PLoS ONE: udsigt Evolution: En systematisk analyse af Cancer Tilbagefald og Therapeutic Resistance Research

Abstrakt

Kræft terapi vælger for kræftceller resistente over for behandling, en proces, der er fundamentalt evolutionær. I hvilket omfang, er imidlertid den evolutionære perspektiv beskæftiget inden for forskning i terapeutisk modstand og tilbagefald? Vi analyserede 6,228 papirer om terapeutisk modstand og /eller tilbagefald i kræft og fandt, at brugen af ​​evolution vilkår i abstracts har ligget på omkring 1% siden 1980’erne. Imidlertid detaljeret kodning af 22 nyere artikler afslørede en højere andel af papirer ved hjælp evolutionære metoder eller evolutionær teori, selvom dette antal er stadig mindre end 10%. På trods af at tilbagefald og terapeutisk modstand er hovedsagelig en udviklingsproces, fremgår det, at denne ramme ikke har gennemtrængt forskning. Dette udgør et urealiseret mulighed for fremskridt i forskning i terapeutisk modstand

Henvisning:. Aktipis CA, Kwan VSY, Johnson KA, Neuberg SL, Maley CC (2011) udsigt Evolution: En systematisk analyse af Cancer Tilbagefald og Terapeutisk Resistance Forskning. PLoS ONE 6 (11): e26100. doi: 10,1371 /journal.pone.0026100

Redaktør: David Steve Jacobs, University of Cape Town, Sydafrika

Modtaget: 16. juli 2011; Accepteret: September 19, 2011; Udgivet: November 17, 2011

Copyright: © 2011 Aktipis et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning er blevet støttet af center for Evolution og Kræft på Helen Diller Family Comprehensive Cancer center på University of California San Francisco, samt National Institutes of Health giver F32 CA144331, R01 CA140657, R03 CA137811, P01 CA91955 og R01 CA119224 samt som Landon American Association of Cancer Research Innovator Award for Cancer Prevention and Research Scholar Grant # 117.209-RSG-09-163-01-CNE fra American Cancer Society. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Evolutionary teori kan give en funktionel ramme for at forstå sygdommen og dysfunktion. Et eksempel på dette er terapeutisk modstand i cancer, som grundlæggende er en udviklingsproces. Neoplasmer er genetisk [1] – [9] og epigenetisk [10] forskellige populationer af milliarder til trillioner af celler. Terapier anvender stærke selektive pres på disse populationer, og når de ikke helbrede patienten, de vælger for resistente populationer af neoplastiske celler. Når tumoren opstår igen, det nu stammer fra de resistente celler, der overlevede behandlingen (se figur 1), og så anvendelse af den samme behandling typisk er faldet, om nogen, virkning [11], [12]. Når det afprøves, kan de resistente mutationer ofte findes i genet målrettet efter lægemidlet [13] – [23] og er til stede i tumorprøver taget før behandling [24], [25]. Dette viser, at terapi ikke skabte de resistente mutationer, men snarere valgt den resistente klon blandt den løbende variation i cellepopulationen på tidspunktet for behandlingen. Alle kendte cancer stof lider af dette problem [26], og det er den primære årsag vi ikke har været i stand til at helbrede cancer. Resultatet er, at stort set alle kræftdødsfald skyldes terapeutisk resistent sygdom.

En evolutionær syn på kræft afslører, at terapi vælger for resistente celler blandt et oprindeligt heterogen population. Når patienten tilbagefald, er tumoren sammensat af en ny forskelligartet population af resistente celler genereret af yderligere genetiske ændringer.

I betragtning af problemets omfang af terapeutisk modstand og fundamentalt evolutionære karakter af processen, en kunne forvente evolutionsteori og metoder til at være fælles i forskning i terapeutisk modstand. Imidlertid har evolutionær tænkning været mærkeligt fraværende fra forskning og uddannelse i medicin i almindelighed [27] og evolutionære termer forekommer sjældent i den medicinske litteratur om antibiotikaresistens [28] tyder på, at evolutionære tilgange til terapeutisk modstand i kræft ikke kan være meget almindelige.

En evolutionær tilgang til terapeutisk modstand i kræft bør omfatte brugen af ​​evolutionsteorien og brugen af ​​metoder, der tager højde for den evolutionære karakter af terapeutisk modstand. Dette omfatter (men er ikke begrænset til):

1. . Brug evolutionsteori

Brug evolution at forklare, hvordan modstanden opstår

Der er andre populære udsigt over modstand, der sandsynligvis spiller en vis rolle i den fejlslagne behandlinger, herunder: (1) ændring i fænotype uden ændringer i arvelige information (såsom [epi] genotype, (2) manglende dræbe cancer stamceller, (3) en for lav dosis (giftighed begrænsninger), (4) manglende levering stof til alle celler (refugium), eller (5) mellem patient forskellen følsomhed. Men disse andre resistensmekanismer ikke fører til den faldende effektivitet af et lægemiddel, og så er mindre klinisk problematisk end selektion for resistente subkloner i tumoren. købet af terapeutisk modstand er et fundamentalt evolutionær proces og naturlig udvælgelse er på arbejde under behandlingen og konkurrencedygtige frigivelse (den efterfølgende stigning i befolkningens størrelse af modstanden klon på grund af fjernelsen af ​​konkurrenter), selv om andre forklaringer på modstand spille en vis rolle.

Brug evolution som en grundlæggende teoretisk ramme.

teorien om kræft er en teori om evolution blandt somatiske celler i kroppen [29]. En evolutionær tilgang til terapeutisk modstand afhænger af anerkendelse af populationsdynamik i somatiske celler og udvælgelse på dette niveau.

2. Måling evolution

Undersøgelse inden-patient /inden-tumor heterogenitet.

Fordi evolution er defineret som ændringer i allel frekvenser i en population, måling inden-tumor genetisk heterogenitet giver mulighed for studiet af evolutionære dynamik .

Måling celle fitness.

Differential overlevelse og reproduktion er nødvendig for naturlig udvælgelse. Måling celle overlevelse og spredning kan derfor hjælpe forskerne med at forstå de evolutionære dynamik underliggende terapeutisk modstand.

3. Detektering resistente celler

udkig efter resistente celler snarere end sensitive celler.

Hvis forskere kun på udkig efter terapeutisk respons eller følsomhed, kan de finde et lægemiddel, der resulterer i krympning af tumoren, men hvis der er resistente celler vil tilbagefald resultere. Det er derfor nødvendigt at vide, om der er celler er resistente over for behandlingen forud for anvendelsen af ​​denne terapi for at minimere sandsynligheden for tilbagefald /terapeutisk modstand

Indsamling og analyse af en post-terapi prøve.

En post-terapi prøve er nødvendig for at bestemme, hvordan cellen befolkning reagerede på det selektive pres af behandlingen.

i dette papir, vi vurderet, i hvilket omfang evolutionsteori og metoder er blevet anvendt i forskning i terapeutisk modstand og tilbagefald i kræft.

Metoder

Analyse af Abstracts

for at undersøge, i hvilket omfang evolutionære tilgange er blevet anvendt i kræftforskning, i Studie 1 udførte vi en automatiseret analyse identificerer alle papirer fra PubMed databasen (fra 8/1 /1915-1910 /11/2010), der indeholdt »kræft« i titlen /abstract og “tilbagefald” eller “modstand” i titlen, og som havde til rådighed engelsk- sprog abstracts; dette gav 6,228 abstracts. Vi derefter ansat en PERL script til at tælle antallet af poster med evolution-relaterede udtryk i titlen eller abstrakt, uanset tilfældet med disse ord. Disse titler og abstracts blev derefter individuelt læst af Aktipis og Maley at kontrollere, at disse betingelser er blevet anvendt til at henvise til darwinistiske evolutionære processer i terapeutisk modstand. Vi ekskluderede titler /abstracts, at: 1) henvist til »udviklingen« af en model, paradigme eller behandling praksis, 2) simpelthen brugt udtrykket i institutionens navn, 3), jf den evolutionære bevarelse af en fysiologisk mekanisme, eller 4), jf den evolutionære historie en art. En lineær regression af frekvensen af ​​evolutionære begreber over tid blev udført med R pakke, vægte hvert datapunkt ved den inverse af den binomial varians, 1 /sqrt (p * (1-p) /n). For at undgå nul varians i år uden abstracts hjælp evolutionære termer, blev en glidende vindue på 3 år bruges til at opsummere antallet af abstracts med evolutionære vilkår samt (nævneren) antallet af abstracts i disse år, at estimere variansen for hvert år [30].

Analyse af Papers

i studie 2, valgte vi de 10 seneste papirer (fra 10/1/10) fra hver af tre databaser (PubMed, ISI, Medline), der indeholdt udtrykkene “terapeutisk modstand” eller “tilbagefald” i TITLE og “kræft” i ABSTRACT. Vi ekskluderede dubletter, papirer ikke rettet tilbagefald i kræft, og konference abstracts, for i alt 22 unikke papirer (tabel 1) [31] – [52]. Aktipis og Maley derefter kodet disse papirer for tilstedeværelse eller fravær af komponenter i en evolutionær tilgang til terapeutisk modstand. Artikel kodning kriterier svarer til komponenterne i en evolutionær tilgang, der er beskrevet i indledningen.

Resultater

Abstrakt analyseresultater

Færre end 1% af papirer omfattede en enkelt evolution sigt. “Evolution” var den mest almindelige evolution sigt (44 papirer), med ‘udvikle’ (17 papirer), ‘klonselektion «(11 papirer),» selektiv fordel «(8 papirer) og” klonal ekspansion «(5 papirer) også vises (figur 2). Interessant nok blev begrebet “naturlig udvælgelse ‘blev ikke fundet i nogen af ​​de analyserede abstracts. Vores analyse af brugen af ​​evolution vilkår over tid viser ingen brug af disse vilkår indtil 1983 (figur 3). Til sammenligning blev den evolutionære teori om kræft offentliggjort i

Videnskab

i 1976 [53]. Yderligere har der været meget få ændringer i brugen af ​​disse evolution vilkår over tid, selv om der er store variabilitet i tidlige år på grund af nogle overordnede papirer bliver offentliggjort den terapeutiske modstand (figur 3). Regressionsanalyse vægtet med variansen for hvert år viser, at hældningen er ikke er ikke signifikant forskellig fra 0 (hældning = 6,9 × 10

-5, std. Err. = 2,6 × 10

-4, p = 0,79 ), hvilket viser, at frekvensen anvendelse af evolution betingelser i terapeutiske modstand litteraturen ikke har ændret sig siden 1983. Vores analyser viser, at evolutionær indramning af terapeutisk resistens i publicerede artikler er stadig sjældne. Tidsskrifterne, der omfattede det største antal abstracts med evolution vilkår var

Cancer Research

PNAS

(Tabel 2), men disse tidsskrifter tendens til at have mange artikler om terapeutisk modstand.

Tidende Teoretisk Biology

skiller sig ud som tidsskriftet med den højeste relative hyppighed af evolutionært informerede artikler om terapeutisk modstand (50%, 2 af 4), selvom det lille antal involverede bør advare mod at tegne stærke slutninger fra denne data.

Andel af abstracts om terapeutisk modstand /tilbagefald bruger hver evolution sigt i 6,228 PubMed abstracts går tilbage til 1915.

Andel af abstracts hvert år på terapeutisk modstand /tilbagefald hjælp på mindst én evolution sigt ud af 6,228 PubMed abstracts går tilbage til 1915 (der var ingen brug af evolution vilkår før 1983).

Analyse af fulde artikler

Vi evaluerede hver af de 22 unikke genstande til brug af evolutionær teori og metode. Vi fandt lidt dokumentation, at evolutionen der anvendes en teoretisk ramme for at forstå terapeutisk modstand, lidt for anvendelsen af ​​metoder til måling af evolution, og blandet for anvendelsen af ​​metoder til påvisning af resistente celler.

1. Brug evolutionslæren.

Brug evolution at forklare, hvordan modstand occurs- Kun to papirer brugt evolution som forklaring på tilbagefald /modstand (figur 4). En af disse var et papir om leukæmi, og den anden om neuroblastom. Andre forklaringer på modstand givet i de 22 papirer var utilstrækkelig dosis (2 papirer) og understaging på tidspunktet for behandlingen (1 papir). Elleve papirer tilskrives modstand til mellem-patient differentiel følsomhed, som simpelthen er en gentagelse af resultaterne, at nogle patienter syntes at blive helbredt, mens andre recidiverende (snarere end en sand forklaring). Seks af de 22 papirer (27%) gav ikke nogen forklaring på modstand.

Antal papirer anvender hver forklaring for resistens ud af 22 kodede papirer.

Brug evolution som en grundlæggende teoretiske framework- To papirer brugt evolution som en teoretisk ramme for at forstå resultaterne. Et papir, der anvendes kræft stamceller hypotese. Nitten papirer ikke bruge nogen teori til at fortolke deres resultater.

2. . Måling evolution

Undersøgelse inden-patient /inden-tumor heterogeneity- Variation er afgørende for evolution; vurdering inden-tumor genetiske (eller epigenetisk) heterogenitet derved muliggør studiet af evolutionære dynamik. Kun to af genstandene, måles dog epigenetisk eller genetisk inden-tumor heterogenitet (figur 5). Fem papirer beskrevet fænotypiske heterogenitet blandt celler, som kan gøres nemt med standard immunhistokemiske analyser. Imidlertid blev fænotypisk heterogenitet blandt cellerne ikke måles i forhold til udvælgelse på disse fænotyper.

Antal papirer måler hver type af heterogenitet af 22 kodede artikler. Kun 2 af 22 papirer måles epigenetiske eller genetiske inden-tumor heterogenitet.

Måling celle fitness- Kun én papir af de 22 artikler målt celleoverlevelse /sprednings forskelle, i dette tilfælde mellem en eksperimentel model af resistente og følsomme cellelinjer [54].

3. Afsløring resistente celler.

Leder du efter resistente celler snarere end følsom cellecentre De fleste papirer (68%, 15 af 22) enten diskuteret eller måles modstand /overlevelse af neoplastiske celler. Kun 18% (4 af 22) fokuserede på respons /følsomhed for terapien.

Indsamling og analyse af en post-terapi prøvetagningsmo På trods af at en post-terapi prøve er nødvendig for at bestemme, hvordan cellepopulationen reagerede til det selektive pres for terapi, rapporterede kun 2 artikler indsamle en post-terapi prøve. Disse to papirer var begge i tidsskriftet

Leukæmi

, og en af ​​disse to papir, der bruges evolution som forklaring til terapeutisk modstand og som en overordnet ramme for papiret. Ingen af ​​de gennemgåede papirer målte effekt af den indledende behandling efter tilbagefald.

Diskussion

Oversigt over data

Vores litteratursøgning afslørede nogle interessante bemærkninger vedrørende terapeutisk modstand og tilbagefald forskning. Særligt slående er, at undersøgelser ofte overser terapeutisk modstand /tilbagefald som en fundamentalt evolutionær proces. Som af 11. oktober 2010 En alt 6,228 artikler offentliggjort mødte søgekriterierne. Af disse artikler, kun 85 brugte evolution vilkår. Andelen af ​​papirer på terapeutisk modstand /tilbagefald ved hjælp evolution vilkår i disse abstrakte er forblevet stort set uændret over tid siden 1983, på ca. 1% (figur 2). I modsætning hertil Antonovics et. al. [28], fandt, at den samlede brug af ordet “evolution” i tidsskriftsartikler og tilskud forslag har været stigende siden 1991. Det tyder på, at den sjældne brug af evolutionære termer i terapeutisk modstand forskning kan skyldes barrierer, der er specifikke for evolutionære tænke i kræft i stedet for generelle hindringer for anvendelse af evolution i forskningen.

Men vi kunne se lidt højere niveauer af brug af evolutionære tilgange i de 22 artikler, vi kodede omfattende i forhold til de analyserede abstracts. Vi fandt beviser for, at forskerne forsøgt at måle resistente celler, med hovedparten af ​​papirer med fokus på resistente celler frem for følsomme celler, og et lille antal papirer (to) rapportering udtagning af prøver efter terapi. Men fokus på resistens snarere end lægemiddelfølsomhed skyldes sandsynligvis det faktum, at vi kun udvalgte papirer der nævnte resistens eller tilbagefald i titlen. Hvis vi havde medtaget alle papirer om kræftbehandling, ville mange flere fokus på første reaktion på behandlingen. Vi fundet et par tilfælde af forskere ved hjælp af metoder til måling evolution, med kun to papirer måler inden-tumor heterogenitet (Figur 4) og en målecelle fitness.

Vi fandt også begrænset dokumentation af forskere ved hjælp af evolutionsteorien. To af de 22 papirer vi kodede omfattende (9%), der anvendes evolution som ramme og forklaring (figur 5), hvilket tyder på, at vores abstrakt analyse kan være lidt undervurderer række terapeutiske modstand papirer ved hjælp evolution. Faktisk kun én af disse to papirer brugt en evolution sigt ( “selektiv fordel”) i abstrakt, og hverken papir, der anvendes en evolution udtryk i titlen. Derfor kan det være tilfældet, at papirer hjælp evolution som en ramme eller forklaring ikke nødvendigvis notere dette i titlen eller abstrakte og så ville have været savnet af vores analyse af abstracts.

Det er slående, kun 4 af 22 (18%) af papirer omfattede en forklaring (selektion for resistens eller utilstrækkelig dosis) for det studerede fænomen (figur 5). Adskillige papirer [11], tilskrevet modstand mod, at nogle patienter blev helbredt og andre var ikke, men dette udgør ikke en forklaring på, hvorfor dette skete. Tilskrive tilbagefald til under-iscenesættelse (som en papir gjorde) heller ikke forklare, hvorfor patienter sene stadie var sandsynligt, at tilbagefald. Denne mangel på forklaring er bekymrende i, at det er svært at gøre videnskabelige fremskridt, hvis ingen spørger, hvorfor der opstår terapeutisk modstand. Uden en forklaring på resultaterne, er der ingen teoretisk ramme til at generere opfølgende hypoteser og studiedesign.

Endelig 19 af de 22 papirer ansat nogen tilsyneladende overordnet teoretisk ramme, endsige nogen specifik forklaring på modstand. Dette fund tyder på, at det ikke er tilfældet, at evolutionsteorien er forgæves at konkurrere med andre teorier for terapeutisk modstand, men snarere at der er en Forfærdende fravær af teori i litteraturen om terapeutiske modstand og tilbagefald i cancer.

alle disse fund afslører underudnyttelse af den evolutionære perspektiv for funktionen af ​​kræft, for hvilken den evolutionære tilgang er velsagtens mest relevant erhvervet terapeutisk modstand.

Hvorfor er evolution bruges som en ramme?

på trods af at tilbagefald og terapeutisk modstand er hovedsagelig en udviklingsproces, vores analyse viser, at denne ramme ikke har gennemtrængt forskning. Dette er sandsynligvis på grund af en række faktorer, herunder brugen af ​​metoder, der ikke giver mulighed for at indsamle evolutionære data, manglende evolutionær uddannelse i medicinsk uddannelse, og psykologiske barrierer for evolutionær tænkning.

Metodologiske barrierer.

Videnskab er begrænset af, hvad vi kan observere med de nuværende værktøjer. Vi kan kun se det, der er under den legendariske lygtepæl. Cytologisk farvning af kromosomer i mitotiske spreads tilladt tidlige forskere at observere sekventiel ophobning af genomiske læsioner i leukæmier tilbage i 1960’erne, der førte direkte til Peter Nowell formulering af den evolutionære teori om carcinogenese [55]. En stor del af de sidste par årtier af cancerforskning har været domineret af de assays af molekylær biologi, der homogeniserer en vævsprøve med henblik på at måle de gennemsnitlige protein /RNA /DNA-værdier i populationen af ​​celler. Disse fremgangsmåder tilsløre heterogenitet blandt celler i en neoplasme og gøre det vanskeligt at undersøge de evolutionære dynamik inden for disse neoplasmer. Desuden har de fleste kræftforskning været baseret på tværsnitsundersøgelse design, hvilket gør det vanskeligt at studere ændringer i en neoplasme over tid. Dette er fordi de fleste neoplasmer fjernes når de opdages, og så ikke kan følges over tid. Ligeledes de fleste dyreforsøg en seriel offer design, hvilket gør det umuligt at observere udviklingen over tid inden for samme neoplasme. Klinisk har købet af post-terapi biopsier været begrænset, fordi læger har været tilbageholdende med at udsætte patienterne for en invasiv procedure til at indsamle en biopsi, når en tumor opstår igen. Det er vigtigt at bemærke dog, at både medicinske onkologer og de interne anmeldelse boards (interne metoder), der godkender af forskningsundersøgelser, over-skøn patienternes angst forbundet med at undergå en forskningsmæssig biopsi, og under-estimat patienternes villighed til at acceptere risici forbundet med disse biopsier [56]. Dette tyder på, at patienter er mere villige til at give langsgående biopsier end det har været antaget, hvilket ville lette undersøgelsen og forvaltning af terapeutisk modstand.

I modsætning fremskridt i behandlingen af ​​kronisk myeloid leukæmi (CML) er bemærkelsesværdig og har været på grund af den relativt lette at samle langsgående prøver af blod, hvorved forskerne at studere dynamiske, evolutionære karakter af CML. Fordi cytologi afslører tumor heterogenitet på enkelt celle niveau, forskerne var i stand til at genkende den drivende mutation i CML (BCR-ABL-gen fusion) [55], [57], udvikle en vellykket stof (

imatanib

) at målrette, at læsionen [58], observere de selektive virkninger af imatanib behandling [59], [60], og med denne viden i hånden, udvikle second-line lægemidler (f.eks dasatinib), at arbejdet med imatanib- resistent CML [22] , [61]. Hurtige fremskridt i CML illustrerer, hvordan studerer den evolutionære proces accelererer forskning og fører til behandlinger for selv terapeutisk resistente kræftformer. Det er måske ikke overraskende, at de to (af 22) papirer, der indsamlede prøver post-terapi blev offentliggjort i tidsskriftet

Leukæmi

.

Heldigvis forbedrede forsøgsdesign og teknologier gør det lettere at studere de evolutionære dynamik andre kræftformer også. Tager flere biopsier eller analyse enkelte celler, fra en fast tumor gør det muligt at detektere cellulær mangfoldighed i neoplasma [7], [9], [62], og at generere fylogenetiske slutninger af de genetiske begivenheder i historien om denne neoplasma [ ,,,0],63] – [65]. Deep sekventering bliver fælles og afslører tilstedeværelsen af ​​den genetiske mangfoldighed inden for neoplasmer [66], [67]. Denne tendens bør fortsætte som flere enkelt celle assays er udviklet. Endelig kan dyreforsøg forbedres ved brug langsgående biopsier, snarere end at ofre dyr på forskellige tidspunkter, selv om såret fra biopsi fjernelse kan forstyrre systemet.

Uddannelsesmuligheder.

Der er en stor mulighed for at forstærke effektiviteten af ​​forskning og behandling med en bedre penetration af evolutionære tilgange til kræft. Selv om en teoretisk forståelse af kræft som en udviklingsproces er blevet almindeligt accepteret i kræft biologi, vores litteraturgennemgang viser, at forskning i terapeutisk modstand funderet i evolutionsteorien har været stort set forsømt til dato. Desuden evolutionær tænkning er endnu ikke blevet inkorporeret i medicinsk uddannelse, selv om dette kan overvindes ved at udvikle et klart sæt træningsmål [27] og indarbejde dem i medicinsk skolernes læseplaner.

Fordi evolutionære medicin er i øjeblikket ikke en centralt element i medicinsk uddannelse, har en stor del opmærksomhed for nylig blevet betalt til spørgsmålet om, hvordan man mere effektivt at øge eksponeringen for evolutionære tilgange i medicinsk uddannelse. Dette omfatter en nylig Sackler kollokvium om emnet og et papir, medforfatter af et stort antal evolutionære medicin eksperter, med titlen “Making evolutionær biologi en grundlæggende videnskab til medicin” [27]. I dette papir, forfatterne giver en række generelle anbefalinger og konkrete læringsmål for effektivt at indarbejde evolutionsteori i medicinsk uddannelse. Disse omfatter pre-med kompetencer såsom forståelse naturlig udvælgelse, rolle mutation og afdrift, brugen af ​​den sammenlignende metode og den rolle kompromiser. De lå også en række medicinske kompetencer, herunder at forstå brugen af ​​fylogenetiske metoder, co-evolution, somatisk evolution og de evolutionære oprindelse ældning.

På trods af den nuværende mangel på evolutionær uddannelse i medicinske skoler, indsats at indarbejde evolution biologi i medicinsk læseplaner udvikles på Harvard, Yale og John Hopkins [27]. Også National Evolutionary Synthesis Center (NESCent) støtter en arbejdsgruppe om emnet “infusion Medical Education med Evolutionær Tænkning,” med en række mål, herunder at evaluere nuværende evolutionære undervisning i medicinske skoler, udvikling evolutionære medicin læseplaner og evaluering af effektiviteten af nye pædagogiske interventioner på elevernes læring og klinisk problemløsning. I betragtning af den grundlæggende rolle evolutionsteori i kræft biologi, og manglen på dens anvendelse i moderne forskning, støtter vi kraftigt disse bestræbelser.

Psykologiske barrierer.

Forståelse af tendenser og skævheder i den menneskelige kognition kan hjælpe os med at identificere psykologiske barrierer for evolutionær tænkning i kræft [68]. Nogle af disse psykologiske barrierer kan gælde for evolutionær tænkning i almindelighed. Tænker i evolutionære termer er ikke intuitiv, selv for velinformeret [69], [70]. Også mange lægfolk og sundhedspersonale kan reagere negativt på interventioner indrammet i form af evolution. Generelle barrierer som disse kan løses ved hjælp af velkendte analogier til at forklare evolutionære processer, såsom udviklingen af ​​antibiotikaresistens eller pesticider modstand.

Andre barrierer kan være mere specifik for evolutionær tænkning i det domæne af cancer. For at løse disse specifikke psykologiske barrierer, er vores forskerteam undersøger i øjeblikket misforståelser om kræft (indehaves af medicinstuderende og læger), der afspejler en mangel på evolutionær tænkning. En af disse misforståelser er tendensen til at essentialize tumorer, hvorved den ene ser en kræftsvulst som en enhed med nogle interne ejendom eller essens, der giver anledning til dens udseende [68], [71], [70]. Men kræftsvulster hverken enhedsstat eller statisk, men samlinger af foranderlige celler med differentierede kapacitet til spredning. Der er over 200 forskellige former for kræft øjeblikket anerkendte og det er vigtigt at forstå, at klinisk fremskredne tumorer er næsten altid heterogene populationer af differentielt muterede celler. Ligesom essentialistiske tænkere har svært conceptualizing en art som værende en samling af unikke individer snarere end en homogen gruppe [69], kan det også være ulogisk for nogle at tænke på tumorer som værende en samling af heterogene og foranderlige celler. En essentialistisk skævhed kan gøre det vanskeligt for forskerne at studere, hvordan neoplastisk cellepopulationer ændres som reaktion på de selektive pres for terapi, og dermed forstyrre udviklingen af ​​strategier for at forebygge eller håndtere terapeutisk modstand.

Konklusioner

Fremtidig forskning bør tage fat på de barrierer, der hindrer fremskridt for at anvende den evolutionære tilgang til kræftforskning og behandling. Problemerne kan ligge i manglende kendskab af evolutionære principper (for eksempel skabt af utilstrækkelig uddannelse og undervisning), den dominans af ikke-evolutionære tilgange, der anvendes af tilskud og manuskript korrekturlæsere, eller i psykologiske barrierer for at tænke på kræft i evolutionære termer. Vores analyser viser, at de fleste kræftforskning på terapeutisk modstand ikke har udnyttet en evolutionær tilgang. Selvfølgelig har ikke al forskning i erhvervet terapeutisk modstand til at fokusere på ændringen i cellepopulationen som respons på terapi. For eksempel kunne den molekylære mekanisme af resistens studeres uden henvisning til de evolutionære dynamik, der producerede den. Men komponenterne i en evolutionær tilgang, vi identificeret er næsten helt fraværende fra litteraturen om terapeutiske modstand og tilbagefald. Dette er overraskende i betragtning, at erhvervet terapeutisk modstand er et af de klareste tilfælde af relevansen af ​​evolutionsteorien i kræft. Jording kræftforskning og behandling i principperne for evolutionsteorien kan fremkalde nye og mere succesfulde indgreb, som illustreret ved fremskridt i behandlingen af ​​CML.

Tak

Vi takker Liz Dong og Aresh Vasefi for deres bistand i dette projekt.