PLoS ONE: synergieffekt mellem alkoholforbrug og familiær følsomhed på Lung Cancer Risk blandt kinesiske Men

Abstrakt

Vi havde til formål at undersøge effekten af ​​alkoholforbrug på risikoen for lungekræft stratificeret af rygning, og at undersøge, om den virkningen af ​​alkohol blev ændret ved familiær tilbøjelighed til cancer. Vi rekrutterede 1208 mandlige lunge kræft hændelse sager og 1069 community referenter løbet 2004-2006 og indsamlet deres levetid historie alkoholforbrug, rygning, og familie kræft historie. Ubetinget multivariat logistisk regressionsanalyse blev udført for at estimere justeret odds ratio (OR). Vi testede multiplikativ skala samspil mellem eksponeringer af interesse og undersøgt tilsætningsstoffet skala interaktion ved hjælp synergi indeks. En moderat sammenhæng mellem hyppig alkoholforbrug og lungekræft blev observeret blandt mænd, der havde familie kræft historie (OR = 4,22, 95% CI: 2,46-7,23) efter justering af rygning og andre confoundere, mens alkohol effekt blandt mænd uden familie historie var svag (OR = 1,24, 95% CI: 0,95-1,63), og det blev ingen overskydende i aldrig rygere. Vi observerede en konsekvent synergistisk effekt mellem alkoholindtagelse og familie kræft historie for alle lungekræfttilfælde og adenocarcinom, mens der ikke var nogen multiplikativ skala samspil mellem eksponeringer af interesse (likelihood ratio test for interaktion, p 0,05). Vores undersøgelse viste en mulig synergieffekt mellem alkoholforbrug og familiær modtagelighed for risiko lungekræft; dog observeret dette muligt forening skal bekræftes af fremtiden større analytiske studier med mere aldrig rygning sager

Henvisning:. Tse LA, Yu IT-s, Wang Xr, Qiu H, Au JSK (2012) synergieffekt mellem alkoholforbrug og familiær følsomhed på Lung Cancer Risk blandt kinesiske mænd. PLoS ONE 7 (7): e40647. doi: 10,1371 /journal.pone.0040647

Redaktør: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: Marts 26, 2012; Accepteret: 11 Juni 2012; Udgivet: den 16. juli, 2012 |

Copyright: © 2012 Tse et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Arbejdet beskrevet i dette papir blev væsentligt støttet af en bevilling fra Forsknings- tilskud Rådet for Hongkong særlige administrative område, Kina; Projekt nr CUHK4460 /03M. Den finansieringskilde havde ingen rolle i undersøgelsen design, dataindsamling, dataanalyse, eller fortolkningen af ​​resultaterne

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser findes

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft død hos både mænd og kvinder over hele verden med cigaretrygning er den fremherskende risikofaktor [1]. Men det faktum, at kun en lille brøkdel af rygere har udviklet lungekræft, og der er mange tilfælde blandt aldrig rygere antyder, at genetisk modtagelighed, kost og andre miljømæssige risikofaktorer (f.eks asbest, tobaksrøg [ETS], alkohol forbrug) kan spille roller i lungekræft ætiologi [2] – [5]. Familiær ophobning af cancer har vist sig at være forbundet med 71% (95% konfidensinterval [95% CI]: 49-96%) overskud risiko for lungekræft hos mænd og 73% (95% CI: 50-100%) i kvinder sammenlignet med dem uden familiær modtagelighed [6]. Sådanne forhold, dog måske ikke være helt tilskrives de genetiske variationer og bidragene fra delte miljømæssige faktorer kan have spillet en rolle [7] – [11]. Alkoholforbrug, en adfærd, der ofte co-stede med cigaretrygning, har vist sig at have en positiv association med lungekræft men beviserne forbliver kontroversiel hovedsagelig på grund af den resterende forvirrende effekt af cigaretrygning [5]. En nyere undersøgelse samlet 7 prospektive studier af 399,767 deltagere (med 3.137 lungekræft tilfælde) der viser, at tunge alkohol drikke (≥30 gram om dagen) var forbundet med en ikke-signifikant øget risiko for lungekræft hos mænd (relativ risiko [RR] = 1,21, 95% CI: 0,91-1,61) og kvinder (RR = 1,16, 95% CI: 0,94-1,43) [12], og deres resultater var i overensstemmelse med de tidligere resultater [5]

Alkohol. drikke blev foreslået at øge risikoen for lungekræft gennem alkohol metabolit acetaldehyd, som er et kendt kræftfremkaldende stof klassificeret af International Agency for Research on cancer [13]. Det er logisk at hypotesen, at den kræftfremkaldende effekt af alkohol kan forstærkes blandt individer med familie kræft historie (en proxy af genetisk bestemt modtagelighed), som kan have iboende begrænsninger af DNA-reparation til overgreb af miljømæssige risikofaktorer herunder alkoholforbrug; dermed samspillet mellem genetiske modtagelighed og alkoholforbrug er sandsynlig [14]. Ved hjælp af data fra en stor case-referent undersøgelse i kinesiske mænd, undersøgte vi virkningen af ​​alkohol forbrug på risikoen for lungekræft, stratificeret ved at ryge status. Vi udforskede også, om effekten af ​​alkoholforbrug på risiko lungekræft blev ændret ved familiær tilbøjelighed til cancer.

Materialer og metoder

Undersøgelse metoder dette store case-referent studie er blevet beskrevet andetsteds [ ,,,0],4], [15] – [18]. Kort fortalt vi fortløbende rekrutteret 1208 histologisk bekræftet nye tilfælde af primær lungekræft blandt mænd i alderen 35-79 år fra de største onkologiske center i Hong Kong under Feb 2004 – september 2006; 1069 kinesiske mandlige referenter uden læge-diagnosticeret kræft i ethvert websted blev udvalgt tilfældigt gennem boligområder telefonbøger fra de samme distrikter i de sager, med frekvens matching til sager i 5-års aldersgrupper. De etiske udvalg af både det kinesiske University of Hong Kong og Queen Elizabeth Hospital godkendt forsøgsprotokollen (KC /KE 04-0014 /ER-1) og procedurerne for begge sager lungekræft og community referenter interview. Konkret har vi opnåede skrevet informeret samtykke for alle tilfælde lungekræft i denne undersøgelse; vi fået verbal samtykke til fællesskabet referenter som indvilligede i at blive interviewet af telefon (ca. 70%), mens den skriftligt informeret samtykke kun blev opnået for dem, der deltog i face-to-face interview (ca. 30%).

Ved hjælp af en struktureret spørgeskema, uddannede interviewere udført personlige interviews for at indsamle hver deltagers oplysninger om cigaretrygning [16], alkoholforbrug, familie historie af kræft, og andre potentielle forstyrrende faktorer, herunder socio-demografi, døgninstitutioner indendørs luftforurening (dvs., eksponering for radon [19], [20], røgelse brænder [17], brug af myg bredbånd, og års madlavning ved stegning), ETS påvirkninger på arbejdet og husholdning siden barndommen [4], engagementer med bekræftet eller mistænkt erhvervsmæssig kræftfremkaldende stoffer [14], [18], kostvaner og tidligere historie af lungesygdomme. Rygning var klassificeret som aldrig (rygning 20 pakker cigaretter i hans levetid eller 1 cigaret om dagen i 1 år) [21], tidligere (forladt ryge ≥ 2 år) [22], og strøm (stadig rygning eller afslutte 2 år) rygning. Vi spurgte hver nuværende og tidligere ryger om deres daglige forbrug af cigaretter, års rygning, og år siden ophør (hvis quit). Vi kvantificeret levetid cigaretrygning i pakke-år (1 pakke = 20 cigaretter). Deltagerne blev instrueret i at rapportere om de havde indtaget nogen af ​​disse alkohol drikkevarer (øl, rødvin, hvide herunder risvin, og spiritus) i mindst et år. Hvis svaret var ja, så frekvensen [ 1 dag om måneden, 1-3 dage om måneden, 1-3 dage om ugen, og ≥4 dage om ugen] blev spurgt; disse frekvenser blev yderligere omgrupperet i to kategorier for at forbedre den statistiske effekt, fordi meget få deltagere drak alkohol ≥4 dage om ugen: lejlighedsvis ( 1 dag /uge) og hyppige brugere (≥1 dag /uge). Men vi ikke indsamle den mængde alkohol indtag (dvs. gram om dagen) fra deltagerne. Vi spurgte de emner, om deres 1

st grads slægtninge (dvs. naturlig mor, far eller søskende) var nogensinde blevet diagnosticeret af en læge for at have lungekræft eller kræft andre steder. Positiv familie historie af kræft betød, at enten lungekræft eller kræft andre steder nogensinde var blevet diagnosticeret i nogen af ​​de 1

st slægtninge.

Ubetinget multivariate logistiske regressionsmodeller blev udført for at estimere odds ratio ( OR) og 95% konfidensinterval (95% CI) under anvendelse af de følgende strategier. Vi inkluderede oprindeligt forskellige potentielle forstyrrende faktorer i en “base” model ved hjælp af en fremadrettet trinvis metode blandt alle fag, og de variabler, som endelig er medtaget på den “base” model var alder ved interview, fødested, uddannelsesniveau, boligområder radon eksponering , tidligere historie af lungesygdomme, indtagelse af ikke-orange relaterede frugt, rygning status og rygning pack-år. Resultater fra en af ​​vores følgesvend papirer viste, at cigaretrygere er en stærk risikofaktor for lungekræft med en OR på 12,16 (95% CI: 9,34-15,84) for nuværende rygere og 3,11 (95% CI: 2,38-4,07) for tidligere rygere sammenlignet med dem, der aldrig havde røget [16].

Vi udførte stratificerede analyser i henhold til status for rygning (aldrig, tidligere, nuværende) at belyse den rolle, cigaretrygning for foreningen mellem alkohol og lungekræft. Vi undersøgte yderligere det uafhængige og fælles effekt af alkoholforbrug og familie historie af kræft (negativ, positiv) på risiko lungekræft. Vi testede mulige interaktioner mellem eksponeringer af interesse på multiplikative-skalaen ved at inkludere et produkt sigt (dvs. sandsynligheden kvotientkriteriet for interaktion, p 0,05). Vi undersøgte interaktioner mellem eksponeringer af interesse på tilsætningsstoffet skala (dvs. risiko forskel modifikationer) ved synergi (SI) efter en fremgangsmåde, der foreslås af Hosmer og Lemeshow [23]. Hvis synergi-indekset var betydeligt over en, ville det fælles effekt i overensstemmelse med en additiv-skala interaktion [23], [24]. Separate analyser blev kun udført i de 440 adenocarcinom sager (89 aldrig rygere, 124 tidligere rygere, og 227 nuværende rygere) på grund af for få aldrig rygning tilfælde af planocellulære og småcellet lungekræft (n = 5 og 0 henholdsvis).

Resultater

i alt 1201 lungekræfttilfælde og 997 community referenter, der havde fuldstændige oplysninger om familiens kræft historie indgik i multivariate dataanalyser. Samlet set var den gennemsnitlige alder af lungekræft tilfælde (65,8 ± 9,5 år) på tidspunktet for interviewet var temmelig svarer til fællesskabet referenter (66,2 ± 9,9 år, p 0,05). Sammenlignet med referenter, lungekræfttilfælde var mere tilbøjelige til at være nogensinde rygere (89% vs. 50%) og nogensinde alkohol brugere (62,6% vs. 48,4%), og de havde røget tungere (pakke-år: 49,58 ± 31,82 vs . 35.00 ± 33,15) og indtaget alkohol for en relativt længere varighed (28,5 ± 15,0 år vs. 25,2 ± 15,6 år).

Som vist i tabel 1, var der mere lunge kræfttilfælde (239, 19,8%) end fællesskabet referenter (134, 12,5%), som havde mindst én første grads slægtning med eventuelle kræftformer (p 0,001). OR for familie kræft historie stammer fra en vigtigste effekt multivariat model var 2,28 (95% CI: 1,69-3,08), og det havde en tendens til højere for dem med familie lungekræft historie (2,72, 95% CI: 1,71-4,33) end dem, med en familie historie af andre kræftformer (2,07, 95% CI: 1,45-2,96). Den multivariate justeret OR for de hyppige alkohol brugere var 1,38 (95% CI: 1,08-1,76, vs. aldrig brugere), men der var ingen tegn på en øget risiko for lungekræft for lejlighedsvise brugere (OR = 1,06, 95% CI:. 0,81-1,38) (tabel 1)

tabel 2 viser effekten af ​​alkoholforbruget i undergrupper af aldrig, tidligere og nuværende rygere. Et svagt og positiv sammenhæng mellem alkoholforbrug (lejlighedsvis eller hyppige brugere) og lungekræft blev observeret i aldrig rygere, mens de stærke og væsentlige joint effekter mellem alkohol og rygning (tidligere eller nuværende rygere) for det meste blev tilskrives virkningerne af rygning: OR til hyppig alkoholforbrug var ca. 1,51 (3,49 /2,31) blandt de tidligere rygere og 1,20 (10,98 /9.13) blandt de nuværende rygere sammenlignet med de aldrig drikker i hvert tilsvarende kategori. Da der var ingen signifikante multiplikativ skala interaktioner mellem rygning status og alkoholforbrug for lungekræft risiko (p 0,9), blev rygning berettiget som en potentiel confounder, der var således tilpasses i den multivariate analyser. Vi skønnede synergi indeks for den kombinerede virkning af alkohol og rygning på risiko lungekræft, og det var tæt på en (SI = 1,17, 95% CI: 0,78-1,82), hvilket tyder på ingen interaktion på tilsætningsstoffet skalaen. Vi kombinerede aldrig og lejlighedsvis alkohol brugere til ‘nonusers’ kategori, fordi deres virkninger i de nuværende, tidligere eller aldrig rygere var ens (tabel 2).

I forhold til nonusers alkohol, der havde ingen familie kræft historie, rygning (og andre potentielle konfoundere) justeret OR for alle de hyppige alkohol brugere med familien kræft historie var 4,22 (95% CI: 2,46-7,23, 103 tilfælde) (tabel 3). Den rygning (og andre potentielle konfoundere) justeret OR for alkohol nonusers med familie kræft historie og de hyppige alkohol brugere uden familie kræft historie var 1,95 (95% CI: 1,37-2,78, 134 tilfælde) og 1,24 (95% CI: 0.95- 1,63, 308 tilfælde), hhv. Vi observerede en betydelig synergi-indeks på 2,70 (95% CI: 1,11-7,87) mellem alkoholforbrug og familie kræft historie blandt alle deltagere. Yderligere stratificeret analyser i henhold til rygning status viste, at OR til fælles effekt af alkohol og familie kræft historie blandt aldrig rygere (4,85, 95% CI: 1,73-13,59, 9 tilfælde) var lidt højere end for rygere (3,84, 95 % CI: 2,04-7,21) (tabel 3). Den fælles effekt mellem alkohol og familie kræft historie havde tendens til at være i overensstemmelse med en additiv interaktion, selvom SI blandt aldrig rygere ikke var statistisk signifikant og relativt lav (SI = 1,88, 95% CI: 0,44-8,00). Der var ingen signifikant multiplikative-skala interaktion mellem alkohol og familie kræft historie om risikoen for lungekræft for alle deltagere (p = 0,09) og i undergrupperne af aldrig rygere (p = 0,51) og rygere (p = 0,08 )

En lignende ELLER for den kombinerede virkning af alkohol og familie kræft historie blev observeret (4,66, 95% CI:. 2,56-8,50, 44 sager), når analyserne blev begrænset til adenocarcinom (tabel 3), med en sammenlignelig SI af 2,98 (95% CI: 1,10-10,63). Ingen signifikant multiplikativ skala interaktion blev foreslået mellem alkoholforbrug og familie kræft historie om risikoen for adenocarcinom (p = 0,09); dog yderligere analyser efter rygning status for adenocarcinom blev hæmmet af for få aldrig ryger tilfælde.

Diskussion

Denne sag-referent undersøgelse viste, at den samlede virkning mellem hyppig alkoholforbrug og familie kræft historie sandsynligvis ville være i overensstemmelse med en synergistisk additiv interaktion. Vores undersøgelse støttede ikke resultaterne fra en tidligere undersøgelse, at rygning havde ændret effekten af ​​alkoholforbrug på lungekræft risiko [25], mens cigaretrygning i vores undersøgelse var klart til at spille en rolle i en confounder for sammenhængen mellem alkohol og lunge kræft

Resterende confounding af cigaretrygning kan være en bekymring ved fortolkningen effekten af ​​alkohol, da vaner alkoholforbrug og rygning er normalt tæt korreleret [9].; i vores undersøgelse, korrelationskoefficienten mellem rygning og alkoholforbrug var 0,21. Vi rettet omhyggeligt den potentielle forstyrrende effekt af rygning ved at inkludere både ryger status og rygning pack-år i modellerne. OR for alkoholforbrug forblev uændret, når rygning pack-året blev erstattet af daglige mængde af cigaretter, der forbruges og mange års rygning (data ikke vist). Vi yderligere behandlet den mulige resterende confounding fra rygning ved at sammenligne “år siden, rygestop ‘, og der var ingen tydelige forskelle mellem forskellige kategorier af alkohol brugere. Vi observerede en positiv, men svag sammenhæng mellem almindelig alkoholforbrug og lungekræft, og at sammenslutningen var uafhængig af rygning status.

En af styrkerne ved denne undersøgelse er, at ud over detaljerede ryger data, næsten alle andre kendte muligt forstyrrende faktorer (f.eks boligområder radon eksponering, kostfaktorer, osv) blev justeret i vores multivariate analyser. Så vidt vi ved, kun en tidligere undersøgelse rapporteret en interaktiv effekt (ved hjælp af en sandsynlighed kvotientkriteriet for interaktion kun) mellem alkohol og rygning på lungekræft [25], og der har ikke været nogen rapport om det fælles virkning mellem alkohol og familie kræft historie. Vores undersøgelse var den første til systematisk at vurdere, om den samlede virkning mellem alkohol og rygning eller familie kræft historie var i overensstemmelse med en multiplikativ eller additiv risiko effekt.

Resultater fra vores undersøgelse viste, at en signifikant øget OR var kun begrænset til hyppige alkohol brugere, som havde familie kræft historie efter rygning og andre potentielle konfoundere blev omhyggeligt justeret i overensstemmelse med en synergistisk additiv interaktion. Dyreforsøg har vist, at ethanol i sig selv ikke er kræftfremkaldende [26], men dets metabolit acetaldehyd er meget giftigt, kræftfremkaldende og mutagene, som kan interferere med syntese og reparation af DNA [27], [28], og kunne øge P53 genmutationer under gentagelse af DNA [29]. Som foreslået af Poschl og Seitz [30], kan kronisk alkoholforbrug også forårsage en induktion af cytochrom P-4502E1 (CYP2E1), som kan øge aktivering af forskellige procarcinogens stede i alkoholholdige drikkevarer. Desuden kan alkohol øge optagelsen af ​​miljømæssige kræftfremkaldende stoffer fra tobaksrøg ved at inducere aktivering af CYP2E1 eller gennem beskadigede cellemembraner ved direkte virkning af alkohol for at øge risikoen for lungekræft [30].

I en nylig rets- referent undersøgelse (referenter blev afledt af et fællesskab indstilling) blandt 400 indiske mænd (01:01 matchende), Shah og hans kolleger fandt, at alkoholforbrug kan have interageret med CYP1A1 genotyper at øge risikoen for pladecellekræft lungekræft, og et samspil mellem alkoholforbrug og genetiske faktorer blev indikeret i udviklingen af ​​lungecancer [14]; dog residual confounding effekt af rygning og effekterne fra andre potentielle forstyrrende faktorer var en bekymring for, at indiske undersøgelse, fordi kun alder og rygning status (rygere vs ikke-rygere) blev justeret i modellen. Vores data kun tilladt os at estimere yderste periferi for adenokarcinom i henhold til alkohol status og familie kræft historie, og vi fandt, at risikoen estimater for adenocarcinom var sammenlignelige med alle lungekræft tilsammen. Det er også interessant at se på sammenhængen mellem alkohol og andre celletyper for lungekræft; dog har vores undersøgelse begrænset beføjelse til at foretage en omfattende undergruppe analyse ved histologi.

For yderligere at belyse den mulige resterende confounding fra rygning i at studere den separate effekt af alkoholforbrug samt fælles effekt med familie kræft historie, vi gentog dataanalyser i aldrig rygere og rygere separat. Vi har ikke observere en øget risiko for lungekræft til hyppig alkoholforbrug blandt aldrig rygere, der ikke havde nogen familie kræft historie (selvom strømmen er meget begrænset), men vi fandt en let øget OR af alkoholforbrug blandt alle deltagerne (1,24) og undergruppen af ​​rygere (1,21). Vores undersøgelse viste, at en omhyggelig justering af rygning ikke kan være i stand til helt at udelukke den resterende confounding af rygning, givet en overvældende effekt af rygning på risiko lungekræft. Derfor er det væsentlige behov fremtidige større analytiske undersøgelser, herunder flere sager lungekræft aldrig rygning

Selektionsbias kunne være en bekymring, fordi vores lungekræft tilfælde (96%) og referenter (48%) havde forskellige deltager satser.; alligevel, valgte vi fællesskabet referenter matchede for distriktet bopæl af tilfældene, hvilket øger sammenligneligheden mellem de tilfælde og community referenter i socioøkonomiske baggrund. Recall skævhed om rapportering familie kræft historie var også en bekymring, men det var sandsynligvis ikke-differentiale, som ville føre til en undervurdering af estimaterne risiko. Vi er opmærksomme på den rå måling af alkohol indtag af denne undersøgelse, og dermed er involveret i den observerede interaktion mekanismer bør undersøges nærmere i fremtidige studier med mere pålidelig dosis kvantificering af alkoholforbrug og mere aldrig rygning sager. Da vi ikke indhente oplysninger om alkoholforbrug og rygning blandt familiemedlemmer, kunne denne undersøgelse ikke tillade os at udrede, i hvilket omfang sammenhængen mellem lungekræft og familie kræft historie kunne tilskrives fælles miljømæssige engagementer familiemedlemmer eller delt genetisk modtagelighed.

Som konklusion, denne undersøgelse viste en mulig synergistisk additiv vekselvirkning mellem hyppig alkoholforbrug og familiær modtagelighed for risiko lungekræft, mens den uafhængige effekt af alkohol (hvis det er til stede) være svag. Men har brug for, disse observerede mulige foreninger skal bekræftes af fremtidige større analytiske studier med mere aldrig rygning sager.

Tak

Vi oprigtigt takke Dr. Wong-Ho CHOW (afdeling for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik , National Cancer Institute, National Institutes of Health, USA) for hendes kritisk gennemgang af dette manuskript.