PLoS ONE: kliniske resultater for mavekræft følgende Adjuverende Chemoradiation hjælp Intensitet moduleret versus Tre-Dimensional konform Radiotherapy

Abstrakt

Formål /mål (r)

For at afgøre, om intensitet moduleret strålebehandling ( imrt) i post-operative indstilling for mavekræft var forbundet med reduceret toksicitet i forhold til 3D konform strålebehandling (3DCRT).

Materialer /metoder

Denne retrospektivt studie omfatter 24 patienter med stadie IB -IIIB mavekræft fortløbende behandlet 2001-2010. Alle blev opereret efterfulgt af adjuverende chemoradiation. Samtidig kemoterapi bestod af 5-FU /leucovorin (n = 21), epirubicin /cisplatin /5FU (n = 1) eller ingen (n = 2). Imrt blev anvendt i 12 patienter og 3DCRT hos 12 patienter. For begge grupper er målet volumen indeholdt tumoren seng, anastomose, gastrisk stump, og regionale lymfekar.

Resultater

Median opfølgning for hele kohorten var 19 måneder (interval 0,4-8,5 år) og 49 måneder (0.5-8.5 år) i overlevende patienter. Den 3DCRT gruppe modtog en median dosis på 45 Gy, og imrt gruppe fik en median dosis på 50,4 Gy (p = 0,0004). For hele kohorte, 3-års samlet overlevelse (OS) var 40% og 3-års sygdomsfri overlevelse (DFS) var 41%. OS og DFS ikke signifikant forskellig mellem grupperne. Akut toksicitet var ens. Mellem 3DCRT og IMRT grupper under strålebehandling, median vægt tabt (3,2 vs. 3,3 kg, henholdsvis; p = 0,47) og median procent vægttab var ens (5,0% vs. 4,3%, henholdsvis; p = 0,43). Akut grad 2 toksicitet blev oplevet af 8 patienter, der fik 3DCRT og 11, der modtager IMRT (p = 0,32); akut grad 3 toksicitet forekom i en patient, der modtager 3DCRT og ingen modtager IMRT (p = 1,0). Ingen patienter i enten kohorte oplevet sent grad 3 toksicitet, herunder nyre- eller gastrointestinal toksicitet. Omsider opfølgning, median stigning i creatinin var 0,1 mg /dl i IMRT gruppen og 0,1 mg /dl i 3DCRT (p = 0,78).

Konklusion

Denne undersøgelse viser at adjuverende chemoradiation for mavekræft med IMRT til 50,4 Gy var veltolereret og sammenlignet på samme måde i toksicitet med 3DCRT til 45 Gy

Henvisning:. Liu G-FF, Bair RJ, Bair E, Liauw SL, Koshy M (2014) kliniske resultater for mavekræft følgende Adjuverende Chemoradiation hjælp Intensitet moduleret versus Tre-Dimensional Conformal strålebehandling. PLoS ONE 9 (1): e82642. doi: 10,1371 /journal.pone.0082642

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, University of Algarve, Portugal

Modtaget: Juni 11, 2013; Accepteret: 25 oktober 2013; Udgivet: 9. januar 2014

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser .

Introduktion

mavekræft (GC) tegner sig for 738.000 dødsfald på verdensplan og 10% af de samlede årlige kræftdødsfald [1]. Omkring 20.000 amerikanere vil blive diagnosticeret med GC i år, hvoraf halvdelen forventes at dø af sygdommen [2]. Således er udviklingen af ​​effektive behandlinger med begrænset toksicitet er fortsat et område af aktiv interesse.

I 2001 Intergroup 0116 randomiserede forsøg har vist både et tilbagefald-fri og samlet overlevelse (OS) til gavn for tilsætning af postoperative kemostråleterapi løbet kirurgi alene [3]. Imidlertid er fordelen ved strålebehandling (RT) hærdet af sin akutte og sene virkninger på tilgrænsende vitale organer, fremhæver betydningen af ​​at udvikle teknikker i stand til at skåne normale væv [4].

En sådan teknik er Intensitet moduleret strålebehandling terapi (imrt), som anvender intensitet-moduleret “beamlets” for at tilpasse dosis væk fra vitale organer og tættere hen imod tumor. Til sammenligning, tre-dimensionelle konform strålebehandling (3DCRT) benytter stråler af ensartet intensitet, der tilbyder mindre frihed i skulptur dosis omkring tumoren. Tidligere dosimetriske studier i GC tyder den overlegne conformality af IMRT kan reducere lever og nyre strålingsdoser [5], [6]. Men om disse dosimetriske fordele oversætte til meningsfuld klinisk forbedring er et område af igangværende forskning.

Formålet med denne undersøgelse er at identificere patienter med GC, som gennemgik adjuverende kemo- og stråleterapi og rapportere de komparative resultater af patienter behandlet med IMRT versus 3DCRT.

Materialer og metoder

Vores undersøgelse blev godkendt af de institutionelle anmeldelse bestyrelserne for University of Chicago Medical center, University of Illinois i Chicago Medical center, og Unversity of Illinois i Chicago Cancer Centrum. Alle data blev anonymiseret og enkelte patients samtykke var ikke nødvendig som et afkald for behovet for skriftligt informeret samtykke blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelse hver deltagende institution.

Patienter

Fra oktober 2001 til januar 2011 24 sammenhængende patienter med Stage IB-IIIC GC eller gastroøsofageal krydset cancer behandlet med adjuverende RT på University of Chicago (UCMC) og University of Illinois i Chicago Medical center (UIMC).

Behandling

Alle patienter gennemgik kirurgisk resektion. Kirurgi bestod af subtotal gastrektomi hos 12 patienter, total gastrektomi i 10 patienter, og esophagogastrectomy i 2 patienter. Størstedelen af ​​patienterne modtog 1 cyklus af 5-fluoruracil (5FU) og leucovorin, efterfulgt af sideløbende 5FU /leucovorin med stråling.

Stråling blev leveret under anvendelse imrt i 12 patienter og 3DCRT hos 12 patienter. For begge grupper, planlægning målvolumen (PTV) omfattede tumoren seng, anastomose, gastrisk stump, og regionale lymfekar. Hos patienter, der fik 3DCRT, den totale dosis ordineret var 45 Gy i 1,8 Gy daglige fraktioner. I patienter, som gennemgik imrt, fire patienter fik en dosis på 45 Gy, syv patienter fik 50,4 Gy og én patient modtog 54 Gy på grund af tilstedeværelsen af ​​et positivt kirurgisk margen. Stråling planer blev udviklet på Eclipse (Varian, Palo Alto, USA) for 14 patienter, Pinnacle (Philips, Amsterdam, Holland) i 5 patienter, og CORVUS (Nomos, Pittsburgh, USA) i 5 patienter. 3DCRT planer blev leveret ved hjælp af 3 eller flere felter. Patienterne blev iscenesat i henhold til amerikansk fælles udvalg om kræft (AJCC) 7. udgave 2010 tumor-node-metastaser (TNM) Klassifikation [7].

Dataindsamling

Maksimal akutte og sene toksicitet klasse var scoret efter RTOG Akut Morbiditet Scoring Kriterier og Toxicity Criteria og RTOG /EORTC Late Radiation Morbiditet Scoring Schema henholdsvis med sent toksicitet defineret som enhver toksicitet forekommer mere end 3 måneder efter behandlingen er afsluttet [8]. Akutte toksiciteter blev registreret primært fra on-behandling besøg noter, mens sene toksiciteter blev indsamlet på tværs af afdelinger opfølgende noter.

Patienter blev set mindst én gang om ugen, mens de fik RT, på hvilket tidspunkt de blev vurderet for akutte toksiciteter . Patienterne blev derefter set 4-6 uger efter behandling afslutning. Bagefter blev de fulgt hver 3-6 måneder for de første 2 år, og hver 6-12 måneder for de næste 3 år. Imaging og bloodwork blev trukket med lignende intervaller.

Statistik

Klinisk-patologisk variabler af de 2 kohorter blev statistisk analyseret ved hjælp af JMP version 9 (SAS Institute). Alle test af statistisk signifikans var tosidet, og signifikans blev defineret som en værdi på

s

0,05. Den log rank test blev anvendt til at sammenligne toksiciteter mellem imrt og 3DCRT. Overlevelsesestimaterne blev opnået ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Outcome parametre blev defineret som: OS: tidspunktet for kirurgi til dødstidspunktet eller sidste kendte opfølgning; sygdomsfri overlevelse (DFS). Alle hændelser blev beregnet ved hjælp af standard liv table metoder, og forskellene blev sammenlignet ved hjælp af Cox regressionsmodeller.

For at estimere beføjelse til at detektere en forening ved hjælp en Cox proportionel risiko model, to simulerede datasæt størrelse 12 blev genereret . Den første simulerede datasæt blev eksponentielt fordelt med rate parameter 1, og den anden simulerede datasæt blev eksponentielt fordelt med rate-parameter log (HR), hvor HR er målet hazard ratio. Censurere gange blev også genereret som eksponentielle stokastiske variable sådanne, at ca. 50% af datapunkterne blev censureret. Denne proces blev gentaget 10.000 gange for hvert mål hazard ratio. For hver af de 10.000 simulerede datasæt blev en Cox proportional hazards model, der anvendes til at teste nul-hypotesen af ​​ingen forskel mellem de to grupper. Strømmen blev anslået til at være det antal gange p-værdien er forbundet med denne nulhypotesen var mindre end 0,05.

Resultater

Median opfølgning for hele kohorten var 19 måneder (interval 0,4 -8.5 år) og 49 måneder (0.5-8.5 år) i overlevende patienter. Median opfølgning var ens i dem, der fik IMRT vs. 3DCRT (24,3 vs. 16,0 måneder, p = 0,63).

Tabel 1 beskriver patientens og tumor egenskaber. Der var ingen statistisk signifikante forskelle i gennemsnitlige alder, kønsfordeling, tumor klasse, og TNM eller samlet AJCC stadie.

Tabel 2 beskriver behandling egenskaber. Den 3DCRT gruppe modtog en median dosis på 45 Gy, og imrt gruppe fik en median dosis på 50,4 Gy (p = 0,0004). Ellers begge grupper delte en statistisk lignende fordeling af type operation modtaget, status kirurgisk margen, omfanget af node dissektion, type af samtidig kemoterapi.

For hele kohorte, 3-års DFS var 40,6% (figur 1) og 3-års OS var 40,0% (Figur 2). OS og DFS var ens mellem IMRT og 3DCRT grupper.

Tabel 3 beskriver RT-relateret akut og sen toksicitet. Med hensyn til akutte toksiciteter, median vægt tabt fra første til sidste uge af RT var 3,2 kg i 3DCRT gruppen og 3,3 kg i IMRT (p = 0,47). Medianen procent vægttab i samme periode var også lignende (5,0% i 3DCRT gruppen og 4,3% i IMRT, p = 0,43). Der var to akut grad 3 toksicitet. En patient, der modtog 3DCRT blev fodring-rør afhængige, og en patient, som fik IMRT påkrævet bougiebehandling 1 måned efter afsluttet RT. Akutte normale væv toksiciteter er beskrevet i tabel 4.

Med hensyn til langsigtede toksicitet, var der ingen patienter i enten kohorte, der oplevede grad 3 langsigtet nyrerne. Omsider opfølgning, median stigning i serum Cr var 0,1 mg /dl i IMRT gruppen og 0,1 mg /dl i 3DCRT (p = 0,78). Der var ingen sent klasse 3 gastrointestinale toksicitet i nogen af ​​grupperne. Sene normale væv toksiciteter er beskrevet i tabel 5.

Diskussion

Denne undersøgelse sammenligner resultaterne af patienter med GC behandlet med postoperativ IMRT versus en lignende kohorte behandlet med postoperativ 3DCRT. Samlet, toksicitet var sammenlignelig mellem kohorter, selvom patienter, der fik IMRT fik en højere median dosis. Der var ingen forskelle mellem kohorter i forhold til OS eller DFS.

Tidligere serien har foreslået en potentiel rolle for IMRT i adjuverende behandling af GC. I 2009 efterforskere fra Tyskland rapporterede resultaterne af to sekventielt behandlet GC kohorter, med 27 patienter behandlet med 3DCRT i perioden 2001-2005, og 33 patienter behandlet med IMRT 2002-2007; størstedelen af ​​både 3DCRT og imrt grupper modtog 45 Gy (68% vs. 91%, henholdsvis p = NS) [9]. Median OS (18 måneder vs. ikke nået, p = 0,0492) og DFS (13 måneder vs. ikke nået, p = 0,0216) favoriserede IMRT kohorte. Aktuarmæssige 2-års OS også statistisk begunstiget IMRT gruppen (67% vs. 37%, p = 0,0492). Dosimetriske parametre foreslog, at denne fordel kan tilskrives IMRT giver mulighed for større PTVs (gennemsnit 1397 vs. 1.768 cm

3, p = 0,0368), samtidig med at lavere V30 parametre for venstre (gennemsnit 26,8% vs. 19,5%, p = 0,0015) og højre nyrer (gennemsnit 11,6 vs. 15,6%, p = 0,0170). Reduceret renal bestråling blev forbundet med statistisk lavere kreatinin 6 uger efter RT for imrt gruppe (gennemsnit 0,71 vs. 0,84 pmol /L, p = 0,0210). Men kreatinin var ens omsider opfølgning og ingen sent renal toksicitet grad 3-4 (udlaanes-SOMA skala) blev observeret i begge kohorte. Af note, er resultaterne af denne undersøgelse kompliceres af de to grupper med modtagne varierede kemoterapi, med 96% af 3DCRT gruppen, der modtog 5FU /folinsyre og 70% af imrt gruppe, der fik oxaliplatin /capecitabin (p 0,0001).

en nyere serie fra Stanford University også vist IMRT til at have en mere gunstig bivirkningsprofil [10]. I 26 patienter, som fik 3DCRT versus 31 patienter, som fik IMRT, flere patienter, der fik 3DCRT krævede en behandling pause (3 dage vs. 0, ingen p-værdi rapporteret). Med hensyn sent toksicitet, ved en median opfølgning på 1,4 år, median serumkreatinin var uændret for patienter behandlet med IMRT (0,80 mg /dl), mens det var steget 0,20 mg /dl i dem, der fik 3DCRT (0,80 til 1,0 mg /dl, p = 0,02). Imidlertid blev imrt ikke forbundet med en klar dosimetrisk fordel, som den mediane nyre V20 var statistisk ens for imrt og 3D CRT grupper (17,5% versus 22%, p = 0,17). Som i vores serie, var forskelle i hepatotoksicitet mellem dem, der fik 3DCRT versus imrt ikke detekteret, selv median liver V30 blev reduceret i den imrt gruppen (16,1 og 28%, p 0,001). I modsætning til den tidligere beskrevne serier fra Tyskland, sygdomstilstande resultater mellem 3DCRT og imrt grupper var ens; 2-års OS (51 vs. 65%, p = 0,5), DFS (60% vs. 54%, p = 0,8), og lokal styring (83% vs. 81%, p = 0,9), henholdsvis.

i denne undersøgelse var der ingen påviste forskelle i toksicitet eller sygdomskontrol trods af IMRT kohorten har modtaget en højere median dosis (50,4 Gy vs. 45 Gy, p = 0,0004) end 3DCRT kohorte. Denne dosis er også højere end modtaget af IMRT kohorter af de to tidligere omtalte undersøgelser. Potentielt, hvis hele vores 3DCRT kohorte blev ordineret 50,4 Gy, så ja toksicitet priserne kan have været anderledes. Dette er foreslået af vores tidligere dosimetrisk analyse, hvor patienterne blev planlagt til at modtage 50,4 Gy ved hjælp af enten to eller tre felt 3DCRT versus IMRT [6]. Sammenlignet med den tre-field plan, imrt signifikant nedsat lever- V30 dosis (63,6% versus 18,9%, p = 0,010), såvel som højre nyre V20 dosis (20,9% versus 11,6%, p = 0,027).

Dosimetriske undersøgelser analyserer mulighederne for IMRT vs. 3DCRT i GC tyder på, at hverken modalitet er kategorisk overlegen, men at enkelte patient anatomi bør diktere valget. I en undersøgelse fra University of Toronto, hvor både 5-felt 3DCRT og IMRT planer blev skabt og evalueret af gastrointestinale stråling onkologer blev IMRT foretrækkes i 17 ud af 19 sager (89%) [11]. Tilsvarende mens IMRT blev dosimetrically bedømt højere for nyre sparing i 69% af korrekturlæsere ratings omvendt 31% betragtes 3DCRT bedre i stand til at skåne nyrerne. Derfor er det indlysende, at beslutningen mellem de to modaliteter sandsynligvis bør individualiseres. Figur 3A og 3B billedligt fremhæve de dosimetriske karakteristika 3DCRT og imrt henholdsvis i to patienter behandlet adjuvantly for GC. Mens 3DCRT generelt spreder lavdosisstråling over et mindre organ volumen, IMRT bedre overensstemmelse højdosis stråling mod tumor og væk fra normale væv.

Figur 3B. 64 år gammel kvinde med gastrisk adenocarcinom, T2bN2M0, der undergik gastrektomi med D2 nodal dissektion. Ti af 14 knuder var positive og hun havde positiv proksimale og distale kirurgiske margener. Hun modtog derefter adjuverende kemo- og stråleterapi med IMRT til en dosis på 45 Gy, med en 5,4 Gy løft til anastomose.

Når hverken modalitet er dosimetrically overlegen, bør 3DCRT opmuntres, da det holder andre fordele i forhold til IMRT. 3DCRT bestråler typisk et mindre volumen af ​​normalt væv ved at fordele sin dosis gennem færre bjælker, har mindre indskydningspapir scatter dosis, og udnytter færre overvågede enheder. Derudover 3DCRT kan også bedre behandle tumorer underlagt intrafraction bevægelse. Den sub-diafragma placering af gastrisk sengen udsætter det åndedrætsorganerne bevægelse, og efterforskere fra Fudan University nylig rapporteret en gennemsnitlig overlegen ringere intrafraction respiratorisk bevægelse af 11,1 mm i 22 patienter behandlet med postoperativ RT for GC [12]. Fordi imrt leverer dosis gennem mindre beam åbninger, er der en øget risiko for intrafraction miss for patienter, hvis tumorer bevæger sig betydeligt. Endelig er der væsentlige medicinske besparelser ved brug af 3DCRT løbet IMRT. Disse forskelle bør tilskynde til individualiserede evaluering af begge modaliteter.

Vores undersøgelse er begrænset af fordomme forbundet med nogen retrospektiv gennemgang. Men i modsætning til tidligere serier, vores undersøgelse population blev ikke fortrinsvis behandlet med imrt trods dets tilgængelighed. Snarere blev patienterne behandlet med IMRT og 3DCRT samtidigt, med 8 af 12 patienter behandlet med 3DCRT efter 2006, potentielt fjerne fordomme forbundet med behandling på tværs af forskellige epoker. En anden undersøgelse begrænsning er, at en række tumor stadier /kvaliteter indgik i vores patientgruppe, selvom der var ingen statistisk forskel mellem grupperne.

Derudover har vi udført en retrospektiv magt analyse, bestemme vores undersøgelse størrelse har en magt på 0,12 til påvisning af en hazard ratio på mindst 1,5 i forhold til den samlede overlevelse. Således er vores undersøgelse ikke designet til at afsløre signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til sygdom resultater. Vi mener dog, vores resultater stadig umagen værd, da de yderligere kvantificere den kliniske omfanget af nefrotoksicitet post-RT, enig med forudgående serie, median stigninger i creatinin er små, en vigtig overvejelse for en patientgruppe, der kan kræve systemisk terapi i fremtiden. Derudover vores resultater gentage, at skulle imrt reducere nefrotoksicitet, kan denne fordel også være lille; i serien fra Stanford, kreatinin steg med 0,0 mg /dl for imrt vs. 0,2 mg /dl for 3DCRT (p = 0,02), og i serien fra Tyskland, var der ingen statistisk forskel i kreatinin på 1 år eller endelig follow -up mellem RT modaliteter. I vores serie, begge grupper oplevede en median kreatinin stigning på 0,1 mg /dl (p = 0,78). mens nyrer ikke reagerer akut for stråling, Desuden mener vi, vores median opfølgning på 19 måneder skal fange stråling nefropati, som er blevet opdaget sådanne ændringer efter 6 måneder [4]. Endelig mener vi, vores resultater er bemærkelsesværdige, da de er enige med tilgængelige dosimetriske undersøgelser. Som nævnt i serien fra Stanford rapportering reducerede kreatinin niveauer med IMRT, V20 og betyde nyre strålingsdoser blev ikke statistisk sænket med IMRT. I stedet blev imrt forbundet med en betydelig stigning i højre betyde nyre dosis (11,9 Gy vs 10,54 Gy, p = 0,04). Endelig givet fald på GC incidens og at mindre end halvdelen af ​​patienterne, som i øjeblikket er henvist til adjuverende RT [13], fremtidig retrospektiv serie om dette emne vil sandsynligvis har et lille antal patienter.

Som konklusion denne analyse viste, at patienter behandlet med imrt for en total dosis på 50,4 Gy tolereres deres behandling godt og havde langsigtede resultater ligner en kohorte behandlet med 3DCRT til 45 Gy. Beslutningen mellem IMRT og 3DCRT vil variere efter patientens anatomi, for hvilke der bør overvejes individuelle sammenligning planer.