekt størrelser var for små til at opdage for individuelle SNPs.

Diskussion

Der er mange undersøgelser i den offentliggjorte litteratur, der beskriver en kandidat SNP /gen-tilgang til at søge efter fælles, germlinie genetiske varianter associeret med epitelial ovariecancer kræftrisiko. Disse undersøgelser giver nogle beviser for association med sygdomsrisiko for nogle SNPs [9] – [19], [34], [35]. I den aktuelle undersøgelse, har vi brugt data fra 12 af disse undersøgelser fra tre befolkningsgrupper baseret ovariecancer case-kontrol-serien. I alt blev 340 SNP’er i 94 gener eller regioner analyseret i ca. 1.500 sager og 3.100 kontroller. Baseret på resultater af univariate analyser, fandt vi borderline beviser på forening for flere SNPs, men ingen følsomhed alleler signifikante på

P

0,00001 niveau, som er blevet foreslået som tærsklen for kandidat gen undersøgelser [36] . I den aktuelle analyse, de væsentligste SNPs identificeret i dette datasæt var rs2107425 på chr 11p15.5 (

P =

0,0012) og rs3817198 i

LSP1

(

P =

0,0016), som begge er blevet identificeret som modtagelighed alleler for brystkræft, og rs9322336, som er placeret i østrogen receptor (

ESR1

) gen (

P =

0,0013). Alle tre SNPs forblev signifikant efter justering for befolkningen lagdeling.

Selv om ingen af ​​de foreninger, vi fandt var meget statistisk signifikante, kan vi ikke udelukke, at en eller flere af disse SNPs, eller alternative SNPs inden for kandidatgener vi analyseret var forbundet med æggestokkene kræftrisiko. Den kombinerede prøve størrelse fra de tre case-kontrol-studier ikke havde tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise foreninger med meget strenge niveauer af statistisk signifikans. For de enkelte varianter, den statistiske styrke af undersøgelsen afhænger af den mindre allel frekvens, de risici, der er tillagt, og den genetiske model. Til denne undersøgelse havde vi 97% strøm på signifikansniveauet 5% at detektere en co-dominant allel med en mindre allel frekvens på 0,3, som giver en odds-ratio på 1,2, og 96% kraft til at detektere en dominerende allel med en mindre allel frekvens på 0,1, som giver en odds-ratio på 1,3. For de tre øverste SNPs, vi brugte Pupasuite PupaSNP (https://pupasuite.bioinfo.cipf.es/) [37] til at lede efter yderligere beviser, at de kan være involveret i kræft ætiologi, men fandt intet påfaldende. rs2107425 er beliggende i et område af kromosom 11p15.5 som ikke har nogen kendte gener eller åbne læserammer; men det tags anden SNP (rs2251375) med r

2 = 1, som er i en region konserveret i mus. rs3817198 er i lymfocyt-specifikke protein 1 (

LSP1

) gen, også på kromosom 11p15.5, og også i en region konserveret i mus. Tab af heterozygositet i denne region er fundet i ovarie-, bryst-, lunge-, mave- og blære- kræft, og er blevet beskrevet som en tumorsuppressor region i lunge og brystcancer [38] – [44]. rs9322336 er i intron 2 af

ESR1

; ingen andre almindelige varianter synes at mærke denne SNP.

ESR1

er en ligand aktiveret transskription faktor, som har været impliceret i æggestokkene og brystkræft [45], [46].

Simple flere test korrigere metoder såsom Bonferroni eller Sidak er for stringent til justering af resultaterne for de enkelte SNPs. Ingen af ​​disse metoder tager hensyn til sammenhængen, der eksisterer mellem SNPs at tagge den genetiske variation på tværs genregioner. Derfor er resultaterne rapporteres ikke er korrigeret for multipel testning. Dog kan disse SNPs ikke være signifikant efter justering for multiple test. Vi har for nylig vist, at metoder, der tager hensyn til samtlige data har større magt til at opdage foreninger [33]. Derfor brugte vi AML metode til at teste hypotesen om, at delmængder af de SNPs vi evaluere, end individuelle SNP’er, var forbundet med ovariecancer risiko kræft. Vi fandt ikke beviser for en overordnet sammenhæng mellem fælles genetisk variation i de 94 kandidatgener eller regioner og ovariecancer risiko. Men vi fandt beviser for en forening for SNPs, der var blevet identificeret af brystkræft associationsstudier. Dette er spændende givet tidligere undersøgelser, som har vist stærke genetiske forbindelser mellem brystkræft og kræft i æggestokkene for stærkt penetrerende gener

BRCA1

BRCA2

[3] og de seneste forening undersøgelser, der tyder nogle fælles varianter kan være lav-penetrans modtagelighed alleler for flere fænotyper (dvs. pleiotropism). For eksempel SNPs i en region af kromosom 8q24 synes at være forbundet med bryst-, prostata- og ovariecancer risiko [47].

Som konklusion, den eneste betydelige globale forening identificeret var med brystkræft tilhørende SNP’er. Dog leverer endelige beviser for, at nogen af ​​disse varianter repræsenterer en sand modtagelighed allel begrænset af prøvens størrelse og dermed den statistiske styrke til at identificere risikoområder alleler for hvor effekten størrelse forventes at være lille. Det skal også tages i betragtning, at mange foreninger ikke valideres i et andet trin undersøgelse. Genom brede associationsstudier har med succes identificeret fælles risikokriterier alleler for nogle almindelige kræftformer, herunder brystkræft og prostatakræft [20], [48]. I begge studier prøvestørrelserne var meget større end dem, der anvendes i den aktuelle undersøgelse. Disse undersøgelser viste også, at empiriske genom-dækkende undersøgelser udgør en effektiv metode til identifikation lav penetrans modtagelighed alleler, men at de væsentligste alleler kun giver små relative risici ( 1,3). Det vil kræve større tal fra mere omfattende multi-center samarbejde for at finde æggestokkene kræft modtagelighed alleler, der giver sådanne beskedne risici. Dette er for nylig blevet opnået med udviklingen af ​​den kræft i æggestokkene foreningen konsortium (OCAC), der omfatter mere end 20 æggestokkene studier kræft case-kontrol i hele verden [49]; men som erfaringerne fra brystet og prostata konsortier show, fælles risikokriterier alleler for kræft i æggestokkene sandsynligvis eksistere og en kombination af både kandidat-gen og genom brede associationsstudier har potentiale til at identificere dem. Det har dog hidtil vist sig vanskeligt at identificere højsignifikante SNPs for ovariecancer hjælp kandidat gen tilgang. GWAS studier af andre kræftformer har vist, at dette sandsynligvis vil vise sig at være en mere succesfuld tilgang til at identificere lav moderat risiko alleler for kræft i æggestokkene i fremtiden.

Støtte oplysninger

tabel S1.

genotypefrekvenser for alle SNPs i cases og kontroller

Doi: 10,1371 /journal.pone.0005983.s001

(0,07 MB XLS)

tabel S2.

den logistiske regression resultater for alle SNPs

doi:. 10,1371 /journal.pone.0005983.s002

(0,36 MB XLS)

Tak

Vi takker: Joan MacIntosh, Hannah Munday, Barbara Perkins, Clare Jordan, Kristy driver, Mitul Shah, de lokale almen praksis og sygeplejersker og East Anglian Cancerregisteret for ansættelse af Search tilfælde: de EPIC-Norfolk efterforskere for ansættelse af Search kontrol; Craig Luccarini og Don Conroy for ekspert teknisk bistand. Endelig vil vi gerne udtrykke vores dybe tak til alle deltagere i undersøgelsen, der har bidraget til denne forskning.