PLoS ONE: dosimetriske Udvælgelse til Helical tomotherapy Based stereotaktisk ablativ Strålebehandling for tidlige fase Ikke-småcellet lungekræft eller Lung Metastases

Abstrakt

Baggrund

Ingen kriterier for spiralformet tomotherapy valg (HT ) baseret stereotaktisk ablativ strålebehandling (SABR) til behandling af tidlige fase ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) eller ensomme lungemetastaser er blevet etableret. I denne undersøgelse, vi undersøger dosimetriske kriterier for HT baseret SABR leverer 70 Gy på 10 fraktioner valg for at undgå alvorlig toksicitet i behandlingen af ​​centralt beliggende læsioner, når der ønskes en passende dækning måldosis.

Materialer og metoder

78 HT-SABR planer for ensomme lungelæsioner blev skabt for at ordinere 70 Gy i 10 fraktioner til planlægning target volumen (PTV). Den PTV blev indstillet til at have ≥95% PTV modtager 70 Gy i hvert tilfælde. De tilfælde, hvor dosisbindinger for ≥1 OAR ikke kunne opfyldes uden at sætte target dosis dækning blev sammenlignet med tilfælde, hvor alle mål og OAR dosisbindinger var opfyldt.

Resultater

Der var 23 centrale læsioner, for hvilke OAR dosisbindinger kunne ikke opfyldes uden at gå på kompromis PTV dosis dækning. Sammenligning til tilfælde, hvor blev genereret optimale HT-baserede SABR planer, blev de forbundet med større tumorstørrelse (5,72 ± 1,96 cm vs. 3,74 ± 1,49 cm,

s

0,0001), højere dosis lunge, øget antal umiddelbart tilstødende årer (3,45 ± 1,34 vs. 1,66 ± 0,81,

s

0,0001), og kortere afstand til de nærmeste årer (GTV: 0,26 ± 0,22 cm vs. 0,88 ± 0,54 cm,

s

0,0001; PTV 0,19 ± 0,18 cm vs. 0,48 ± 0,36 cm,

s

= 0,0001)

Konklusion

Levering af 70 Gy i. 10 fraktioner med HT at opfylde alle de givet OAR og PTV dosisbindinger er mest sandsynligt, når følgende parametre er opfyldt: lungelæsioner ≤3.78 cm (11,98 cc), ≤2 umiddelbart tilstødende årer, som er ≥0.45 cm fra brutto læsion og ≥ 0,21 cm fra PTV

Henvisning:. Chi A, Liao Z, Nguyen NP, Xu J, Welsh JS, Jang SY, et al. (2012) dosimetriske Valg til Helical tomotherapy Based stereotaktisk ablativ Strålebehandling for tidlige fase Ikke-småcellet lungekræft eller lungemetastaser. PLoS ONE 7 (4): e35809. doi: 10,1371 /journal.pone.0035809

Redaktør: Nils Cordes, Dresden Teknologiske Universitet, Tyskland

Modtaget: 1. februar, 2012; Accepteret: 22 Marts 2012; Udgivet: 25 april, 2012 |

Copyright: © 2012 Chi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. forfatterne har læst tidsskriftets politik og har følgende konflikter: JX er ansat i Westat-en medarbejder-Owned Research Corporation. Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker om datadeling og materialer, som beskrevet online i vejledningen for forfattere ..

Introduktion

Tandhjulsgear tomotherapy (HT) er en teknologi, der leverer fan-beam intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) under megavolt computertomografi (MVCT) vejledning med kontinuerlig og synkron gantry rotation og sofa bevægelse under stråling levering [1]. Billede guidet imrt leveret gennem HT er blevet vist at være i stand til at generere meget konform dosis fordeling på forskellige anatomiske steder siden dens kliniske tilpasning [2]. Sammenlignet med andre teknikker af stråling levering, såsom tredimensionel konform strålebehandling (3D-CRT) og konventionelle linac baseret imrt, kan det generere overlegen normalt væv sparsom og måldosis homogenitet som vist i nogle undersøgelser [3] – [5]. Derfor kan det give en dosimetrisk fordel i sparsom af kritiske organer i fare (årer) i komplekse sager, såsom levering af stereotaktisk ablative strålebehandling (SABR) i behandlingen af ​​centralt beliggende tidligt stadium ikke-småcellet lungekræft (NSCLC ) eller ensomme lungemetastaser fra andre primærvalg på grund af deres evne til at generere meget konform dosis undgåelse af årerne. Dette er af afgørende klinisk betydning i at undgå alvorlige toksiciteter forbundet med SABR (også kaldet stereotaktisk krop strålebehandling, SBRT), fordi sådanne toksiciteter meste er forbundet med central beliggenhed og nærhed til kritiske strukturer i thorax [6] – [10 ].

Vi har tidligere demonstreret gennemførligheden af ​​HT-baserede SABR til behandling af centralt beliggende lungelæsioner [11]. Imidlertid blev ingen retningslinjer for udvælgelse af optimale kandidater til denne procedure fundet efter en systematisk og omfattende søgning i litteraturen om SABR gennem PubMed, og Google Scholar søgemaskiner. Det fik os til at undersøge de dosimetriske kriterier for HT-baserede SABR valg hos patienter med ensomme tidligt stadium NSCLC eller metastaserende lungetumorer bruger den mest almindelige dosis fraktionering tidsplan bruges i vores institution, 7 Gy × 10 fraktioner, som vi valgte på grund af den tidligere rapporteret fremragende lokal styring ( 90%) og minimal toksicitet i forbindelse med dette regime, selv for store tumorer [12]. En minimal biologisk effektiv dosis på 100 Gy

10 eller højere er nødvendig for optimal lokal kontrol [13]. Den BED svarer til denne fraktionering tidsplan er 119 Gy

10. Denne undersøgelse vil give foreløbige retningslinjer i udvælgelsen af ​​centralt beliggende tidligt stadium NSCLC og ensomme lungemetastaser for udformningen af ​​fremtidige prospektive kliniske undersøgelser af HT-baserede SABR i brystkassen.

Materialer og metoder

Patient og tumor egenskaber

Denne undersøgelse er blevet godkendt af den institutionelle gennemgang borad (IRB) ved University of Arizona. Da ingen egentlige mennesker var involveret, var der ikke behov for informeret samtykke pr IRB. I alt halvfjerds otte patienter, som gennemgik strålebehandling for fase I-II NSCLC, har isolerede gentagelser fra en lunge primær eller metastaser til lungerne fra andre primærvalg i departementet Radiation Oncology ved University of Arizona 2005-2011 medtaget i denne undersøgelse. Vi hentede den tidligere planlægning CT s for hver patient til at skitsere brutto tumor. Blandt dem var 58 centralt beliggende læsioner identificeret. Central placering er defineret som området inden for 2 cm af den proximale bronkierne, som omfatter den nedre luftrør, carina, bronkier hovedstammebronkie, og lobar bronkier. De kritiske strukturer er spiserøret, hjertet, rygmarv, større blodkar, den distale trachea, og den proksimale bronchiale træ i størstedelen af ​​tilfældene. Sjældent, plexus brachialis, og maven var også i nærheden af ​​brutto sygdom.

Target volumen afgrænsning og SBRT behandlingsplanlægning

Alle målet afgrænsning blev udført i Pinnacle behandling planlægningssystem (Philips Medical Systems, Bothell, WA). Bagefter blev hver patients planlægning CT scanning og konturerne overføres til Helical tomotherapy planlægningssystem (tomotherapy Inc.) til behandling planlægning. Planlægningen target volumen (PTV) var den kliniske target volumen (CTV) med en 5 mm ekspansion at tage højde for nedsat fejl og residual tumor bevægelse. Den CTV lig med brutto tumor volumen (GTV) og dets umiddelbart tilstødende områder, der anses for at være i høj risiko for mikroskopisk sygdom forlængelse. Lungerne, spiserør, rygmarv, og hjertet blev kontureret for hver patient. De store skibe, større luftveje og andre yderligere strukturer blev kontureret kun når de var ved siden af ​​GTV.

Behandling planer blev genereret i tomotherapy Hi-Art planlægningssystem med 6 MV fotoner leveret uden en udfladning filter. En binær multi-blad kollimator (MLC) med et blad bredde, som rager til et 6,25 mm bredde ved isocentret som er 85 cm fra X-ray foton kilde. I planerne blev langsgående blænde størrelser på 1,05 cm eller 2,5 cm, og pitch på 0,3 anvendes. Den nominelle dosis hastighed isocentret var 870 cGy /min (SAD). En graduering faktor på 3 blev sat ved begyndelsen af ​​optimeringsprocessen. Alle SBRT planer ordineret 70 Gy leveret i 10 daglige fraktioner til PTV med heterogenitet korrektioner ved hjælp af superposition-foldning algoritme.

Alle planer blev optimeret til at have mindst 95% af PTV modtage 100% af recepten dosis , hvilket er i overensstemmelse med den amerikanske samfund af terapeutisk stråling onkologi (ASTRO) hvidbog [14]. De dosisvolumen begrænsninger anvendes på vores institution er vist i tabel 1, som er beskrevet mere detaljeret i vores tidligere publikation [11]. Disse parametre (10 fraktioner) tilnærmer dem, der anvendes i de RTOG 0236 (3 fraktioner) [15] i deres biologisk ækvivalent isodosiskonturer virkning, som blev beregnet med den lineære kvadratiske formulism anvendelse af en α /β-forhold på 3. En α /β-forhold på 2 og sandsynligheden for intrafractional patient bevægelse blev også taget i betragtning, når der følger en rimelig dosis hindring for rygmarven. Maksimal punkt dosisbindinger blev brugt som på linje med dem, der anvendes i RTOG 0236, fordi størstedelen af ​​de andre end lungerne thorax årer var serielle strukturer, alvorlig skade på selv en lille punkt kunne være katastrofale som rapporteret af Onimaru

et al

[9], [16]. Target volumen dækning tog prioritet over dosisbindinger for årerne i hvert tilfælde på grund af bekymring for signifikant fald i tumor kontrol sandsynlighed (TCP), når der er betydelige subvoluminer af kolde pletter [17].

dataanalyse

størrelsen og placeringen af ​​GTV (og PTV); antallet af tilstødende kritiske strukturer inden for 2 cm fra kanten af ​​GTV; og afstandene i GTV og PTV for hver af disse tilstødende strukturer henholdsvis blev registreret for hver patient. Disse parametre, og doser for PTV årerne for patienter, hvis behandling planer mødte de givne dosisbindinger blev sammenlignet med dem fra patienter, hvis behandling planer ikke opfyldt disse begrænsninger ved hjælp af t-test.

Resultater

kriterier for PTV dækning ≥95% af PTV modtager 70 Gy (% PTV

70 Gy) blev mødt af alle 78 behandling planer. Blandt dem, kunne dosisbindinger for årerne ikke være tilfreds med henblik på at opretholde tilstrækkelig PTV dækning for 23 centralt beliggende læsioner (Central

nej). Dosis dækker 95% af PTV (D

95),% PTV

70 Gy, og den maksimale dosis til PTV (PTV

max) for denne gruppe af læsioner blev sammenlignet med dem, for 35 centrale (Central) og 20 perifere læsioner (perifere) hvor de HT SABR planer mødtes alle PTV og OAR dosis parametre. Resultaterne er sammenfattet i tabel 2. PTV

max var signifikant højere, mens D

95 og% PTV

70 Gy var signifikant lavere i den centrale

ingen gruppe.

dosis til lungerne

dosis til lungerne er primært vurderet af dosis til den samlede lunge (volumen

venstre lunge + volumen

højre lunge-GTV). Der var ingen statistisk signifikant forskel i de mængder af det samlede lunge, den ipsilaterale lunge, og den kontralaterale lunge blandt de tre grupper af læsioner (

s

0,05). De almindeligt anvendte parametre betyde lunge dosis (MLD), og volumenet af det samlede lunge modtager 5 Gy, 10 Gy og 20 Gy (V

5, V

10, og V

20) er anført i tabel 3. V

20 blev holdt på under 20% for alle tre typer læsioner. Den MLD for det samlede lunge synes at være højere i den centrale

ingen gruppe. Men det var under MLD begrænsning for de fleste tilfælde i denne gruppe.

MLD, V

5, V

10, og V

20 for ipsilaterale og kontralaterale lunger er også vist i tabel 3 for at undersøge graden af ​​kontralaterale lunge sparing i HT-baserede SABR. Alle tre typer af læsioner viste sig at have signifikant lavere doser til den kontralaterale lunge sammenligne til, at i det ipsilaterale lunge (

s Restaurant 0,0001). Værd at nævne er, at MLD og V

20 for ipsilaterale lunge er markant højere for alle de centrale læsioner, og den kontralaterale lunge s MLD og V

5 er fundet at være højere i den centrale

ingen gruppe, når i forhold til de to andre grupper.

dosis til de andre årer

den maksimale dosis modtaget af rygmarven, spiserøret, hjertet, de større luftveje, og de store skibe er sammenfattet i tabel 4. den centrale

ingen gruppe viste sig at have signifikant højere doser for alle årerne sammenlignet med to andre grupper af lungelæsioner.

Faktorer, der påvirker muligheden for HT-baserede SBRT

Et sæt tumor faktorer blev undersøgt at karakterisere læsioner i den centrale

ingen gruppe sammenlignet med de to andre grupper af læsioner. Resultaterne er opsummeret i tabel 5. tumorstørrelse for den centrale

ingen gruppe var signifikant større. Disse centrale læsioner, hvor der HT-baserede SABR ikke er mulig, havde mere end 2 kritiske strukturer umiddelbart støder op til GTV. Desuden var de betydeligt tættere på de kritiske strukturer med en gennemsnitlig OAR til GTV, og PTV afstande på 0,26 cm, og 0,19 cm hhv. Medianen fordeling af vores data tyder de mest ideelle kandidater til HT-baserede SABR bør have GTV≤3. 78 cm eller 11,98 cc; PTV≤4.90 cm, eller 34,43 cc; ≤ 2 separate tilstødende strukturer umiddelbart støder op til GTV, minimum GTV til OAR afstand af ≥0.45 cm, og den mindste PTV til OAR afstand på ≥0.21 cm.

De fleste af de læsioner var i venstre eller højre øvre kamre af lungerne for de centralt placerede læsioner og de perifere læsioner. De blev bestod af 68,42%, 47,82%, og 65% af Central, Central

nej, og perifere grupper af læsioner (

s

0,05).

Diskussion

SABR eller SBRT er opstået for at blive en stor tilgang til tidlige fase NSCLC eller lungemetastaser behandling med fremragende lokal styring i de senere år [18], [19]. Men alvorlige toksiciteter følgende SABR er blevet forbundet med centralt placerede læsioner, som er i tæt nærhed til kritiske organer [7] – [10]. De rapporterede fatale komplikationer, for det meste grad 5 hæmoptyse, er normalt forbundet med en høj dosis leveret pr fraktion. Dette er formentlig på grund af overdreven dosis stråling til de normale strukturer (tabel 6) [7], [8], [10], [20] – [23]. Således er klinikeren står over for et dilemma i denne situation: Sænkning strålingsdosis eller kompromittere target dækning kan være forbundet med en høj risiko for lokalt recidiv og død fra tumorprogression; eller levere en høj dosis af stråling, som kan føre til potentielt dødelige behandlingsrelaterede toksiciteter. Det fik os til at søge efter en optimal dosis fraktionering tidsplan, der kan pålideligt levere en høj dosis til tumoren samtidig respektere de begrænsninger til de omgivende normale væv. I en tidligere undersøgelse, viste vi, at spiralformet tomotherapy, i kraft af sin unikke stråling levering tilgang, kan være det ideelle IMRT levering system, når behandling centrale læsioner med SABR på grund af den skarpe dosis gradient det genererer, især for 7 Gy × 10 fraktioner tidsplan [11]

i den aktuelle undersøgelse, vi yderligere at karakterisere de fysiske og geometriske parametre solitære lungelæsioner (central perifere). fra patienter, for hvem dosis parametre tilstrækkelig mål- og OAR kan være tilfredse for HT-baserede SABR. De OAR dosisbindinger er i overensstemmelse med dem, der anvendes i RTOG fase II forsøg (0236) om SBRT for perifer T1-2N0M0 NSCLC med hensyn til isodosiskonturer effekt gennem den lineære kvadratiske formalisme. I RTOG 0236, blev rapporteret kun 3,6% grad 4 SBRT toksicitet og ingen klasse 5 toksicitet [15]. Rygmarven dosis blev holdt lavere som følge af bekymring over øget risiko for intrafractional bevægelse ved levering SABR komplicerede forløb, som ofte tager lang tid. Imidlertid er lav dosis til rygmarven nemt at opnå i vores erfaringer. I udfordrende tilfælde, vi er villige til at acceptere en maksimal rygmarv dosis på 30 Gy, som stadig er acceptabel baseret på accepteret praksis at behandle metastaser forårsager rygmarvskompression; og QUNTEC anbefalinger tyder på, at 21 Gy leveres i 3 fraktioner vil oversat til 1% risiko for myelopati [24]. Desuden SABR /SBRT behandlinger leverer en gennemsnitlig lineær kvadratisk 2 Gy ækvivalent dosis (EQD

2) på 36,4 Gy (α /β af 2) som maksimal punkt dosis blev fundet sikkert uden forekomst af myelopati, som også understøtter vores praksis med at holde vores maksimale punkt dosis til lidt 30 Gy, når det kan nemt nås [25]. I vores begrænsede erfaring, har ingen toksicitet blevet observeret hos patienter, der blev behandlet med det aktuelle sæt dosisbindinger anvendt (tabel 1).

Til vores bedste viden, er dette den første undersøgelse for at etablere et sæt af foreløbig endnu klinisk relevante dosimetriske retningslinjer for at hjælpe udvælgelsen af ​​centralt beliggende læsioner for HT-baserede SABR. Den 7 Gy × 10 fraktion tidsplan blev valgt primært fordi bekymringer betydelig normalt væv toksicitet forbundet med fraktioneringer tidsplaner af kortere varighed, når centralt beliggende læsioner blev behandlet [7] – [10], [20] – [23]. Desuden behandlingstiden for realiseringen af ​​en højere dosis er normalt relativt lang til spiralformet tomotherapy. Som et resultat, de fleste institutioner normalt opdele fraktioneret doser ≥10 Gy i to på hinanden følgende behandlinger med samme dosis med forbehandling MVCT oprettet verifikation før hver behandling på daglig basis. Denne behandling metode synes at være upraktisk og tidskrævende i en travl klinik. Tværtimod er den 10 fraktionen tidsplan ikke kun fundet at være forbundet med en fremragende toksicitetsprofil med kun 1 tilfælde af grad 3 pneumonitis ud af 43 patienter, når temmelig store tumorer blev behandlet, men også leverer en fraktioneret dosis, der kan leveres i 1 behandling med spiralformet tomotherapy [12]. Således synes denne tidsplan for at være et meget godt valg blandt mange velafprøvede behandlingsplaner, når det kommer til behandling centrale læsioner med spiralformet tomotherapy. Resultaterne indikerer, at store, centralt beliggende læsioner, der er i tæt nærhed til flere årer er vanskelige at behandle uden overdosering årerne hvis der ønskes optimal måldosis dækning. Disse læsioner er tilbøjelige til at være forbundet med betydeligt mere heterogen dosis distribution i PTV, og mere dosis scatter til den kontralaterale lunge (tabel 2 og 3). Større centrale læsioner normalt er tættere på de umiddelbart tilstødende kritiske thorax strukturer end centrale læsioner af en mindre størrelse. Således kræver en skarpere dosis gradient skal genereres mellem PTV kant og de umiddelbart tilstødende årer. Men de er ofte omgivet af et øget antal årer, hvilket i høj grad begrænser indgangsvinklen for frie indtastning bjælker, hvilket således gør tilstrækkeligt dækker PTV uden at deponere en høj dosis i de umiddelbart tilstødende strukturer umulig.

På grund af begrænsningen på intensitet modulation pålagt af det øgede antal årer forbundet med store centrale læsioner, kan HT-baserede SABR ikke være den mest optimale behandling teknik, hvis der ønskes optimal target dækning, selv om andre dosis fraktionering tidsplaner betragtes. Dette fremgår i en undersøgelse foretaget af Baisden

et al

hjælp meste 3 fraktion tidsplaner for forskellige doser, som skulle acceptere mindre optimale måldosis dækning, når en OAR er meget tæt på tumoren [26]. I sådanne situationer, en høj dosis leveret gennem en mere langvarig kursus, mens der tegner sig for tumor krympning kan være et godt alternativ til SABR. Dette vil dog nødt til at blive undersøgt nærmere i fremtiden.

Den normale lunge dosis ikke synes at være en afgørende faktor i muligheden for HT-baserede SABR. V

20 er et godt stykke under 20% for alle tilfælde. V

20 under 20% har tidligere vist sig at være forbundet med kun 1 tilfælde af maksimalt grad 3 pneumonitis (2,3%) i en kohorte af patienter behandlet med 7 Gy × 10 fraktioner til GTV [12]. Også den MLD for det samlede lunge er langt under 14 Gy

3 i gennemsnit i alle tilfælde, der sætter dem i en lav risiko for svær stråling pneumonitis som vist i mange undersøgelser [19], [27]. Tværtimod det øgede antal årer umiddelbart op til tumoren mål synes at være hovedårsagen til suboptimal kritiske struktur sparing hvis passende dækning PTV dosis skal opretholdes. Som følge heraf foreslår vi at bruge tumorstørrelse (både tumor diameter og volumen), antallet af separate kritiske strukturer umiddelbart op til tumoren, og afstandene af de nærmeste strukturer til GTV og PTV som udgangspunkt i udvælgelse af patienter til HT-baserede SABR.

der er begrænsninger for vores undersøgelse, som har behov for yderligere undersøgt. En af dem er tumor bevægelse forvaltning. HT har tidligere vist sig at være tilstrækkelig til behandling af bevægelige mål med en hypofractionated forløb strålebehandling [28]. Tumor bevægelse kan løses med fire-dimensional (4D) CT at redegøre for intern tumor bevægelse gennem hele respiratoriske cyklus; mens oprettet fejl kan reduceres yderligere med HT kompatibel immobiliseringstrin enheder [29]. 4-D CT er blevet vedtaget i vores institution siden 2009. Men det er ikke det mest afgørende spørgsmål i vores undersøgelse, som kun har brug for hypotetiske mål for at gennemføre undersøgelsen. Derudover kan den forlængede behandling leveringstid på en kompleks behandling plan er forbundet med HT delvis løses med nyere teknologi, såsom dynamiske kæber og dynamisk sofa, som kommer med den næste generation af HT-systemer [30]. Vi anerkender, at der er andre dosis fraktionering tidsplaner, som kan anvendes ved behandling af centralt beliggende læsioner. Men som tabel 6 viser, fatale komplikationer er mere tilbøjelige til at forekomme med høje brøkdele doser, som fik os til at tage en konservativ tilgang i dosis fraktionering udvalg, der er kun begrænset til skemaer for hvilke kliniske resultat og toksicitetsprofil tidligere blev rapporteret. Dette kan hjælpe klinikere i at designe prospektive SABR forsøg behandler centralt beliggende tumorer i fremtiden.

Som konklusion, som opfylder OAR dosisbindinger med passende PTV kriterier måldosis dækning er størst sandsynlighed for at være opfyldt for lungelæsioner med følgende egenskaber: GTV≤3.78 cm eller 11,98 cc; PTV≤4.90 cm, eller 34,43 cc; ≤2 separate tilstødende strukturer umiddelbart støder op til GTV, og afstandene i GTV og PTV til årerne på ≥0.45 cm og ≥0.21 cm henholdsvis når 7 Gy × 10 fraktioner tidsplan leveres med HT. Da disse er kun foreløbige resultater, skal de yderligere valideret i et fase I prospektiv undersøgelse til evaluering af SABR for tidlige stadier NSCLC og /eller ensomme lungemetastaser.