PLoS ONE: Fase I Undersøgelse af Oral Vinorelbin i kombination med erlotinib i Advanced Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med to forskellige Schedules

Abstrakt

Formål

Denne undersøgelse havde til formål at evaluere sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af kombinationen af ​​oral vinorelbin med erlotinib ved hjælp af konventionelle (CSV) og metronomisk (MSV) doseringsskemaer hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Metoder

Det var et åbent, flere fase dosis-eskalering jeg studerer. En skiftevis 3 + 3 fase I designe blev ansat til at give hver tidsplan for at tilmelde tre patienter sekventielt på hvert dosisniveau. Tredive patienter med trin IIIB /IV NSCLC blev behandlet med stigende doser af oral vinorelbin begyndende ved 40 mg /m

2 på dag 1 og 8 i CSV-gruppen (N = 16) og ved 100 mg /uge i MSV-gruppen (n = 14). Erlotinib blev administreret oralt dagligt.

Resultater

Den maksimalt tolererede dosis var vinorelbin 80 mg /m

2 med erlotinib 100 mg i CSV-gruppen og vinorelbin 120 mg /uge med erlotinib 100 mg i MSV-gruppen. Grad 3/4 toksiciteter omfattede neutropeni (N = 2; 13%) og hyponatriæmi (N = 1; 6%) i CSV-gruppen, og neutropeni (N = 5; 36%) i MSV-gruppen. Mål respons blev opnået i 38% og 29% i de CSV og MSV grupper hhv. Vinorelbin samtidig administration påvirkede ikke signifikant erlotinibs farmakokinetik og OSI-420 efter første dosis. Men ved steady state, signifikant højere C

max, højere C

min og lavere CL /F af erlotinib blev observeret med stigende dosisniveauer af vinorelbin i CSV-gruppen. Markant højere steady-state C

min, C

avg og AUC

ss af erlotinib blev observeret med stigende dosisniveauer af vinorelbin i MSV-gruppen.

Konklusioner

kombination af oral vinorelbin med erlotinib er muligt og tolereres i både CSV og MSV grupper

prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT00702182

Henvisning:. Sutiman N, Zhang Z, Tan EH, Ang MK, Tan S-WD, Toh CK, et al. (2016) Fase I Undersøgelse af Oral Vinorelbin i kombination med erlotinib i Advanced Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med to forskellige tidsplaner. PLoS ONE 11 (5): e0154316. doi: 10,1371 /journal.pone.0154316

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget: November 18, 2015; Accepteret: April 12, 2016; Udgivet: Maj 2, 2016

Copyright: © 2016 Sutiman et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Medical Research Council (NMRC) CSA 040/2012 og NMRC /1231/2009. NS, ZZ og BC er ansat af Singapore Health Services Pte Ltd De specifikke roller disse forfattere er beskrevet i afsnittet Forfatter Bidrag. De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. NS, ZZ og BC er ansat af Singapore Health Services Pte Ltd. Dette gør ikke påvirke forfatternes overholdelse PLoS politikker om data og materialer deling. Forfattere TEH, AMK, DTSW, TCK, NQS og WTL har ingen konkurrerende interesser at erklære.

Introduktion

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er en af ​​de mest almindelige årsager til kræft mortalitet i hele verden. De fleste patienter er diagnosticeret på fremskredne stadier, som den mediane overlevelse med den bedste understøttende behandling er ca. 3-6 måneder [1]. Den første linje systemisk behandling til patienter med fremskreden NSCLC består af platinbaseret dublet kemoterapi, overlevelse fordel, som har nået et plateau på ca. 10 måneder [2], [3] og med en svarprocent på kun omkring 10% i bjærgningen indstillinger [4], [5].

Vinorelbin er en semi-syntetisk vinca alkaloid, der udøver sin anti-cancer effekter ved at hæmme dannelsen af ​​mikrotubuli under metafase i delende celler. På nuværende tidspunkt er vinorelbin godkendt enten som et enkelt middel eller i kombination med cisplatin til behandling af inoperabel, avanceret NSCLC. Tilgængeligheden af ​​oral vinorelbin har forbedret den bekvemmelighed af administrationen. Vinorelbin 60 mg /m

2 og 80 mg /m

2 administreres oralt har vist sig at give tilsvarende eksponering stof til 25 mg /m

2 og 30 mg /m

2 af intravenøs vinorelbin henholdsvis [6]. Men vinorelbin alene eller i kombination med cisplatin kun beskedent forbedrer overlevelse, og er klart behov for mere effektive behandlingsmetoder til behandling af fremskreden NSCLC [7], [8].

Anvendelse af epidermal vækstfaktor receptor ( EGFR) tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), såsom erlotinib og gefitinib, til behandling af fremskreden NSCLC har vist sig at markant forbedre overlevelsen, specielt hos patienter med

EGFR

-activating mutationer, som er mere almindelig hos patienter med asiat ethnicity [9]. Additiv eller supra-additive virkninger er blevet påvist i hoved og hals pladecellekræft (HNSCC) cellelinjer samtidigt behandlet med vinorelbin og EGFR TKI [10]. Anvendelsen af ​​vinorelbin i kombination med EGFR TKI, specifikt gefitinib [11], [12] er blevet rapporteret, men disse kombinationer blev begrænset af betydelig myelosuppression. Optimal planlægning af kemoterapi har vist sig at være meget kritisk i at maksimere deres kliniske virkningsfuldhed og minimere toksicitet.

Metronomisk terapi er en hidtil ukendt dosering strategi involverer hyppig indgivelse af lave doser kemoterapi over længere tidsperioder, og har vist sig at påvirke cykling endotelceller og inhibere tumorangiogenese samt fremkalde apoptose [13], selv i stærkt resistente tumorer [14]. Lavdosis metronomisk planlægning af kemoterapimidler har også vist sig at forbedre toksicitetsprofiler sammenlignet med konventionelle doseringsregimer på grund af de lavere doser administreret [15].

Vinorelbin behandling efter etiket er typisk gives på dag 1 og 8 i en 21-dages cyklus. Kontinuerlig administration af metronomisk oral vinorelbin i fremskredne solide tumorer, indgives tre gange om ugen, har vist sig at være mulig og veltolereret op til doser på 150 mg per uge [16-19]. Men mens flere fase I forsøg for nylig har defineret den maksimalt tolererede dosis (MTD) og sikkerheden af ​​metronomisk vinorelbin som enkeltstof eller i kombination med andre kemoterapeutika hos patienter med fremskredne kræftformer [16-19], metronomisk vinorelbin i kombination med erlotinib er ikke blevet udforsket

Derfor er den primære formål med denne undersøgelse var at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​at kombinere oral vinorelbin og erlotinib på to forskellige tidsplaner:. konventionel tidsplan for oral vinorelbin (CSV) givet på dag 1 og 8 hver 21. dag plus daglig erlotinib og metronomisk tidsplan for oral vinorelbin (MSV) administreret tre gange ugentligt plus daglig erlotinib. Objektive responsrater på at kombinere oral vinorelbin og erlotinib administreres ved hjælp af de to skemaer blev også evalueret. Det sekundære formål var at belyse de farmakokinetiske interaktioner mellem disse to lægemidler under begge behandlingsgrupper tidsplaner.

Materialer og metoder

Protokollen for dette forsøg samt støtte TREND tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger ( S1-protokollen og S1 TREND Tjekliste).

Kriterier for berettigelse

Patienter i alderen mere end 21 år med histologisk eller cytologisk bevist stadie IIIB /IV inoperabel eller metastaserende NSCLC, som havde fået mindst én tidligere linje af kemoterapi var støtteberettigede. Andre centrale inklusionskriterier inkluderet Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 2, forventet levetid på mindst 3 måneder og normal orgel og marv funktion. Forudgående kemoterapi (≥ 4 uger før, ≥ 6 uger, hvis regime inkluderet BCNU eller mitomycin C) eller strålebehandling (≥ 4 uger før) var acceptable. Patienter blev udelukket, hvis de tidligere havde fået vinorelbin eller oral EGFR TKI, modtog andre testpræparater agenter, havde progressive hjernemetastaser eller betydelig malabsorptionssyndrom påvirker mave-tarmkanalen funktion, ukontrollerede co-morbiditet, herunder sepsis, arytmier, alvorlig ikke-helende sår , mavesår, knoglefraktur; historie orgel allograft, blødning diasthesis eller koagulopati og gravid eller ammer. Alle patienter i samtidig behandling med lægemidler, der vides at inducere eller hæmme cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP1A1, CYP1A2 blev også udelukket. Detaljeret historie, herunder demografi, blev indsamlet ved baseline. Alle individuelle deltagere forudsat skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen. Undersøgelsen blev godkendt af den etiske bedømmelsesudvalg af National Cancer Centre Singapore (IRB Ref: 2007/430 /B). ClinicalTrials.gov Identifier:. NCT00702182

Study Design

Det var et åbent, single-center, flere fase dosis-eskalering I studie udført på National Cancer Centre, Singapore, som afbildet i CONSORT rutediagram (figur 1). Oral vinorelbin blev startet efter 2 forskellige skemaer: konventionel tidsplan vinorelbin (CSV) og metronomisk tidsplan vinorelbin (MSV) (tabel 1) to dage før start erlotinib. Standarden “3 + 3” -reglen blev ansat til dosisøgning. Tre patienter blev behandlet pr kohorte. En vekslende fase I designe var ansat, med hver tidsplan tilfalder sekventielt på hvert dosisniveau. For cyklus 1 blev erlotinib startet 2 dage efter vinorelbin på 100 mg dagligt. Eskalering af erlotinib til 150 mg dagligt var tilladt, hvis niveau 5 oral vinorelbin blev nået uden dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er observeret med erlotinib 100 mg dagligt i hvert skema (tabel 1). Dette design tilladt for fremskyndet periodisering uden at kompromittere sikkerheden. I CSV armen, blev vinorelbin administreret på dag 1 og dag 8 i hver cyklus. I MSV arm, blev vinorelbin administreret på dag 1, 3, 5 hver uge af hver cyklus (tabel 1). Hver cyklus varede 21 dage med et vindue på 7 dage.

Hæmatologisk DLT blev defineret som grad 4 neutropeni som varede mere end 7 dages varighed, neutropenisk feber, grad 4 anæmi eller grad 3- 4 trombocytopeni forekommer under den første cyklus af behandlingen. Ikke-hæmatologisk DLT blev defineret som enhver grad 3 eller 4 ikke-hæmatologisk toksicitet opstår under den første cyklus af behandlingen. Eventuelle toksiciteter forårsager i alt 14 dages forsinkelse af den næste dosis blev også overvejet DLT. Ingen eskalering intrapatientdosisrespons var tilladt. Den maksimalt tolererede dosis (MTD) blev defineret som den dosis niveau, hvor ikke mere end én patient oplevede DLT med mindst seks patienter behandlet på dette dosisniveau.

Sygdom Evaluering og reaktion Assessment

Tumor responsmålinger blev bestemt ved computertomografi (CT) bestemt ved baseline vurdering og hver 2 cykler. Selvom det ikke er et primært endpoint i dette studie blev patienter med målbar sygdom vurderes ved hjælp af respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier. Den bedste samlede respons blev defineret som den bedste respons registreres fra starten af ​​behandlingen indtil sygdomsprogression /gentagelse.

Safety Assessment

De toksiske virkninger, blev gradueret i henhold til National Cancer Institute fælles terminologi Kriterier for Adverse Begivenheder Version 3.0. Toksiciteter blev anset for at være relateret til undersøgelsen medicin, medmindre de kan henføres til enten underliggende tumor progression, samtidig medicinsk tilstand, eller samtidige medicinering. Vurdering af toksicitet blev udført ved baseline, hver 2. uge under behandlingen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsens narkotika, hvorefter kun alvorlige bivirkninger anses kausalt relateret til undersøgelsens narkotika blev rapporteret. Enhver patient, der oplevede DLT fik lov til at fortsætte behandlingen med en dosisreduktion et niveau, hvis toksicitet løses inden for 14 dage. Hvis denne patient oplevede en DLT ved den sænkede dosisniveau, blev forsøgsbehandlingen stoppet for den pågældende patient. Desuden, hvis forekomsten af ​​en klinisk signifikant toksicitet blev anset for at være relateret til enten vinorelbin eller erlotinib, at forsøgsmedicinen kunne afbrydes med henblik på patientsikkerhed og patienten fik lov til at forblive i forsøget på enkeltstofbehandling terapi.

Farmakokinetik Analyse

Blodprøver (3 ml) blev opsamlet ved 0 (prædosis), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 og 48 timer efter den indledende vinorelbin dosis på dag 1 . Erlotinib blev først påbegyndt på dag 3 for at tillade PK profilering af vinorelbin alene. Blodprøver blev også indsamlet for PK analyse af erlotinib på dag 3 ved 0 (prædosis), 1, 2, 4, 6, 8, og 24 timer. Steady-state blodprøver blev indsamlet til både narkotika og erlotinib metabolit, OSI-420 på dag 10 på følgende tidspunkter: 0 (prædosis), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, og 24 timer. Plasma blev straks høstet fra blodet og opbevaret ved -80 ° C indtil bioanalyse.

Plasmakoncentrationerne af vinorelbin blev kvantificeret ved anvendelse af en modificeret følsom væskekromatografi tandem massespektrometri metode tidligere rapporteret [20]. Kort fortalt er fremgangsmåden involverede deproteinisering af plasmaprøver med en blanding af ethanol og acetonitril, efterfulgt af en væskekromatografi koblet gennem en elektrospray-interface til et tandem-massespektrometri i detektion positiv modus. Den nedre grænse for kvantificering var 250 pg /ml for vinorelbin. Kalibreringskurven var lineær over koncentrationsområdet 0,5-200 ng /mL for vinorelbin. Den inden-dage og mellem-dag variationskoefficienter var mindre end 15% for vinorelbin.

Plasmakoncentrationerne af erlotinib og dets hovedmetabolit, desmethyl erlotinib (OSI-420), blev også kvantificeret ved hjælp af en væskekromatografi tandem massespektrometri metode. Kort fortalt er fremgangsmåden involverede væske-væske-ekstraktion af 50 pi plasmaprøver med en blanding af ethylacetat og n-hexan (8/2, vol /vol) efterfulgt af en væskekromatografi koblet gennem en elektrospray-interface til en tandem massespektrometri i positiv modus detektion. Kromatografisk separation udførtes under anvendelse af en C18-søjle (100 mm x 4,6 mm I.D., 5 um Thermo Hypurity C18, Thermo Scientific, USA) med en mobil fase bestående af 2 mM ammoniumacetat: methanol (20:80, v /v). Den nedre grænse for kvantificering for erlotinib og OSI-420 var 10,4 og 2,3 ng /ml. Kalibreringskurven var lineær over et koncentrationsområde på fra 10,4 til 2510,8 ng /mL for erlotinib og 2,3 til 562,5 ng /ml for desmethyl erlotinib. De inden-dage og mellem-dages variationskoefficienter var begge mindre end 15%. Farmakokinetiske parametre blev beregnet ved ikke-kompartment analyse med lineær trapezmetoden under anvendelse WinNonlin Version 6.3 (Pharsight Corp., Tripos, LP).

Statistical Analysis

En-vejs ANOVA blev anvendt til at sammenligne PK parametre mellem forskellige dosis grupper af vinorelbin med Graphpad Prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Den samlede overlevelse og progressionsfri overlevelse i CSV og MSV grupper blev evalueret ved brug Graphpad Prism 6.

P

værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Patient Karakteristika

Tredive patienter blev rekrutteret mellem april 2008 og marts 2011, hvoraf 16 blev rekrutteret i CSV armen og 14 blev rekrutteret i MSV armen. Patient egenskaber er anført i tabel 2. Patientdemografi i form af alder, køn og etnicitet fordeling mellem de to grupper var sammenlignelige. I CSV armen (N = 16), kun 1 patient havde ECOG 0, og de resterende 15 patienter havde ECOG 1. Størstedelen af ​​patienter (n = 11; 69%) havde adenocarcinom, med den resterende har pladecellecarcinom histologi (N = 3; 19%) eller andre histologiske undertyper af NSCLC (N = 2; 12%). Halvdelen af ​​patienterne (N = 8; 50%) havde tidligere modtaget strålebehandling. Alle patienter havde mindst én tidligere linje af kemoterapi. De fleste patienter (N = 10; 63%) blev aldrig-rygere

I MSV arm, 2 af 14 patienter (N = 2; 14%). Havde ECOG 0, og de resterende 12 patienter havde ECOG 1. De fleste patienter (n = 8; 57%) havde adenocarcinom, mens 21% (N = 3) hver havde pladecellehistologi eller anden NSCLC. Kun 43% (N = 6) af patienterne havde fået tidligere stråleterapi, men svarer til CSV armen, alle patienter havde fået mindst én tidligere linje af kemoterapi, med de fleste (N = 8; 57%) har modtaget to eller flere tidligere linjer. Svarende til CSV armen, de fleste patienter (N = 10; 71%) i MSV armen var aldrig-rygere

dosiseskalering og toksiske virkninger,

I CSV armen, vi fandt ingen DLT. hos patienter behandlet ved dosisniveauer 1 til 5. en patient på dosisniveau 4 blev indlagt med grad 3 neutropeni, åndenød og opkastning, men dette skete efter 4 cyklusser og var ikke kategoriseret som en DLT. En patient blev efterfølgende rekrutteret og behandlet med vinorelbin 80 mg /m

2 på dag 1 og 8 hver 21. dag plus daglig erlotinib 150 mg. Denne patient blev identificeret til at have grad 4 hyponatriæmi på dag 8 i cyklus 1. Behandlingen blev afbrudt, og patienten efterfølgende havde forladt-sidet lunge kollaps relateret til undersøgelsen narkotika en måned efter opløsning på hyponatriæmi og videre fra sygdomsrelaterede komplikationer ud over cyklus 1. Ingen yderligere patienter blev rekrutteret på dette dosisniveau, fordi indførelsen af ​​rutinen

EGFR

mutation profilering og førstevalgsbehandling af patienter med

EGFR

muteret sygdom gjort yderligere rekruttering uholdbar.

i MSV arm, blev tre patienter behandlet med nogen DLT på dosisniveau 1. en patient på dosisniveau 1 havde grad 3 neutropeni, som ikke forekommer i cyklus 1 under behandling og derfor ikke blev kategoriseret som en DLT. I dosisniveau 2 blev fire patienter oprindeligt behandlet med nogen DLT, og periodisering fortsatte med at dosere niveau 3. Fire patienter blev behandlet på dosisniveau 3. Den første patient havde grad 4 neutropeni med sepsis, men dette skete efter cyklus 2 og var ikke kategoriseret som DLT. Den anden patient blev indlagt til grad 4 neutropeni og udviklet febril neutropenisk episode kræver granulocyt koloni-stimulerende faktor, hvilket blev anset for DLT. Den tredje patient rekrutteret havde grad 3 neutropeni med feber på dag 15 i cyklus 2 i behandling og blev således ikke anset DLT. Den næste patient tilmeldt blev indlagt til grad 4 febril neutropeni på dag 15 i cyklus 1. Derfor to af de fire patienter indskrevet på dosisniveau 3 havde DLT. Tre yderligere patienter blev indskrevet på dosisniveau 2. Ingen DLT fandt sted, og dermed MTD vinorelbin i kombination med erlotinib i MSV armen blev etableret som vinorelbin 120 mg per uge og erlotinib 100 mg dagligt på en 21-dages cyklus.

tabel 3 viser alle de bivirkninger, der blev mindst muligt relateret til enten vinorelbin eller erlotinib i alle behandlingscykler. Toksiciteter var generelt milde og de mest almindeligt observerede bivirkninger var dermatologiske toksiciteter [tør hud, 100% (CSV), 93% (MSV); udslæt, 94% (CSV), 86% (MSV); pruritus, 88% (CSV), 86% (MSV)]. Acneiform udslæt, som er en almindelig bivirkning ved erlotinib, var almindelig, men ingen var over klasse 2. Mave toksiciteter var også almindelige, med grad 1 til 2 diarré forekommer i 63% og 79% af patienterne i CSV og MSV arme, henholdsvis . Hæmatologiske toksicitet kun bestod af neutropeni i CSV arm, med to patienter (13%) udviklede grad 3- neutropeni.

I modsætning, grad 3 og 4 neutropeni forekom hyppigere i MSV armen (36% ). Af de fem patienter med grad 3 til 4 neutropeni, fire patienter (29%) havde febril neutropeni. Især alle fire af disse patienter var får den maksimalt administrerede vinorelbin dosis på 140 mg om ugen. Andre hæmatologiske toksiciteter i MSV arm bestod af klasse 1 til 2 anæmi, som fandt sted i to patienter (14%), og klasse 2-infektion med normal absolutte neutrofiltal, som fandt sted i en patient (7%). Neuropati og paronychia var almindelige i både CSV og MSV arme, men alle episoder var grad 1 til 2. Træthed var også almindelig i begge arme, men kun én patient (7%) i MSV armen havde grad 3 træthed. Der var ingen behandlingsrelaterede dødsfald rapporteret i enten arm. S1 Table og S2 Tabel liste alle de toksiciteter ved dosisniveauer i begge behandlingsgrupper.

Effekt

Selvom denne undersøgelse ikke blev drevet til evaluering af anti-cancer effekt, alle 30 patienter havde deres bedste objektiv responsrate evalueret ved afslutningen af ​​behandlingen (tabel 4). I alt 6 patienter (37,5%) i CSV armen havde delvis respons. Otte patienter (50%) havde stabil sygdom og 2 patienter (12,5%) skred frem. I MSV armen, 4 patienter (28,6%) havde partielt respons og 5 patienter (35,7%) havde stabil sygdom, mens yderligere 5 patienter (35,7%) skred frem.

Farmakokinetik

farmakokinetik vinorelbin, erlotinib, og OSI-420 blev undersøgt efter de indledende doser samt ved steady state hos alle patienter rekrutteret til CSV (N = 16) og MSV (N = 14) grupper (fig 2-4). De farmakokinetiske parametre efter den første dosis af vinorelbin samt ved steady state i CSV og MSV grupper blev beregnet. De farmakokinetiske parametre blev også beregnet for erlotinib og dets metabolit OSI-420 efter den første dosis af erlotinib på dag 3 og på et stabilt niveau i både CSV og MSV-grupper.

Middel plasma koncentration-tid kurver vinorelbin (A) på dag 1 efter indledende oral dosis med CSV tidsplan, (B) på dag 10 ved steady state efter oral dosis med CSV tidsplan, (C) på dag 1 efter indledende oral dosis med MSV tidsplan, og (D) på dag 10 ved steady state efter oral dosis med MSV tidsplan.

Middel plasma koncentration-tid kurver erlotinib (A) på dag 3 efter indledende oral dosis med CSV doseringsregimen af ​​vinorelbin, (B) på Dag 10 ved steady state efter oral dosis med CSV doseringsregimen af ​​vinorelbin, (C) på dag 3 efter indledende oral dosis med MSV doseringsregimen af ​​vinorelbin og (D) på dag 10 ved steady state efter oral dosis med MSV doseringsregime af vinorelbin.

Middel plasma koncentration-tid kurver OSI-420 (A) på dag 3 efter indledende oral dosis med CSV doseringsregimen af ​​vinorelbin, (B) på dag 10 ved steady state efter oral dosis med CSV doseringsregimen af ​​vinorelbin, (C) på dag 3 efter indledende oral dosis med MSV doseringsregimen af ​​vinorelbin og (D) på dag 10 ved steady state efter oral dosis med MSV dosisregime af vinorelbin.

Efter den første dosis af erlotinib, udsættelse for erlotinib i form af C

max og AUC

tau var ikke signifikant forskellig mellem patienter, der fik forskellige dosisniveauer af vinorelbin i hverken CSV eller MSV-grupper (

P

0,05). Interessant, men ved steady state, blev der observeret signifikante forskelle i C

max (

P

= 0,03), C

min (

P

= 0,01), CL /F (

P

= 0,02), og akkumulering faktor (

P

= 0,02) af erlotinib mellem de forskellige dosisniveauer af vinorelbin i CSV-gruppen. Konkret har vi observerede tendenser højere C

max, højere C

min og lavere CL /F af erlotinib med stigende dosisniveauer af vinorelbin. Tilsvarende blev der observeret signifikante forskelle på PK parametre erlotinib (C

min, C

avg, og AUC

ss med

P

-værdier på 0,05, 0,04 og 0,04, henholdsvis ) mellem de forskellige dosisniveauer af vinorelbin i MSV-gruppen. Tilsvarende for MSV-gruppen, tendenser i retning af højere C

min, C

avg og AUC

ss blev observeret med stigende dosisniveauer af vinorelbin.

PK parametre OSI-420, C

max og AUC

tau, efter den første dosis af erlotinib var ens på alle vinorelbin dosisniveauer i både CSV og MSV-grupper (

P

0,05). Ved steady state, kun C

min (

P

= 0,03) og akkumulering faktor (

P

= 0,01) i OSI-420 viste statistisk signifikant forskel mellem forskellige doser af vinorelbin med CSV doseringsregimen men ikke med det MSV regime.

en post-hoc test følgende envejs ANOVA blev anvendt til at udføre flere sammenligninger mellem hver dosisgruppe og hver anden dosisgruppe. Ved steady state af erlotinib, C

max, C

min, C

avg, AUC

ss, ophobning faktor, og CL /F for erlotinib var signifikant forskellige i patienter, der fik 40 mg /m

2 og 70 mg /m

2 i CSV-gruppen. For OSI-420 ved steady state, ophobning faktor er signifikant forskellig mellem 40 og 70 mg /m

2 CSV-grupper. C

max for erlotinib på steady state var signifikant forskellig i patienter, der fik 40 og 80 mg /m

2 i CSV-gruppen. C

min, C

avg, og AUC

ss af erlotinib på steady state var signifikant forskellig mellem patienter, der fik 120 mg /uge og 140 mg /uge i MSV-gruppen.

Discussion

Denne undersøgelse har vist, at kombinationen af ​​erlotinib og oral vinorelbin administreret i både CSV og MSV tidsplaner er muligt og tolereres i patienter med fremskreden NSCLC, der tidligere havde undladt standard kemoterapi. De MTDs var vinorelbin 80 mg /m

2 på dag 1 og dag 8 med erlotinib 100 mg /dag hver 21. dag i CSV-gruppen og vinorelbin 40 mg på dag 1, 3 og 5 ugentlige (120 mg /uge) med erlotinib 100 mg /dag hver 21. dag i MSV-gruppen. Sikkerhedsprofilen af ​​kombinationen var i overensstemmelse med hver af de individuelle lægemiddel, med ingen uventede toksiciteter observeret under undersøgelsen.

Kombinationen af ​​erlotinib og vinorelbin indgivet intravenøst ​​på konventionel måde er tidligere blevet undersøgt i en anden fase I undersøgelse af Davies et al. [21]. De rapporterede en MTD af vinorelbin 25 mg /m

2 indgivet intravenøst ​​på dag 1 og 8 med erlotinib 100 mg /dag hver 21. dag [21]. I modsætning til den lave forekomst af hæmatologisk toksicitet observeret i CSV-gruppen i vores undersøgelse, efterforskerne bemærkede en høj forekomst af grad 3/4 neutropeni (50%) og febril neutropeni (25%), som forekom hos patienter intravenøs vinorelbin 25 mg /m

2 med erlotinib 150 mg. Årsagen til en sådan uoverensstemmelse er uklart, selvom det kan være skyldes til dels inddragelsen af ​​patienter med dårligere performance status i den undersøgelse, som Davies et al, med 25% af rekrutterede patienter med performance status på. . 80

Desuden både vinorelbin og erlotinib er substrater af CYP3A4. Selvom erlotinib ikke almindeligvis forårsage hæmatologisk toksicitet, er det muligt, at erlotinib ved en højere dosis på 150 mg kan løfte den systemiske eksponering for vinorelbin sammenlignet med erlotinib ved lavere dosis på 100 mg, hvilket kan forklare den høje forekomst af hæmatologisk toksicitet i undersøgelse af Davies et al. [21]. Desværre, da kun 1 patient i CSV gruppen, der fik 80 mg /m

2 vinorelbin og 150 mg erlotinib blev rekrutteret, og ingen af ​​patienterne i MSV gruppe fik 150 mg erlotinib, dette kunne ikke støttes af farmakokinetiske resultaterne af denne undersøgelse.

Flere forsøg har undersøgt sikkerheden og tolerabiliteten af ​​metronomisk vinorelbin enten som monoterapi eller i kombination med andre kemoterapeutika. Men til vores bedste overbevisning, er dette den første undersøgelse undersøgte kombinationen af ​​metronomisk oral vinorelbin med erlotinib i NSCLC patienter. Optimal planlægning og dosering af kemoterapi har vist sig at være yderst vigtig både med hensyn til sikkerhed og effekt. Vores hensigt var derfor at undersøge den rolle, som en kombination af oral vinorelbin administreres på en metronomisk måde med erlotinib hos patienter med fremskreden NSCLC. Vi fandt, at metronomisk oral vinorelbin op til doser på 40 mg tre gange om ugen (120 mg /uge) med erlotinib 100 mg /dag var meget veltolereret, med ingen DLT rapporteret.

Men alle fire patienter, der modtages, højere vinorelbin dosis på 140 mg /uge med erlotinib 100 mg /dag oplevet grad 3/4 neutropenisk feber, hvoraf to blev betragtet DLT. Disse fund var i modsætning til dem bemærket af Pallis et al. og Briasoulis et al., som rapporterede, at administration af oral vinorelbin doser på op til 60 mg hver anden dag og 50 mg tre gange ugentligt i hver cyklus henholdsvis var præget af acceptable toksicitet [17], [22]. Desuden Pallis et al. gennemførte undersøgelsen i patienter, der fik oral vinorelbin i kombination med cisplatin, mens Briasoulis et al. gennemført en undersøgelse, hvor vinorelbin blev administreret som monoterapi [17], [22]. En mulig forklaring på den observerede hæmatologiske toksicitet ved dette dosisniveau (vinorelbin 140 mg /uge plus erlotinib 100 mg /dag) i vores undersøgelse, men ikke andre kan skyldes de ændrede farmakokinetik vinorelbin ved steady state, når det indgives sammen med erlotinib, både af som er substrater af CYP3A4. Faktisk blev eksponeringen for vinorelbin i cyklus 1 i patienter med grad 3/4 neutropeni vist sig at være højere end dem, der ikke oplever neutropeni i MSV-gruppen. Men faldt kort at opnå statistisk signifikans, muligvis på grund af den lille prøvestørrelse i denne undersøgelse denne tendens.

Selv om samtidig administration af vinorelbin med enten CSV eller MSV doseringsregimen ikke havde nogen væsentlig indvirkning på PK parametre af erlotinib og OSI-420 efter første dosis, co-administration af vinorelbin i CSV gruppe berørte PK parametre af erlotinib samt metabolit, OSI-420 ved steady state. Ligeledes samtidig administration af vinorelbin med MSV doseringsregimen påvirket PK parametre erlotinib på steady state. Ikke desto mindre var der ingen signifikante forskelle i eksponering for erlotinib hos patienter, som udviklede diarré, der har været forbundet med høje niveauer af eksponering for erlotinib, end i dem, der ikke udvikler diarré.

Selvom det ikke er en primær ultimo punkt, vi evaluerede også effekten af ​​dette stof kombination i både CSV og MSV-grupper. Interessant, patienter i CSV gruppen viste bedre tumor respons end i MSV-gruppen. Selv om det ville være for tidligt at konkludere på grundlag af resultaterne af alene denne undersøgelse i betragtning af de begrænsede data og arten af ​​fase I-studier, er det muligt, at maksimale plasmakoncentrationer af vinorelbin nødt til at nå visse terapeutiske tærskler for sine anti-tumor aktiviteter, der skal effektiv, hvilket ikke kunne opnås med lav dosis metronomisk dosering. Ikke desto mindre, i overensstemmelse med de opmuntrende data indberettet af andre efterforskere på anti-cancer effekt af metronomisk vinorelbin i flere typer af kræft [16], [17], [22], [23], den generelle responsrate i MSV-gruppen i denne undersøgelse var 29%, med median PFS på 7,5 måneder og median OS på 11,0 måneder. Disse resultater var sammenlignelige med dem for Del Conte et al. som evaluerede tolerabilitet og effekt af metronomisk vinorelbin monoterapi hos patienter med lungecancer [24].