PLoS ONE: Body Mass Index Genetisk Risk Score og endometriecancer Risiko

Abstrakt

Genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) har identificeret almindelige varianter, der prædisponerer enkeltpersoner til en højere body mass index (BMI), en uafhængig risikofaktor for endometriecancer. Composite genotype risiko score (GRS) baseret på den fælles effekt af offentliggjorte BMI risiko loci blev brugt til at undersøge, om endometriecancer deler en genetisk baggrund med fedme. Genotype og risikofaktorer var tilgængelige på 3376 endometriecancer sag og 3.867 kontrol deltagere i europæisk herkomst fra Epidemiologi for endometriecancer Consortium GWAS. Et BMI GRS blev beregnet som summen af ​​antallet af BMI risikofaktorer alleler i 97 uafhængige loci. For sonderende analyser blev yderligere GRSs baseret på delmængder af risiko loci inden formodede ætiologiske BMI veje. BMI GRS blev statistisk signifikant associeret med endometriecancer risiko (

P

= 0,002). For hver 10 BMI risiko alleler en kvinde havde en 13% øget endometriecancer risiko (95% CI: 4%, 22%). Men efter justering for BMI, BMI GRS var ikke længere forbundet med risiko (per 10 BMI risiko alleler eller = 0,99, 95% CI: 0,91, 1,07;

P

= 0,78). Heterogenitet af BMI ikke nåede statistisk signifikans (

P

= 0,06), og ingen effekt modifikation blev bemærket af alder, GWAS Stage, studiedesign eller mellem undersøgelser (

P

≥0.58). I sonderende analyser, det GRS defineret af varianter på loci indeholder monogene fedme syndrom gener var forbundet med reduceret endometriecancer risiko uafhængigt af BMI (per BMI risiko allel OR = 0,92, 95% CI: 0,88, 0,96;

P

= 2,1 x 10

-5). Besidder et stort antal BMI risikofaktorer alleler øger ikke endometriecancer risiko over hvad der følger af overskydende kropsvægt blandt kvinder af europæisk afstamning. Således GRS baseret på alle aktuelle etablerede BMI loci giver ikke merværdi uafhængig af BMI. Fremtidige undersøgelser er nødvendige for at validere det uventede observerede relation mellem monogene fedme syndrom genetiske varianter og endometriecancer risiko

Henvisning:. Prescott J, Setiawan VW, Wentzensen N, Schumacher F, Yu H, Delahanty R, et al. (2015) Body Mass Index Genetisk Risk Score og endometriecancer Risk. PLoS ONE 10 (11): e0143256. doi: 10,1371 /journal.pone.0143256

Redaktør: Jeffrey S. Chang, National Health Research Institutes, TAIWAN

Modtaget: August 19, 2015; Accepteret: November 2, 2015; Udgivet: November 25, 2015

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed: Data fra E2C2 type I endometriecancer GWAS (fase I og II) er blevet indsat på offentligt tilgængelig database af genotyper og fænotyper ( . dbGaP; phs000893.v1.p1)

Finansiering: Dette arbejde blev støttet af National Institutes of Health [tilskud R01 CA134958 (IDV)]. JP blev støttet af National Institutes of Health [tilskud U54 CA155626]. Den Alberta Health Services Undersøgelsen blev finansieret af forskningsbevillinger fra den canadiske Cancer Society og den canadiske Institutes for Health Research. CF blev støttet som en Health Senior Scholar ved Alberta innoverer-Health Solutions. Den Connecticut endometriecancer Study blev støttet af National Cancer Institute ved National Institutes of Health [tilskud R01 CA098346 (HY)]. Den Østrogen, kost, genetik, og endometriecancer undersøgelse blev støttet af National Institutes of Health [tilskud R01 CA83918 (SHO), P30 CA008748]. De Fred Hutchinson Cancer Research Center studier blev støttet af National Institute of Health [tilskud R35 CA39779, R01 CA75977, R03 CA80636 (CC), N01 HD23166, N01 CN05230, N01 CN67009, R01 CA105212 (CC) og R01 CA87538]. Multietniske Kohorte blev støttet af National Cancer Institute [tilskud R37 CA054281, R01 CA063464]. De Nurses ‘Health Study blev støttet af National Institutes of Health [giver P01 CA87969, R01 CA49449]. California Lærere Study blev støttet af National Institutes of Health [giver R01 CA77398 (LB), CA091019, og K05 CA136967 (LB)]. Den polske Endometrie Case-Control Study blev støttet af Intramural Research Program for afdelingen for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, National Cancer Institute, National Institutes of Health. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Endometriecancer forekomsten forventes at overgå kolorektal cancer at blive den 3

rd førende kræft websted blandt amerikanske kvinder i 2030 [1]. Overskydende fedme, en veletableret risikofaktor for endometriecancer [2], er primært betragtes som en konsekvens af modificerbare livsstilsvalg. Genome-wide forbindelsesundersøgelser (GWAS) har identificeret almindelige varianter, der prædisponerer individer til en højere body mass index (BMI) [3]. Enkelt nukleotid polymorfier (SNP) på et par BMI loci er blevet undersøgt i forhold til endometriecancer risiko [4-9]. I en tidligere undersøgelse fra Epidemiologi for endometriecancer Consortium (E2C2), den rs9939609 En allel ved fedtmasse og fedme-associerede (

FTO

) locus var forbundet med endometriecancer risiko, en relation medieret af BMI. I modsætning hertil fedme risikoen variant, rs17782313, ved melanocortin 4-receptor (

MC4R

) locus var ikke forbundet med risiko, uanset om modellen blev justeret for BMI [7]. I en anden undersøgelse blev en variant på

FTO Hotel (rs12927155) locus, der var mest statistisk signifikant associeret med endometriecancer risiko i den polske Endometrie Case-Control Study (PECS) ikke er forbundet med risiko replikation undersøgelser [6 ]. Hidtil har kun én GWAS endometriecancer risiko locus blevet identificeret [HNF1 homeobox B (

HNF1B

)] [8, 10, 11], der er uafhængig af BMI og er blevet kopieret i uafhængige populationer af europæiske og ikke -Den europæiske afstamning [8, 9, 11].

fælles genetiske varianter generelt tegner sig for en meget lille del af variationen i associerede fænotyper. Således kan meget store stikprøvestørrelser være forpligtet til at overholde statistisk signifikante associationer for individuelle SNPs [12]. Alternativt kan en sammensat genotype score baseret på den kombinerede virkning af risiko loci bidrage væsentligt til sygdomsrisiko [13], og kan bruges til at undersøge fælles genetisk baggrund mellem fedme og endometriecancer risiko. En undersøgelse viste, at summen af ​​antallet af fedme stigende alleler fra 26 unikke loci i en genetisk risiko score (GRS) var associeret med øget endometriecancer risiko blandt kinesiske kvinder. Den fedme GRS forblev statistisk signifikant associeret med risikoen for endometriecancer selv efter justering for BMI på studiet indskrivning [14]. En nyere publikation observeret øget endometriecancer risiko forbundet med et komposit BMI-stigende GRS baseret på 32 unikke loci blandt personer af europæisk afstamning, men ikke vurdere, om foreningen var uafhængig af BMI [15]. Således er vores mål var at undersøge, om en BMI GRS er forbundet med endometriecancer risiko uafhængig af BMI blandt kvinder i europæisk afstamning.

Materialer og metoder

studiepopulation

Deltagere i denne undersøgelse omfattede kvinder af europæisk afstamning fra opdagelsen (fase i) og replikation (fase II) populationer af en GWAS af type i endometriecancer foretaget af E2C2 [11]. Type I tumorer er sammensat af endometrioide (ICDO kode 8380, 8381, 8382, og 8383), adenocarcinom rørformede (koder 8210 og 8211), papillær adenocarcinom (koder 8260, 8262, og 8263), adenokarcinom med skællede metaplasi (kode 8570), mucinøs adenocarcinom (koder 8480 og 8481) og adenocarcinom ikke andetsteds specificeret (kode 8140). Den aktuelle analyse omfatter fem populationsbaserede case-kontrol undersøgelser [Alberta Health Services (AHS); Connecticut endometriecancer Study (CECS); Østrogen, Kost, Genetik, og endometriecancer (EDGE); Fred Hutchinson Cancer Research Center case-kontrol studier (FHCRC); PECS] og fire case-control studier indlejret i prospektive kohorter [Multietnisk Kohorte (MEC); California Lærere Study (CTS); Nurses ‘Health Study (NHS); Prostata, Lung, tyktarmen og æggestokkene kræftscreening Trial (PLCO)] for i alt 3.376 primær hændelse invasive sager endometriecancer og 3.867 kontroller, der var fri for endometriecancer og ikke havde historier af hysterektomi. Undersøgelse konstruktionsmæssige egenskaber for hver medvirkende undersøgelse er sammenfattet i S1 tabel, med detaljer tidligere publicerede andetsteds [9, 16-26].

Etik Statement

Hver Undersøgelsen blev godkendt af værten institutioners Institutional anmeldelse Boards [CECS: Yale University, Connecticut Institut for Folkesundhedsvidenskab Menneskelig Investigation Udvalg, de 28 deltagende Connecticut hospitaler; CTS: Cancer Prevention Institute of California, City of Hope National Medical Center, University of Southern California, University of California, Irvine, Californien Health and Human Services Agency; FHCRC: Fred Hutchinson Cancer Research Center; MEC: University of Southern California, University of Hawaii; NHS: Brigham og kvinders Hospital; PECS: US National Cancer Institute, M. Sklodowska Curie Institut for Onkologi og Cancer Center i Warszawa, Institut for Arbejdsmedicin i Lodz; PLCO: National Cancer Institute, de 10 deltagende screeningcentre; AHS: University of Calgary, Alberta Cancer Board; EDGE: New Jersey Department of Health og Senior Services, Memorial Sloan Kettering Cancer Center og University of Medicine, Tandpleje of New Jersey (UMDNJ) Robert Wood Johnson Medical School] og passende tilladelse til den samlede analyse blev opnået. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle deltagere efter hver undersøgelse godkendte protokol, bortset fra kvinder, der deltager i MEC og NHS. Return af MEC og NHS sendt selvadministrerede spørgeskemaer var frivilligt. Således blev modtaget et udfyldt spørgeskema betragtes som bevis for et ønske om at deltage i undersøgelsen og blev taget som en formel indikation af samtykke fra de respektive Institutional Review Boards.

Genotypning

Cases og matchede kontroller fra CECS, FHCRC, MEC, CTS, og NHS undersøgelser genotypebestemmes på HumanOmniExpress Beadchip (~ 700k markører, Illumina Inc., San Diego, CA), og AHS og EDGE prøver blev genotypebestemmes på HumanExome Beadchip (~ 250K markører ; Illumina Inc.) ved University of Southern California. Biospecimens fra PLCO sager blev genotypebestemmes på OmniExpress chippen blev PLCO kontroller genotypebestemmes på HumanOmni2.5 Beadchip (~ 2,5 millioner markører, Illumina Inc.), og PECS sager og kontroller blev tidligere genotypet på Human660W-Quad Beadchip (~ 660K markører; Illumina Inc.) på NCI Cancer Genomics Research Laboratory. Sample og genotype kvalitetskontrol målinger er beskrevet i De Vivo et al. [11]. Kort fortalt GWAS Stage I deltagere med 80% europæisk genetiske herkomst og trin II deltagere, som selvrapporteret som ikke-hvide blev udelukket. I både fase I og II, SNPs med gennemførelsesprocenter 90%, mindre allelfrekvenserne 1% i hver undersøgelse, eller ud af Hardy-Weinberg ligevægt (

P

1 x 10

-4 i fase i,

P

1 x 10

-5 i fase II) blandt kontroller blev fjernet. Efter disse kvalitetskontrol filtre blev anvendt, 524K genotype SNPs forblev i hver fase I studie. Ca. 31 millioner SNPs blev tilregnet særskilt af platform ved hjælp af MACH (v.1.0.18.c) software [27, 28] (r

2 0,80) og 1000 genomer Project marts 2012 Meddelelse som reference panel. Inden for hver platform, SNPs med lav imputering kvalitet (r

2 0,90). Blev erstattet ved at vælge værdier fra deltagerne genotypede på den anden platform (e) ved hjælp af tilfældige hot dæk imputering og fald status som den matchende faktor

genetisk risiko Scores (GRS)

Risiko varianter blev valgt specifikt baseret på deres etablerede foreninger med BMI. SNPs udvalgt til BMI GRS var 97 uafhængige loci valideret og /eller identificeret på hele genomet signifikans niveau (

P

5 x 10

-8) fra et genom-dækkende meta-analyse af BMI, der omfattede 339,224 personer [3]

Tæller eller imputerede dosis af hver BMI-stigende risiko allelen (område: 0 til 2). blev eksporteret fra imputerede datasæt. For de vigtigste analyse, genereret vi et GRS antager hver BMI-associeret SNP bidrager ligeligt til øget risikoen for endometriecancer. GRS beregnes som summen af ​​antal risikofaktorer alleler tværs loci, der producerer en score med en potentiel højst 194 for det samlede antal BMI-stigende risiko alleler. Som en følsomhedsanalyse, vi desuden genereret et vægtet GRS ved at indarbejde den ekstra trin for at gange hver SNP af de relative effekt størrelser (β-koefficient) rapporteret af Locke et al. [3] før de sammenlægges de produkter, der tegner sig for styrken af ​​tidligere foreninger. Detaljerede beregninger for de vægtede genetiske scores er blevet beskrevet tidligere [13, 29]. For sonderende analyser, vi desuden skabt BMI stigende GRSs baseret på SNPs i de biologiske veje underliggende BMI ætiologi identificeret af Genetic Undersøgelse af Antropometriske træk (GIANT) Consortium [3]: centralnervesystemet processer [rs11583200 (

ELAVL4

), rs7899106 (

* Grid1

), rs13078960 (

CADM2

), rs7141420 (

NRXN3

), rs3101336 (

NEGR1

), rs3736485 (

SCG3, DMXL2

)], monogene fedme syndromer [rs6567160 (

MC4R

), rs11030104 (

BDNF

), rs7164727 (

BBS4, LOC100287559

), rs10182181 (

POMC; ADCY3

)], ekstrem /tidlig fedme [rs3888190 (

SH2B1, ATP2A1

), rs3101336 (

NEGR1

)], lipid biologi og /eller adipogenese [rs7903146 ​​(

TCF7L2

), rs2287019 (

GIPR, QPCTL

), rs2176040 (

IRS1, LOC646736

), rs9400239 (

FOXO3

), rs6465468 (

ASB4

), rs12940622 (

RPTOR

), rs1808579 (

NPC1, C18orf8

), rs17203016 (

CREB1

), rs4787491 (

FAM57B; INO80E

), rs2650492 (

APOBR; SBK1

), rs2176598 (

HSD17B12

)], RNA-bindende /forarbejdning proteiner [rs11165643 (

PTBP2

), rs11583200 (

ELAVL4

), rs3817334 (

CELF1; MTCH2

), rs2033732 (

RALYL

)], MAP-kinase signalering [rs16951275 (

MAP2K5

), rs4787491 (

MAPK3, INO80E

)], og celledeling /overlevelse [rs7138803 (

FAIM2; BCDIN3D

), rs13191362 (

PARK2

), rs12429545 (

OLFM4

)]

Statistisk analyse.

oplysninger om risikofaktorer for endometriecancer, indsamlet af hver undersøgelse ved hjælp af strukturerede spørgeskemaer, blev opnået fra E2C2 koordinerende center, som tidligere kompileret og harmoniserede data. Seks personer mangler alder ved diagnose (5 sager) eller henvisning alder (1 kontrol) blev udelukket fra denne analyse. Vi brugte samlet ubetinget logistisk regression til at estimere per risiko allel odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI) er forbundet med endometriecancer risiko for hver BMI variant (S2 Table) og GRS. Lineær regression blev anvendt til at modellere foreningen af ​​BMI GRS med BMI. Alle analyser blev justeret for alder ved diagnose /reference og studere. BMI (kontinuerlig i kg /m

2 med manglende indikator for N = 86) blev også betragtet som en potentiel mellemprodukt. Wald statistik blev anvendt til at estimere trend

P

-værdier. En binomial statistik vurderes, om antallet af BMI-stigende risiko alleler forbundet med forhøjet risikoen for endometriecancer var mere end forventet ved en tilfældighed. BMI GRS kategorier blev defineret ved hjælp af interkvartile område blandt kontrol- deltagere. Sandsynlighed forholdet statistik vurderes heterogenitet i risiko forbundet med BMI GRS ved median alder ved diagnose ( 62, ≥62 år), BMI ( 25, 25 til 30, ≥30 kg /m

2), GWAS Stage (I, II), og studiedesign (case-kontrol, kohorte). Q-testen blev anvendt til at vurdere forskellene mellem forskellige undersøgelser. Alle

P

-værdier var tosidet;

P

-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Vi brugte SAS Version 9.3 software (SAS Institute, Cary, NC) for alle analyser undtagen binomial statistik, som bruges R Version 3.1.1 (R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig).

Resultater

Vores analytiske befolkning bestod af 3376 endometriecancer sag og 3.867 kontrol deltagere i europæisk afstamning fra trin i (N = 5471) og II (N = 1772) af det E2C2 endometriecancer GWAS. Udvalgte karakteristika for kvinder ved GWAS Stage befolkning og case-kontrol status er præsenteret i tabel 1.

Blandt kontrol deltagere, BMI GRS var statistisk signifikant associeret med stigende BMI (β = 0,14 pr kg /m

2, SE = 0,01;

P

= 1,6 x 10

-24). Efter justering for alder og studier, ud af 97 BMI risikofaktorer varianter, 60 viste estimater i retninger i overensstemmelse med øget risiko for endometriecancer (binomial

P

= 0,007; S2 tabel). Ligeledes blev BMI GRS positivt forbundet med endometriecancer risiko i en multivariabel logistisk regressionsmodel justeret for alder og undersøgelse (tabel 2). For hver yderligere 10 BMI-stigende risiko alleler, risiko for at udvikle endometriecancer steg med 13% (95% CI: 4%, 22%;

P

= 0,002). Men efter yderligere justering for BMI, BMI GRS var ikke længere forbundet med endometriecancer risiko (

P

= 0,78). Vi observerede et lignende mønster, når begrænse analyser til sager med endometrioide histologi (N = 2094).

Som overskydende fedtvæv og overgangsalderen østrogenbehandling har tidligere vist sig at ændre genetiske og livsstil Risikofaktor foreninger med endometrie kræft [30-34], antagelig ved stigende eksponering for cirkulerende østrogener, vi udforsket, om BMI GRS var mere prædiktiv for risikoen for endometriecancer i undergrupper af befolkningen (figur 1). BMI GRS var ikke forbundet med endometriecancer risiko blandt normalvægtige kvinder ( 25 kg /m

2

P-trend

= 0,40), positivt associeret blandt overvægtige kvinder (25-29.9 kg /m

2

P-trend

= 0,06), og omvendt forbundet med risiko blandt overvægtige kvinder (30+ kg /m

2

P-trend

= 0,01) . Men testen for heterogenitet i effekt skøn ikke statistisk signifikans (

P-heterogenitet

= 0,06). Vi fandt ikke evidens for heterogenitet af alder ved diagnose, GWAS Stage, studiedesign, eller mellem undersøgelser (

P-heterogenitet

≥ 0,58, data ikke vist). Når analysen var begrænset til kvinder, der aldrig brugt menopausale hormoner (N = 1.820 sager; N = 2.115 kontroller), blev BMI GRS forbundet med risikoen for endometriecancer i modeller korrigeret for alder og studere, men ikke efter derudover justering for BMI (tabel 2). Resultaterne forblev den samme, når analyser blev gentaget med det vægtede BMI GRS (S3 Table)

Data repræsenterer odds ratio og intervaller på endometriecancer 95% sikkerhedsgrænser for kvartil en. (Q1, 67.5-87.1 risiko alleler), de interkvartile område (IQR; 87.2-95.5 risiko alleler), og kvartil 4 (Q4; 95.6-115.3 risikogrupper alleler) kategorier i BMI GRS blandt normalvægtige ( 25 kg /m

2), overvægt (25-29.9 kg /m

2), og fede (30+ kg /m

2) kvinder.

Vi udforskes, om SNP variationer i de forskellige veje identificeret af GIANT Consortium [3] var forbundet med risikoen for endometriecancer ved at skabe GRSs baseret på undergrupper af BMI-stigende risiko varianter (tabel 3). GRS baseret på loci nær RNA binding /behandling-gener øget risiko for endometriecancer før justering for BMI, men foreningen blev svækket efter herunder BMI i modellen. I modsætning hertil blev en GRS loci indeholder monogeniske fedme syndrom (MOS) gener omvendt forbundet med risiko (per risiko allel OR = 0,94; 95% CI: 0,91, 0,98), der styrkede efter kontrol for BMI (OR = 0,92; 95% CI : 0,88, 0,96). Resultaterne var ens, når analyser blev begrænset til tilfælde med endometrioide histologi. Den reducerede risiko forbundet med MOS GRS blev observeret blandt overvægtige (OR = 0,88; 95% CI: 0,82, 0,95) og fede (OR = 0,90; 95% CI: 0,84, 0,97) individer, men ikke blandt normalvægtige kvinder (OR = 0,97; 95% CI: 0,91, 1,04;

P-heterogenitet

= 0,03). Foreningen var ikke forskellig mellem undersøgelser (

P-heterogenitet

= 0,17). Hver af de 4 BMI-stigende risiko alleler af MOS GRS blev omvendt forbundet med endometriecancer risiko (S2 tabel). MOS GRS var positivt associeret med BMI blandt kontroller (β = 0,31 pr kg /m

2, SE = 0,07;

P

= 6,7 x 10

-6).

diskussion

Vi har foretaget en undersøgelse blandt kvinder af europæisk afstamning til at kigge efter en fælles genetisk baggrund mellem fedme og endometriecancer ved hjælp af en sammensat BMI genotype score. Risiko for at udvikle endometriecancer steg med 13% for hvert interval på 10 BMI-stigende alleler besad. Imidlertid blev BMI GRS foreninger med endometriecancer i vores undersøgelse helt svækket efter justering for BMI på diagnosetidspunktet. I sonderende analyser af ætiologiske pathways underliggende fedme, observerede vi en uventet BMI-uafhængig reduceret risiko for endometriecancer forbundet med BMI-stigende risiko alleler i nærheden af ​​MOS-gener. Samlet set vores resultater tyder på, at en GRS baseret på nuværende etablerede BMI loci ikke giver merværdi uafhængig af BMI forudsige type I endometriecancer risiko blandt kvinder af europæisk afstamning.

En nylig analyse blandt individer af europæisk afstamning observeret stærkt statistisk signifikante positive associationer mellem en 32-locus BMI GRS og BMI (

P

= 3,3 x 10

-22) og endometrioide endometriecancer risiko (

P

= 1,2 x 10

-6), relationer, der er konsekvent i vores befolkning. Men forfatterne ikke rapportere, om sammenhængen mellem BMI GRS og endometrioide endometriecancer risiko var uafhængig af BMI [15]. Undersøgelsen gennemføres på en kinesisk befolkning ved Delahanty et al. observeret, at en 26-locus fedme GRS var forbundet med endometriecancer risiko uafhængig af BMI. Forskellige kriterier blev anvendt i udvælgelsen af ​​risikofaktorer varianter [14], således at kun 14 loci var almindelige mellem Delahanty studiet og vores; dette kunne have ført til afvigende resultater i de overordnede BMI GRS foreninger. SNPs udvalgt til nærværende analyse blev varianter forbundet med BMI på

P

5 x 10

-8 signifikansniveau som rapporteret af den seneste GIANT Consortium GWAS meta-analyse [3]. Delahanty et al. søgt efter varianter forbundet med BMI, fedme, talje-til-hofte ratio, og /eller adipositas på

P

5 x 10

-7 inden for National Human Genome Resource Institute GWAS katalog [14]. Dette kan til dels forklare den svagere sammenhæng mellem deres fedme GRS og BMI (β = 0,07 per kg /m

2) [14] i forhold til foreningen i vores undersøgelse (β = 0,14 per kg /m

2). Men ved at inkludere fedme-relaterede loci, der er uafhængigt af BMI, Delahanty et al. kan have produceret en mere informativ GRS for risiko for sygdom.

I en eksplorativ analyse, observerede vi en uventet uafhængig omvendt sammenhæng mellem endometriecancer og en GRS baseret på BMI-stigende fælles risikokriterier alleler i loci indeholder MOS gener. Vi har ikke observere mellem-studie heterogenitet; hver risiko variant af MOS GRS viste en omvendt sammenhæng med risiko, og vi bekræftede den positive sammenhæng mellem MOS GRS og BMI. MOS gener spiller en fysiologisk rolle i nervesystemets udvikling og regulering af hypothalamus leptin-melanocortin-systemet [35]. Så vidt vi ved, har indflydelse denne vej på kræft udvikling uafhængig af energibalance ikke fastslået, tyder vores resultater kan skyldes chance og kræver validering.

Styrker af vores undersøgelse omfattede det store antal genotypede emner fra veldesignede endometrie undersøgelser kræft og genomet betydning for hele cut-off af

P

5 x 10

-8 anvendes til at vælge BMI loci i et forsøg på at minimere optagelsen af ​​falske positiver, som kan fortynde genetiske virkninger. Men brugen af ​​strenge tærskel meget sandsynligt udelukkede andre sande varianter forbundet med BMI. Genetiske loci udvalgt til denne analyse forklarer kun 2,7% af de anslåede 21% inter-individuel variation i BMI udgøres af fælles genetiske varianter [3]. Ved at begrænse analysen til kvinder i europæisk herkomst, vi reduceret confounding efter befolkningstal lagdeling, men også begrænset generaliserbarhed af vores undersøgelsens resultater. Således er replikation i kvinder af ikke-europæisk herkomst berettiget.

Sammenfattende er baseret på den aktuelle liste over etablerede genetiske loci, BMI risiko alleler som helhed øger ikke endometriecancer risiko uafhængig af BMI blandt kvinder i europæisk afstamning. Den iagttagelse, at fælles BMI stigende genetiske varianter i nærheden MOS gener kan reducere endometriecancer risiko kræver validering. Fremskridt i at identificere biologiske roller for nye og eksisterende BMI loci kunne give tiltrængt indsigt i denne sygdom.

Støtte Information

S1 Table. . Karakteristik af 9 Undersøgelser inkluderet i analysen

Detaljer om studiepopulationer indgår i den aktuelle analyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0143256.s001

(XLSX)

S2 Table. Body Mass Index-stigende risiko Allel Foreninger med endometriecancer Risk Blandt Kvinder i europæisk Stamtræ

Odds ratio og intervaller på individuelle SNP foreninger med endometriecancer risiko i modeller med og uden justering for BMI 95% sikkerhedsgrænser

doi..: 10,1371 /journal.pone.0143256.s002

(XLSX)

S3 tabel. intervaller på det vægtede BMI GRS vægtet Body Mass Index Genetisk risikoscore og endometriecancer Risiko Blandt Kvinder i europæisk afstamning.

odds ratio og 95% sikkerhedsgrænser forbundet med endometriecancer risiko i modeller med og uden justering for BMI.

doi : 10,1371 /journal.pone.0143256.s003

(DOCX)

tak

Vi vil gerne takke deltagerne i de undersøgelser, der er inkluderet i denne analyse, de ansatte i Nurses ‘Health Study for deres værdifulde bidrag samt de følgende statslige kræftregistre for deres hjælp: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, dE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. Samarbejdet mellem 28 Connecticut hospitaler i Connecticut endometriecancer Study, herunder Charlotte Hungerford Hospital, Bridgeport Hospital, Danbury Hospital, Hartford Hospital, Middlesex Hospital, New Britain General Hospital, Bradley Memorial Hospital, Yale /New Haven Hospital, St. Francis Hospital og Medical center, St. Marys Hospital, Hospital St. Raphael, Saint Vincent Medical center, Stamford Hospital, William W. Backus Hospital, Windham Hospital, Eastern Connecticut Health Network, Griffin Hospital, Bristol Hospital, Johnson Memorial Hospital, Day Kimball Hospital , Greenwich Hospital, Lawrence og Memorial Hospital, Milford Hospital, New Milford Hospital, Norwalk Hospital, MidState Medical center, John Dempsey Hospital og Waterbury Hospital, i at tillade patienten adgang, er taknemmeligt anerkendt. Denne undersøgelse blev godkendt af staten Connecticut Institut for Folkesundhedsvidenskab Menneskelig Investigation udvalget. Visse data, der anvendes i denne undersøgelse blev opnået fra Connecticut Tumor Registry i Connecticut Institut for Folkesundhedsvidenskab. Imputering af genetiske data blev kørt på Odyssey klynge støttet af FAS Division of Science, Research Computing Group ved Harvard University. Forfatterne påtage sig det fulde ansvar for analyser og fortolkning af disse data.